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Sclérose en plaques (SEP)

Par Brian R. Apatoff, MD, PhD, Weill Cornell Medical College;New York Presbyterian Hospital

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La sclérose en plaques (SEP) est caractérisée par des plaques de démyélinisation disséminées dans le cerveau et la moelle épinière. Les symptômes habituels comprennent des troubles visuels et oculomoteurs, des paresthésies, un déficit moteur, une spasticité, des troubles urinaires et une altération intellectuelle légère. Typiquement, les déficits neurologiques sont multiples, avec des rémissions et des poussées qui progressivement conduisent à une invalidité. Le diagnostic repose sur l'anamnèse avec les notions de rémission et de poussée, les signes cliniques, les résultats des examens complémentaires et les lésions visibles à l'IRM, ou sur d'autres critères (selon la symptomatologie présentée) avec le but de mettre en évidence la présence de 2 atteintes objectives du système nerveux central. Le traitement comprend des corticostéroïdes pour les poussées aiguës, des médicaments immunomodulateurs pour prévenir les poussées et des mesures de support.

On pense que la sclérose en plaques a un mécanisme immunologique. Une des hypothèses étiologiques est l'infection par un virus latent (peut-être un herpès virus humain comme le virus Epstein-Barr), qui, lorsqu'il est réactivé, déclenche une réponse immunitaire secondaire. Une incidence accrue dans certaines familles et la présence d'allotypes des Ag leucocytaires humains (HLA) allotypes (HLA-DR2) est en faveur du rôle d'une susceptibilité génétique. La SEP est plus fréquente chez les personnes qui ont passé les 15 premières années de leur vie dans un pays tempéré (1/2000) que chez celles qui les ont passées dans un pays tropical (1/10 000). Une explication repose sur le fait que des taux de vitamine D bas augmentent le risque de sclérose en plaques. Or le niveau de vitamine D est corrélé avec le degré d'exposition au soleil, plus faible sous les climats tempérés. Le tabagisme semble également augmenter le risque. L’âge de début de la maladie est entre 15 à 60 ans, typiquement entre 20 et 40 ans; les femmes sont plutôt plus fréquemment atteintes.

La neuromyélite optique (maladie de Devic), auparavant considérée comme une variante de SEP, est maintenant reconnue comme une entité séparée ( Neuromyélite optique).

Physiopathologie

Des zones localisées de démyélinisation (plaques) apparaissent. Elles s'accompagnent d'une destruction de l'oligodendroglie, d'une inflammation périvasculaire et de modifications chimiques dans les constituants lipidiques et protéiques de la myéline, à l'intérieur et autour des plaques. Des lésions axonales sont possibles, mais les corps cellulaires et les axones tendent à être relativement épargnés. Une gliose fibreuse se développe sous forme de plaques disséminées dans tout le SNC, notamment dans la substance blanche, avec une prédilection pour les cordons latéraux et postérieurs (en particulier dans la région cervicale), les nerfs optiques et les régions périventriculaires. Les faisceaux du mésencéphale, de la protubérance et du cervelet sont également atteints. La substance grise cérébrale et médullaire peut être atteinte, mais dans une bien moindre mesure.

Symptomatologie

La SEP est caractérisée par la survenue de déficits variés du SNC, avec des rémissions et des poussées récidivantes. La fréquence annuelle moyenne des poussées est de 3/an, mais il existe de grandes variations. Bien que la sclérose en plaques progresse et régresse de manière imprévisible, il est possible d'identifier quelques grandes formes évolutives:

  • Forme récurrente-rémittente: les poussées alternent avec des rémissions, au cours desquelles la récupération est partielle ou totale, ou les symptômes restent stables. Les rémissions peuvent durer plusieurs mois ou plusieurs années. Les poussées peuvent survenir spontanément ou peuvent être déclenchées par une infection telle que la grippe.

  • Forme évolutive primitive: la maladie s'aggrave progressivement, sans rémissions, malgré parfois une stabilité temporaire pendant laquelle la maladie ne progresse pas. Contrairement à la forme récurrente-rémittente, il n'y a pas, de façon claire, de poussées.

  • Forme progressive secondaire: cette forme commence par des alternances de poussées et des rémissions, puis est suivie par une aggravation progressive de la maladie.

  • Forme récurrente progressive: la maladie s'aggrave progressivement, mais s'y surajoute de façon soudaine des poussées objectives. Cette forme est rare.

Les symptômes initiaux les plus fréquents sont les suivants:

  • Paresthésies touchant un ou plusieurs membres, le tronc ou une hémiface

  • Un déficit moteur ou une maladresse d'une jambe ou d'une main

  • Des troubles visuels (p. ex., perte partielle de la vision et douleur oculaire secondaire à une névrite optique rétrobulbaire, diplopie secondaire à une paralysie oculomotrice, scotomes)

Les autres symptômes initiaux comprennent une raideur modérée ou une fatigabilité inhabituelle d’un membre, des troubles discrets de la marche, des difficultés de contrôle vésical, des vertiges ou des troubles de l’humeur légers; tous ces symptômes sont en général les témoins de l'atteinte à de multiples endroits du SNC et leur expression peut être minime. Une chaleur excessive (p. ex., période caniculaire, un bain chaud, une fièvre) peut exacerber de manière transitoire la symptomatologie.

Un trouble cognitif léger est fréquent. Une apathie, des troubles du jugement ou de l'attention peuvent survenir. Des troubles de l'humeur, comme une labilité émotionnelle, une euphorie ou, le plus souvent, une dépression, sont fréquents. La dépression peut être réactive ou en partie due aux lésions cérébrales de la sclérose en plaques. Quelques patients peuvent présenter des crises d'épilepsie.

Nerfs crâniens

Une névrite optique unilatérale ou asymétrique et une ophtalmoplégie internucléaire bilatérale sont caractéristiques. La névrite optique provoque une perte visuelle (allant d'un scotome à la cécité), une douleur oculaire, parfois des anomalies du champ visuel, une papille optique tuméfiée ou une altération partielle ou totale du réflexe pupillaire afférent ( Névrite optique).

L’ophtalmoplégie internucléaire résulte d’une lésion du faisceau longitudinal médial reliant les noyaux des 3e, 4e et 6e nerfs crâniens. Dans le regard horizontal, l’adduction d’un œil est diminuée, avec un nystagmus de l’autre œil (lorsqu’il est en abduction); la convergence est intacte.

Des oscillations rapides et à faible amplitude dans le regard droit devant (position centrale des yeux) (nystagmus pendulaire) sont rares mais caractéristiques de la sclérose en plaques. Les vertiges sont fréquents. Des fourmillements intermittents d'une hémiface ou une douleur (rappelant une névralgie du trijumeau), une paralysie faciale ou des spasmes peuvent survenir. Une discrète dysarthrie peut survenir, provoquée par une parésie bulbaire, une atteinte cérébelleuse ou une perturbation du contrôle cortical. Les autres atteintes des nerfs crâniens sont plus rares, mais peuvent survenir secondaires à une lésion du tronc cérébral.

Moteur

Une asthénie est fréquente. Elle est généralement le reflet d’une lésion de la voie corticospinale dans la moelle épinière; elle touche donc surtout les membres inférieurs et est le plus souvent bilatérale et spastique. Les réflexes ostéotendineux (p. ex., rotuliens et achilléens) sont habituellement vifs, avec réponse en extension du réflexe cutané plantaire (signe de Babinski) et un clonus est souvent présent. Une paraparésie spastique responsable d’une démarche raide et déséquilibrée peut être observée; dans les cas les plus avancés, le patient peut être confiné au fauteuil roulant. Des contractions douloureuses en flexion en réponse à des stimulations sensitives (p. ex., couvertures de lit) peuvent survenir dans les stades avancés. Des lésions cérébrales ou de la moelle épinière peuvent entraîner une hémiparésie, parfois révélatrice de la maladie.

Cérébelleux

Dans la sclérose en plaques avancée, l’ataxie cérébelleuse associée à la spasticité peut être source de handicapant sévère; les autres manifestations cérébelleuses sont une dysarthrie avec une parole scandée (prononciation lente avec une tendance à hésiter en début de mot ou de syllabe) et la triade de Charcot (tremblement intentionnel, parole scandée et nystagmus).

Sensoriel

Des paresthésies et une hypoesthésie de tout type sont fréquentes, et souvent localisées (p. ex., au niveau de l'une ou des deux mains ou des membres inférieurs). Divers troubles sensitifs douloureux (p. ex., douleurs semblables à une brûlure ou à des chocs électriques) peuvent se produire spontanément ou en réponse au toucher, en particulier si la moelle épinière est atteinte.

Un exemple en est le signe de Lhermitte, une douleur ressemblant à une décharge électrique qui descend le long du rachis ou dans les membres inférieurs lors de la flexion du cou. Les signes sensitifs objectifs sont souvent transitoires et difficiles à mettre en évidence.

Moelle épinière

L'atteinte provoque souvent des dysfonctionnements vésicaux (p. ex., urgenturie ou retenue mictionnelle, rétention d'urines partielle, incontinence urinaire modérée). Une constipation, un dysfonctionnement érectile chez l'homme et une insensibilité génitale chez la femme peuvent être observés. Une incontinence vésicale et rectale peut survenir dans les formes évoluées de sclérose en plaques.

Une myélopathie progressive, une variante de sclérose en plaques, entraîne un syndrome d'atteinte médullaire isolé.

Diagnostic

  • Critères cliniques

  • IRM du cerveau et du rachis

  • Parfois, taux d'IgG du LCR et potentiels évoqués

La sclérose en plaques est suspectée en cas de névrite optique, d'ophtalmoplégie internucléaire ou d'autres symptômes évocateurs de sclérose en plaques, en particulier si les déficits sont multifocaux ou intermittents. La plupart des critères de diagnostic de la sclérose en plaques nécessitent l'analyse des antécédents à la recherche des poussées et des rémissions, et la démonstration par l'examen clinique ou les examens complémentaires de l'existence d'au moins 2 lésions neurologiques différentes dans le SNC. Une IRM du cerveau et du rachis est effectuée. L'IRM et les données cliniques suffisent le plus souvent à porter le diagnostic. Dans le cas contraire, d'autres examens complémentaires peuvent être nécessaires pour mettre en évidence l'existence d'anomalies neurologiques objectives distinctes. Ces examens complémentaires supplémentaires comportent en première intention l'analyse du LCR et, si nécessaire, les potentiels évoqués.

L'IRM est le moyen d'imagerie le plus sensible pour diagnostiquer une sclérose en plaques et pour éliminer d'autres affections pouvant mimer une sclérose en plaques, comme des lésions non démyélinisantes craniocervicales (p. ex., kyste arachnoïdien, tumeurs du trou occipital). Le rehaussement par l'injection de Gadolinium permet de distinguer les plaques récentes, inflammatoires des plus anciennes. Comme alternative, une TDM cérébrale avec injection de produit de contraste peut être effectuée. La sensibilité de l'IRM et de la TDM est augmentée par l'administration d'une double dose de produit de contraste (ce qui est une pratique standard) et un temps tardif d'imagerie (imagerie double dose tardive).

L'examen du LCR, comprenant la mesure de la pression d'ouverture, la cellularité et le dosage des protéines, du glucose, des Ig avec recherche des bandes oligoclonales et assez souvent le dosage de la protéine basique de la myéline et de l'albumine, est effectué. Les IgG sont généralement augmentées dans le LCR lorsqu'elles sont considérées en pourcentage de ses constituants, comme les protéines (normalement < 11%) du taux de protéine totale ou l'albumine (normalement < 27%). Les taux d'IgG sont corrélés avec la sévérité de la maladie. Les bandes oligoclonales sont détectées par l'électrophorèse sur gel d'agarose du LCR. Un taux élevé de protéine basique de la myéline peut être trouvé lors d'une période de démyélinisation active. Le nombre de lymphocytes et le contenu en protéines peuvent être légèrement élevés dans le LCR.

Les autres tests comprennent les potentiels évoqués (un retard dans les réponses électriques à la stimulation sensitive, Examens complémentaires en neurologie : Électromyographie et étude des conductions nerveuses), qui sont souvent plus sensibles que la symptomatologie d'atteinte sensitive dans la sclérose en plaques. L'analyse des potentiels évoqués visuels est sensible et particulièrement utile chez les patients qui n'ont pas de lésions objectives des nerfs crâniens (p. ex., ceux qui ne présentent que des lésions médullaires). Les potentiels évoqués somesthésiques et les potentiels évoqués auditifs du tronc cérébral peuvent parfois être étudiés. Parfois, des maladies systémiques (p. ex., lupus érythémateux disséminé) et des infections (p. ex., maladie de Lyme) peuvent imiter une sclérose en plaques et doivent être exclues par des analyses de sang spécifiques. Des tests sanguins de détection des Ac IgG spécifiques de la neuromyélite optique (Ig anti-NMO) peuvent être effectués pour différencier une neuromyélite optique d'une sclérose en plaques.

Pronostic

L'évolution est très variable et imprévisible. Chez la plupart des patients, en particulier lorsque la sclérose en plaques débute par une névrite optique, les rémissions peuvent durer de plusieurs mois à > 10 ans. Cependant, certains patients, en particulier les patients de sexe masculin souffrant d'un début de maladie à l'âge moyen, présentent des poussées fréquentes et sont rapidement handicapés. Le tabagisme peut accélérer l'évolution. La durée de vie n'est raccourcie que dans les cas très sévères.

Traitement

  • Corticostéroïdes pour les poussées aiguës

  • Immunomodulateurs pour prévenir les poussées

  • Le baclofène ou la tizanidine pour réduire la spasticité

  • La gabapentine ou les antidépresseurs tricycliques pour atténuer la douleur

  • Soins de support

Les objectifs thérapeutiques comprennent le raccourcissement de la durée des poussées, la réduction de la fréquence des poussées et la diminution de l’intensité des symptômes; permettre le maintien de la marche est particulièrement important.

Médicaments modificateurs de la maladie

Les poussées aiguës qui entraînent des déficits objectifs avec un impact fonctionnel (p. ex., perte de vision, réduction de la force ou troubles de la coordination) sont traitées par de brèves cures de corticostéroïdes (p. ex., prednisone 60 à 100 mg po 1 fois/j diminué progressivement en 2 à 3 sem, ou méthylprednisolone jusqu’à 500 à 1000 mg IV 1 fois/j pendant 3 à 5 j). Il a été montré que les corticostéroïdes IV raccourcissent la durée des poussées, ralentissent la progression de la maladie et améliorent les stigmates IRM de la maladie. Les traitements immunomodulateurs, tels que les interférons (IFN) ou le glatiramer, diminuent la fréquence des poussées et retardent le développement du handicap. Les traitements typiques comprennent les interférons bêta-1b 8 millions d'UI sc 1 j/2, les interférons bêta-1a 6 millions d'UI (30 μg) IM 1 fois/sem et bêta-1a 44 μg sc 3 fois/sem. Les effets indésirables fréquents des interférons comportent des symptômes grippaux et un syndrome dépressif (qui tendent à diminuer avec le temps), une production d'Ac neutralisants après plusieurs mois de traitement et une cytopénie. L'acétate de glatiramer acétate 20 mg sc 1 fois/j est une option thérapeutique.

L'immunosuppresseur mitoxantrone, 12 mg/m2IV q 3 mois pendant 24 mois, peut être utile, en particulier dans les cas de sclérose en plaques progressive réfractaire aux autres traitements. Le natalizumab, un Ac anti-intégrine-α4, inhibe le passage des GB à travers la barrière hématoencéphalique; administré sous forme de perfusion mensuelle, il réduit le nombre de poussées et de nouvelles lésions cérébrales, mais il augmente le risque de développement de leucoencéphalopathie multifocale progressive. Si les médicaments immunomodulateurs sont inefficaces, l'administration mensuelle d'Ig IV permet une amélioration.

Des immunosuppresseurs autres que la mitoxantrone (p. ex., le méthotrexate, l'azathioprine, le mycophénolate, le cyclophosphamide, la cladribine) ont été utilisés dans les scléroses en plaques évolutives les plus sévères, mais leur efficacité reste discutée. L'échange plasmatique et de transplantation de cellules-souches hématopoïétiques ont été proposés dans des cas très sévères réfractaires aux autres traitements.

Contrôle des symptômes

D'autres traitements peuvent être utilisés pour contrôler les symptômes spécifiques:

  • La spasticité est traitée par des doses croissantes de baclofène 10 à 20 mg po tid à qid ou de tizanidine 4 à 8 mg po tid. La marche et les exercices physiques peuvent être utiles dans les cas de déficits moteurs et de spasticité.

  • Les paresthésies douloureuses sont généralement traitées par la gabapentine 100 à 600 mg po tid; les alternatives comprennent les antidépresseurs tricycliques (p. ex., amitriptyline 25 à 75 mg po au coucher, la désipramine 25 à 100 mg po au coucher si l'amitriptyline a des effets indésirables anticholinergiques intolérables), la carbamazépine 200 mg po tid et les opiacés.

  • La dépression est traitée par les antidépresseurs et la psychothérapie de soutien.

  • Les dysfonctionnements vésicaux sont traités en fonction de leur mécanisme sous-jacent ( Troubles de la miction).

  • La fatigue peut être traitée par l'amantadine 100 mg po tid ou le modafinil 100 à 300 mg po 1 fois/j.

Soins de support

Encourager et apporter un soutien psychologique est utile. La pratique régulière d'exercice physique (p. ex., bicyclette d'appartement, marche sur tapis roulant, natation, stretching) est recommandée, même en cas de sclérose en plaques évoluée, car elle est favorable sur le plan cardiaque et musculaire, elle réduit la spasticité, réduit les contractures et a un effet psychologique positif. Des suppléments de vitamine D (800 à 1000 unités quotidiennes) réduiraient le risque de progression. La vitamine D réduit également le risque d'ostéoporose, en particulier chez des patients au risque accru d'ostéoporose en raison de leur mobilité réduite ou de leur prise fréquente de corticostéroïdes. Les malades doivent maintenir une vie aussi normale et active que possible, mais doivent éviter les excès de travail, la fatigue et l'exposition à une chaleur excessive. L'arrêt du tabac est conseillé. La vaccination ne semble pas augmenter le risque de poussées. Des mesures préventives sont nécessaires pour les patients fragiles, ulcères vis-à-vis des esquarres et des infections urinaires; les auto sondages urinaires intermittents sont parfois nécessaires.