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Granulomatose avec polyangéite (anciennement appelée granulomatose de Wegener),

(Granulomatose avec polyangéite [maladie de Wegener)]

Par Carmen E. Gota, MD, Cleveland Clinic Foundation

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La granulomatose avec polyangéite (anciennement appelée granulomatose de Wegener), est caractérisée par une inflammation granulomateuse, une vascularite des petits et moyens vaisseaux et une glomérulonéphrite nécrosante focale, souvent avec la formation de croissants. Les voies respiratoires et les reins sont très souvent atteints, mais tous les organes peuvent être touchés en pratique. Les symptômes varient en fonction des organes atteints. Les patients peuvent présenter initialement des symptômes en rapport avec les lésions des voies respiratoires supérieures et inférieures (p. ex., écoulement nasal avec croûtes ou épistaxis récurrents, toux), une HTA et des œdèmes, liés à une atteinte multiviscérale. Le diagnostic nécessite habituellement une biopsie. Le traitement repose sur les corticostéroïdes et les immunosuppresseurs. La rémission est souvent obtenue, mais les rechutes sont fréquentes.

La granulomatose avec polyangéite se manifeste chez environ 1/25 000 individus; elle est plus fréquente chez les Blancs mais elle peut survenir dans tous groupes ethniques et à tout âge. L'âge moyen de début est de 40 ans.

La cause de la maladie est inconnue, bien que des mécanismes immunologiques jouent un rôle. La plupart des patients qui ont une atteinte diffuse ont des Ac anticytoplasme de neutrophiles (ANCA).

Physiopathologie

Il existe un infiltrat par des lymphocytes, cellules épithélioïdes et souvent des cellules géantes dans la paroi des vaisseaux atteints. Des plasmocytes, lymphocytes, neutrophiles et éosinophiles sont souvent présents. L’inflammation affecte les tissus ainsi que les vaisseaux; l’importance respective des lésions de vascularite ou de granulomatose varie. La nécrose, habituellement avec neutrophiles (micro-abcès) survient tôt. Cette nécrose initiale évolue ensuite. Une zone centrale de nécrose (appelée nécrose géographique) bordée par des lymphocytes, plasmocytes, macrophages et des cellules géantes se développe souvent ensuite dans les tissus lésés. Une zone de prolifération fibroblastique avec histiocytes en palissades peut entourer cette aire de nécrose centrale.

Une inflammation chronique et une nécrose tissulaire non spécifique se produisent dans le nez. Les poumons sont les plus susceptibles de présenter le spectre complet des anomalies histopathologiques, mais les caractéristiques diagnostiques ne sont pas typiquement identifiables sur les petits échantillons de tissus obtenus par biopsie transbronchique. Dans les reins, la constatation la plus fréquente est une glomérulonéphrite à croissants avec proliférative focale, nécrose et thromboses d'anses du glomérule ou de segments plus importants du glomérule. Des lésions de vascularite et des granulomes sont parfois observées.

Symptomatologie

Le début peut être insidieux ou aigu; le spectre complet de la maladie peut prendre des années à s'installer. Certains patients se présentent initialement avec des signes d’atteinte des voies respiratoires supérieures et inférieures; un peu plus tard, les reins peuvent être affectés. Chez les autres patients, l’apparition de manifestations systémiques est plus aiguë; plusieurs organes et systèmes, tels que les voies respiratoires supérieures, le système nerveux périphérique (multinévrite), les reins (glomérulonéphrite), et les voies respiratoires inférieures (hémorragie alvéolaire, nodules pulmonaires, avec ou sans cavités), sont simultanément affectés.

  • Voies respiratoires supérieures: des douleurs des sinus, des sécrétions sérosanglantes ou purulentes et des épistaxis peuvent survenir. La muqueuse apparaît granuleuse (grossièrement pavimentée) et friable; des ulcères, des croûtes foncées et épaisses et une perforation septale sont fréquentes. Une chondrite nasale peut provoquer un gonflement, des douleurs et une effondrement de la racine du nez (ensellure nasale marquée, nez en selle). Les patients peuvent développer une sinusite récurrente qui répond peu aux multiples traitements antibiotiques et conduit parfois à une ou plusieurs opérations avant de poser le diagnostic de GPA. Des infections secondaires (p. ex., à Staphylococcus aureus) peuvent se développer. Une sténose sous-glottique peut aussi se développer, causant des douleurs laryngées, un enrouement, une dyspnée, un wheezing ou un stridor.

  • Oreilles: l’otite séreuse, une perte auditive neurosensorielle, des vertiges et une chondrite peuvent survenir. L'oreille moyenne, interne et les mastoïdes sont souvent affectées.

  • Yeux: les yeux peuvent apparaître rouges et gonflés. Une inflammation et l’obstruction des conduits, une conjonctivite, une sclérite, une uvéite ou une vascularite rétinienne peuvent également être observées. Des infiltrats inflammatoires de l'espace rétro-orbitaire (pseudo-tumeur orbitaire) peuvent causer une exophtalmie, une compression du nerf optique et parfois conduire à la cécité. L'extension aux muscles extraoculaires induit une diplopie. Si des symptômes oculaires graves se développent, une évaluation et un traitement sont nécessaires immédiatement pour éviter la perte de la vue.

  • Voies respiratoires basses: les manifestations respiratoires sont fréquentes. L'inflammation des bronches souches et suivantes peut provoquer un wheezing localisé, une pneumonie post-obstructive et des atélectasies. Des nodules pulmonaires, avec ou sans cavitation, et des infiltrats parenchymateux, peuvent provoquer des symptômes, tels que douleur thoracique, essoufflement et toux productive ou non. Une dyspnée avec des infiltrats bilatéraux, avec ou sans hémoptysie, peut indiquer une hémorragie alvéolaire et doit être immédiatement évaluée.

  • Cœur: une coronaropathie peut survenir, mais elle est rare.

  • Système musculosquelettique: les patients peuvent présenter initialement des myalgies, des arthralgies ou des arthrites inflammatoires non érosives.

  • Peau: une vascularite leucocytoclasique, des nodules sous-cutanés, des papules douloureux, un livedo reticularis ou un pyoderma gangrenosum peuvent se développer.

  • Système nerveux: une vascularite peut provoquer une neuropathie périphérique ischémique, des lésions cérébrales ou l’extension de lésions contiguës. Les lésions qui proviennent des sinus ou de l'oreille moyenne peuvent en effet s'étendre directement à la région rétropharyngée et la base du crâne, conduisant à des atteintes des nerfs crâniens, une exophtalmie, parfois un diabète insipide ou pachyméningite.

  • Reins: une symptomatologie de glomérulonéphrite peut se développer. L'examen du sédiment urinaire peut être anormal et la créatinine peut augmenter rapidement. Des œdèmes et une HTA peuvent en résulter. Une glomérulonéphrite rapidement progressive, qui menace le pronostic vital, peut se développer.

  • Système veineux: la thrombose veineuse profonde peut toucher les membres inférieurs, la plupart du temps quand la granulomatose éosinophile avec polyangéïte est active.

  • Autres organes: une masse inflammatoire apparaît parfois dans les seins, les reins, la prostate ou d’autres organes.

Diagnostic

  • Examens de laboratoire de routine, y compris une analyse d'urine

  • Recherche d'ANCA

  • Biopsie pour le diagnostic définitif

Une granulomatose avec polyangéite (maladie de Wegener) doit être suspectée en cas de symptomatologie respiratoire chronique inexpliquée (y compris une otite moyenne chez l'adulte), en particulier s'il existe d'autres manifestations, notamment rénales. Des examens complémentaires de routine sont effectués, mais la recherche d'ANCA et une biopsie ont les meilleurs rendements et intérêts diagnostiques.

Les examens de laboratoire de routine comprennent la VS, la protéine C réactive, la NFS, les protéines totales et l'albumine sériques, la créatininémie, l'analyse d'urine, la protéinurie des 24 h et la rx thorax. Chez la plupart des patients qui présentent une maladie active, VS et de protéine C réactive sont élevées, et l’albumine sérique est diminuée; l’anémie, une thrombocytose et parfois une légère éosinophilie sont souvent présentes au diagnostic. La présence de globules rouges dysmorphiques et de cylindres de globules rouges, à l'analyse d'urine, indique une atteinte glomérulaire. Une protéinurie peut être détectée. La créatininémie peut être augmentée.

Les tests sérologiques pour détecter les ANCA sont suivis par un test ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) pour vérifier la spécificité des Ac. La plupart des patients qui présentent une maladie active ont des ANCA cytoplasmiques (cANCA), avec des Ac dirigés contre la protéinase-3 (PR3); ce résultat, en plus des constatations cliniques caractéristiques, suggère fortement la possibilité d’une granulomatose avec polyangéite (maladie de Wegener).

Certains patients qui présentent d'autres troubles (p. ex., endocardite bactérienne, abus de cocaïne, lupus érythémateux disséminé, amibiase, tuberculose) sont testés positifs pour les ANCA. Les tests pour les maladies rares pouvant souvent être faussement positifs lorsqu'ils sont utilisés dans la population générale et la valeur prédictive positive d'un test ANCA positif étant d'environ 50%, les tests ANCA doivent être réservés aux patients chez qui la probabilité pré-test pour les granulomatoses avec polyangéite (précédemment nommée maladie de Wegener) ou une autre vascularite ANCA-associée est au moins modérément élevée (p. ex., les patients qui ont une hémorragie alvéolaire, une glomérulonéphrite, ou une multinévrite ainsi que d'autres caractéristiques de la polyangéite microscopique ou de la granulomatoses avec polyangéite). Un test ANCA positif n'exclut pas une infection mycobactérienne ou fongique; ainsi, les patients ANCA positifs et qui ont des lésions pulmonaires cavitaires doivent subir des cultures et une bronchoscopie adéquates ainsi que d'autres examens diagnostiques de la tuberculose et des infections fongiques. Le résultat d'ANCA (titre) ne doit pas être utilisé pour guider le traitement ultérieur. Chez les patients en rémission apparente, les ANCA peuvent augmenter ou redevenir positifs sans conséquence clinique. Chez certains de ces patients, les symptômes ne réapparaissent jamais; chez d’autres la maladie peut rechuter vite après le test, ou seulement des semaines, des mois ou parfois des années plus tard.

Une biopsie doit être effectuée si possible pour confirmer le diagnostic. Les sites cliniquement atteints doivent être biopsiés d'abord. La biopsie du tissu pulmonaire touché est la plus susceptible de révéler des signes caractéristiques; la thoracotomie ouverte permet le meilleur accès. Les biopsies pulmonaires ou de sinus doivent être mises en culture pour éliminer une infection ou un cancer. Une biopsie rénale qui montre une glomérulonéphrite pauci-immunitaire focale nécrosante en croissant ou non est fortement en faveur du diagnostic. Une biopsie rénale permet également d'éliminer d'autres causes, en particulier si la créatininémie est élevée. Les résultats de la biopsie de divers tissus peuvent également fournir des informations utile pour guider le traitement (p. ex., fibrose rénale).

Le diagnostic différentiel comprend les autres vascularites qui affectent les petits vaisseaux. La péri-artérite noueuse est exclue si l'atteinte pulmonaire est au premier plan ou si une hémorragie alvéolaire ou une glomérulonéphrite sont présentes. Des infections en particulier à champignons à croissance lente ou à bacilles acido-résistants doivent être écartées par des colorations spécifiques et par la culture des tissus prélevés.

Pronostic

Le pronostic dépend de l'extension de la maladie (limitée ou diffuse) et au moins autant de la rapidité du traitement.

L'utilisation d'immunosuppresseurs en cas d'atteinte grave a considérablement amélioré le pronostic. Sous traitement, une rémission complète est possible chez environ 70% des patients, mais environ la moitié finira par rechuter; les rechutes peuvent survenir lors de l’arrêt du traitement d'entretien de la rémission ou après (parfois plusieurs années plus tard). La reprise ou l'intensification du traitement peuvent habituellement de nouveau contrôler la maladie. Cependant, 90% des patients développent une morbidité importante en raison de la maladie et/ou des traitements.

Traitement

  • Pour induire une rémission d'une granulomatose éosinophile avec polyangéite (maladie de Wegener) qui met en jeu le pronostic vital, corticostéroïdes à haute dose plus cyclophosphamide ou rituximab avec ou sans échanges plasmatiques

  • Pour induire une rémission en cas de granulomatose éosinophile avec polyangéite moins sévère, corticostéroïdes et méthotrexate ou rituximab

  • Pour maintenir la rémission, le méthotrexate, l'azathioprine, ou le rituximab, parfois avec une faible dose de corticostéroïde

  • Une transplantation rénale si nécessaire

Le traitement dépend de la gravité des maladies. Une approche multidisciplinaire est nécessaire en cas de maladie touchant plusieurs organes, comprenant souvent un rhumatologue, un ORL, un pneumologue et un néphrologue.

Les patients qui présentent des manifestations sévères mettant en jeu leur vie ou leurs organes vitaux (p. ex., hémorragie alvéolaire, glomérulonéphrite rapidement progressive, multinévrite avec participation motrice) doivent être immédiatement traités et hospitalisés pour traiter et induire une rémission. La glomérulonéphrite peut nécessiter des corticostéroïdes à haute dose et du cyclophosphamide ou du rituximab ( Revue générale des vascularites : Traitement). Le rituximab semble être particulièrement utile en cas de maladie récurrente. Bien que les éléments de preuve justifiant l'utilisation des échanges plasmatiques soient plus faibles que pour les autres types d'interventions, les échanges plasmatiques peuvent être ajoutés aux protocoles de traitement standard chez les patients présentant une insuffisance rénale aiguë sévère (en particulier si le test des anticorps anti-membrane basale glomérulaire n'est pas connu comme étant négatif, de sorte que la glomérulonéphrite rapidement progressive n'a pu être exclue) ou en cas d'hémorragie alvéolaire.

En cas de maladie moins sévère, les corticostéroïdes et le méthotrexate sont utilisés pour induire une rémission. Le rituximab peut être utilisé à la place du méthotrexate.

Le méthotrexate ou l'azathioprine sont aussi utilisés pour maintenir la rémission. Les corticostéroïdes sont progressivement réduits à la dose minimale nécessaire ou arrêtés. Le rituximab est une alternative au méthotrexate ou à l'azathioprine. Le rôle du rituximab dans le maintien de la rémission est en cours d'étude.

L’irrigation des sinus avec une solution de sérum physiologique, avec ou sans pommade nasale à la mupirocine à 2%, contribue à minimiser la formation de croûtes et les infections staphylococciques secondaires.

Le traitement des sténoses sous-glottiques est très délicat et difficile. Les immunosuppresseurs systémiques peuvent ne pas être efficaces. L'injection intralésionnelle de corticostéroïdes à longue durée d'action, avec dilatation progressive douce, améliore nettement les résultats et limite le besoin d'une trachéotomie.

Les patients doivent être enseignés sur la maladie afin que les rechutes puissent être détectées tôt. Les patients doivent apprendre à tester leurs urines à la recherche de sang et de protéines et à informer leur médecin de tout signe d'hématurie.

La transplantation rénale a réussi; le risque de rechute après la transplantation est réduite par rapport à la maintenance des traitements de dialyse (peut-être en partie due à l’utilisation d’immunosuppresseurs pour éviter le rejet).

Points clés

  • Dans la granulomatose éosinophile avec polyangéite (maladie de Wegener), la vascularite affecte les vaisseaux de petite et moyenne taille de tous les organes, généralement les reins (avec une glomérulonéphrite) et les voies respiratoires supérieures et inférieures.

  • Les manifestations peuvent concerner plusieurs systèmes d'organes et comprendre des symptômes des voies respiratoires supérieures et inférieures (p. ex., écoulement nasal ou épistaxis récurrents, toux), puis une HTA et des œdèmes.

  • Confirmer le diagnostic par les tests ANCA et la biopsie.

  • Les rechutes sont fréquentes, et les traitements peuvent contribuer à la morbidité.

  • Induire une rémission par des corticostéroïdes et des immunosuppresseurs.

  • Maintenir la rémission par le méthotrexate, l'azathioprine, ou le rituximab et en diminuant la dose de corticostéroïdes.