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Sclérose en plaques (SEP)

Par Brian R. Apatoff, MD, PhD, Associate Professor of Neurology and Neuroscience;Clinical Attending of Neurology, Weill Cornell Medical College;New York Presbyterian Hospital

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La sclérose en plaques (SEP) est caractérisée par des plaques de démyélinisation disséminées dans le cerveau et la moelle épinière. Les symptômes habituels comprennent des troubles visuels et oculomoteurs, des paresthésies, un déficit moteur, une spasticité, des troubles urinaires et une des symptômes intellectuels légers. Typiquement, les déficits neurologiques sont multiples, avec des rémissions et des poussées qui progressivement conduisent à une invalidité. Le diagnostic repose sur des preuves cliniques ou la mise en évidence à l'IRM de ≥ 2 lésions neurologiques caractéristiques qui sont séparées dans le temps et dans l'espace (emplacement dans le système nerveux central). Le traitement comprend des corticostéroïdes pour les poussées aiguës, des médicaments immunomodulateurs pour prévenir les poussées et des mesures de support.

On pense que la sclérose en plaques a un mécanisme immunologique. Une des hypothèses étiologiques est l'infection par un virus latent (peut-être un herpès virus humain comme le virus Epstein-Barr), qui, lorsqu'il est réactivé, déclenche une réponse auto-immunitaire secondaire. Une incidence accrue dans certaines familles et la présence d'allotypes des Ag leucocytaires humains (HLA) allotypes (HLA-DR2) est en faveur du rôle d'une susceptibilité génétique. La SEP est plus fréquente chez les personnes qui ont passé les 15 premières années de leur vie dans un pays tempéré (1/2000) que chez celles qui les ont passées dans un pays tropical (1/10 000). Une explication repose sur le fait que des taux de vitamine D bas augmentent le risque de sclérose en plaques. Or le niveau de vitamine D est corrélé avec le degré d'exposition au soleil, plus faible sous les climats tempérés. Le tabagisme semble également augmenter le risque.

L’âge de début de la maladie est entre 15 à 60 ans, typiquement entre 20 et 40 ans; les femmes sont plutôt plus fréquemment atteintes.

La neuromyélite optique (maladie de Devic), auparavant considérée comme une variante de la SEP, est à présent reconnue comme une entité séparée.

Physiopathologie

Des zones localisées de démyélinisation (plaques) apparaissent. Elles s'accompagnent d'une destruction de l'oligodendroglie, d'une inflammation périvasculaire et de modifications chimiques dans les constituants lipidiques et protéiques de la myéline, à l'intérieur et autour des plaques. Des lésions axonales sont possibles, mais les corps cellulaires tendent à être relativement épargnés.

Une gliose fibreuse se développe sous forme de plaques disséminées dans tout le SNC, notamment dans la substance blanche, avec une prédilection pour les cordons latéraux et postérieurs (en particulier dans la région cervicale), les nerfs optiques et les régions périventriculaires. Les faisceaux du mésencéphale, de la protubérance et du cervelet sont également atteints. La substance grise cérébrale et médullaire peut être atteinte, mais dans une bien moindre mesure.

Symptomatologie

La sclérose en plaques est caractérisée par la survenue de déficits variés du SNC, avec des rémissions et des poussées récidivantes. La fréquence annuelle moyenne des poussées est de 1 tous les 2 ans, mais il existe de grandes variations.

Bien que la sclérose en plaques progresse et régresse de manière imprévisible, il est possible d'identifier quelques grandes formes évolutives:

  • Forme récurrente-rémittente: les poussées alternent avec des rémissions, au cours desquelles la récupération est partielle ou totale, ou les symptômes restent stables. Les rémissions peuvent durer plusieurs mois ou plusieurs années. Les poussées peuvent survenir spontanément ou peuvent être déclenchées par une infection telle que la grippe.

  • Forme évolutive primitive: la maladie s'aggrave progressivement, sans rémissions, malgré parfois une stabilité temporaire pendant laquelle la maladie ne progresse pas. Contrairement à la forme récurrente-rémittente, il n'y a pas, de façon claire, de poussées.

  • Forme progressive secondaire: cette forme commence par des alternances de poussées et des rémissions, puis est suivie par une aggravation progressive de la maladie.

  • Forme récurrente progressive: la maladie s'aggrave progressivement, mais s'y surajoute de façon soudaine des poussées objectives. Cette forme est rare.

Les symptômes initiaux les plus fréquents sont les suivants:

  • Paresthésies touchant un ou plusieurs membres, le tronc ou une hémiface

  • Un déficit moteur ou une maladresse d'une jambe ou d'une main

  • Des troubles visuels (p. ex., perte partielle de la vision et douleur d'un œil secondaire à une névrite optique rétrobulbaire, diplopie secondaire à une ophtalmoplégie internucléaire, scotomes)

Les autres symptômes initiaux comprennent une raideur modérée ou une fatigabilité inhabituelle d’un membre, des troubles discrets de la marche, des difficultés de contrôle vésical, des vertiges ou des troubles de l’humeur légers; tous ces symptômes sont en général les témoins de l'atteinte à de multiples endroits du SNC et leur expression peut être minime. La fatigue est fréquente. Une chaleur excessive (p. ex., période caniculaire, un bain chaud, une fièvre) peut exacerber de manière transitoire la symptomatologie (phénomène d'Uhthoff).

Les symptômes cognitifs légers sont fréquents. Une apathie, des troubles du jugement ou de l'attention peuvent survenir. Des troubles de l'humeur, comme une labilité émotionnelle, une euphorie ou, le plus souvent, une dépression, sont fréquents. La dépression peut être réactive ou en partie due aux lésions cérébrales de la sclérose en plaques. Quelques patients peuvent présenter des crises d'épilepsie.

Nerfs crâniens

Une névrite optique unilatérale ou asymétrique et une ophtalmoplégie internucléaire bilatérale sont caractéristiques. La névrite optique provoque une perte visuelle (allant d'un scotome à la cécité), une douleur oculaire lors des mouvements oculaires, parfois des anomalies du champ visuel, une papille optique tuméfiée ou une altération partielle ou totale du réflexe pupillaire afférent.

L’ophtalmoplégie internucléaire résulte d’une lésion du faisceau longitudinal médial reliant les noyaux des 3e, 4e et 6e nerfs crâniens. Dans le regard horizontal, l’adduction d’un œil est diminuée, avec un nystagmus de l’autre œil (lorsqu’il est en abduction); la convergence est intacte. Dans la sclérose en plaques, l’ophtalmoplégie internucléaire est généralement bilatérale; l’ophtalmoplégie internucléaire unilatérale est souvent causée par un accident vasculaire cérébral ischémique.

Des oscillations rapides et à faible amplitude dans le regard droit devant (position centrale des yeux) (nystagmus pendulaire) sont rares mais caractéristiques de la sclérose en plaques. Les vertiges sont fréquents. Des fourmillements intermittents d'une hémiface ou une douleur (rappelant une névralgie du trijumeau), une paralysie faciale ou des spasmes peuvent survenir. Une discrète dysarthrie peut survenir, provoquée par une parésie bulbaire, une atteinte cérébelleuse ou une perturbation du contrôle cortical. Les autres atteintes des nerfs crâniens sont plus rares, mais peuvent survenir secondaires à une lésion du tronc cérébral.

Moteur

Une asthénie est fréquente. Elle est généralement le reflet d’une lésion de la voie corticospinale dans la moelle épinière; elle touche donc surtout les membres inférieurs et est le plus souvent bilatérale et spastique.

Les réflexes ostéotendineux (p. ex., rotuliens et achilléens) sont habituellement vifs, avec réponse en extension du réflexe cutané plantaire (signe de Babinski) et un clonus est souvent présent. Une paraparésie spastique responsable d’une démarche raide et déséquilibrée peut être observée; dans les cas les plus avancés, le patient peut être confiné au fauteuil roulant. Des contractions douloureuses en flexion en réponse à des stimulations sensitives (p. ex., couvertures de lit) peuvent survenir dans les stades avancés. Des lésions cérébrales ou de la moelle épinière peuvent entraîner une hémiparésie, parfois révélatrice de la maladie.

Une mobilité réduite augmente le risque d'ostéoporose.

Cérébelleux

Dans la sclérose en plaques avancée, l’ataxie cérébelleuse associée à la spasticité peut être source de handicapant sévère; les autres manifestations cérébelleuses sont une dysarthrie avec une parole scandée (prononciation lente avec une tendance à hésiter en début de mot ou de syllabe) et la triade de Charcot (tremblement intentionnel, parole scandée et nystagmus).

Sensoriel

Des paresthésies et une hypoesthésie de tout type sont fréquentes, et souvent localisées (p. ex., au niveau de l'une ou des deux mains ou des membres inférieurs).

Divers troubles sensitifs douloureux (p. ex., douleurs semblables à une brûlure ou à des chocs électriques) peuvent se produire spontanément ou en réponse au toucher, en particulier si la moelle épinière est atteinte. Un exemple en est le signe de Lhermitte, une douleur ressemblant à une décharge électrique qui descend le long du rachis ou dans les membres inférieurs lors de la flexion du cou.

Les signes sensitifs objectifs sont souvent transitoires et difficiles à mettre en évidence au début de la maladie.

Moelle épinière

L'atteinte provoque souvent des dysfonctionnements vésicaux (p. ex., urgenturie ou retenue mictionnelle, rétention d'urines partielle, incontinence urinaire modérée). Une constipation, des troubles de l'érection chez l'homme et une insensibilité génitale chez la femme peuvent être observés. Une incontinence vésicale et rectale peut survenir dans les formes évoluées de sclérose en plaques.

Une myélopathie progressive, une variante de sclérose en plaques, entraîne un syndrome d'atteinte médullaire isolé.

Diagnostic

  • Critères cliniques

  • IRM du cerveau et du rachis

  • Parfois, taux d'IgG du LCR et potentiels évoqués

La sclérose en plaques est suspectée en cas de névrite optique, d'ophtalmoplégie internucléaire ou d'autres symptômes évocateurs de sclérose en plaques, en particulier si les déficits sont multifocaux ou intermittents. Si une sclérose en plaques est suspectée, une IRM cérébrale et une IRM de la colonne vertébrale sont effectuées.

L'IRM est le moyen d'imagerie le plus sensible pour diagnostiquer une sclérose en plaques et pour éliminer d'autres affections pouvant mimer une sclérose en plaques, comme des lésions non démyélinisantes craniocervicales (p. ex., kyste arachnoïdien, tumeurs du trou occipital). Le rehaussement par l'injection de Gadolinium permet de distinguer les plaques récentes, inflammatoires des plus anciennes. La sensibilité de l'IRM est augmentée par l'administration d'une double dose de produit de contraste (ce qui est une pratique standard) et un temps tardif d'imagerie (imagerie double dose tardive). Aussi, des aimants d'IRM plus puissants (3 à 7 Tesla) peuvent permettre de distinguer les plaques de sclérose en plaques périvénulaires de lésions non spécifiques de la substance blanche.

La sclérose en plaques doit être distinguée des troubles suivants:

  • Syndromes cliniquement isolés (consistant en une seule manifestation clinique typique de la sclérose en plaques)

  • Syndrome radiologiquement isolé (signes IRM typiques de la sclérose en plaques qui sont incidemment notés chez des patients qui n'ont pas de signe clinique)

La sclérose en plaques peut être distinguée parce que le diagnostic de sclérose en plaques exige des preuves de lésions du système nerveux central qui sont séparées dans le temps et dans l'espace (dans le système nerveux central). Par exemple, l'un des éléments suivants peut indiquer une séparation dans le temps:

  • Anamnèse de poussées et de rémissions

  • IRM qui montre des lésions avec et sans prise de contraste, même si les patients sont asymptomatiques

  • Une nouvelle lésion sur une IRM suivante chez les patients qui ont une lésion précédente

Chacun des éléments suivants peut indiquer la séparation dans l'espace:

  • Augmenter le contraste des lésions IRM dans ≥ 2 zones habituellement touchées par la sclérose en plaques (p. ex., les régions périventriculaires, juxtacorticales, ou infratentorielles ou la moelle épinière)

  • Des preuves cliniques d'une lésion à un autre moment, comme un déficit antérieur ou postérieur typique de la sclérose en plaques

Examens complémentaires

Si l'IRM ainsi que les signes cliniques ne permettent pas le diagnostic, des examens complémentaires peuvent être nécessaires pour démontrer objectivement des anomalies neurologiques spécifiques. De tels tests peuvent comprendre les potentiels évoqués et, parfois, l'examen du LCR ou des examens sanguins.

Les potentiels évoqués (retards dans les réponses électriques à la stimulation sensorielle), sont souvent plus sensibles que la symptomatologie. L'analyse des potentiels évoqués visuels est sensible et particulièrement utile chez les patients qui n'ont pas de lésions objectives des nerfs crâniens (p. ex., ceux qui ne présentent que des lésions médullaires). Les potentiels évoqués somesthésiques et les potentiels évoqués auditifs du tronc cérébral peuvent parfois être étudiés.

L'examen du LCR est effectué moins souvent (parce que le diagnostic peut généralement être fait par l'IRM), mais il peut être utile si l'IRM ainsi que les signes cliniques ne sont pas concluants ou si une infection (p. ex., maladie de Lyme du CNS) doit être exclue. L'examen du LCR comprend la mesure de la pression d'ouverture, la cellularité et le dosage des protéines, du glucose, des Ig avec recherche des bandes oligoclonales et assez souvent le dosage de la protéine basique de la myéline et de l'albumine. Les IgG sont généralement augmentées dans le LCR lorsqu'elles sont considérées en pourcentage de ses constituants, comme les protéines (normalement < 11%) du taux de protéine totale ou l'albumine (normalement < 27%). Les taux d'IgG sont corrélés avec la sévérité de la maladie. Les bandes d'IgG oligoclonales sont généralement détectées par l'électrophorèse du LCR. Un taux élevé de protéine basique de la myéline peut être trouvé lors d'une période de démyélinisation active. Le nombre de lymphocytes et le contenu en protéines peuvent être légèrement élevés dans le LCR.

Des examens sanguins peuvent être nécessaires. Parfois, des maladies systémiques (p. ex., lupus érythémateux disséminé) et des infections (p. ex., maladie de Lyme) peuvent imiter une sclérose en plaques et doivent être exclues par des examens sanguins spécifiques. Des examens sanguins de détection des Ac IgG spécifiques dans la neuromyélite optique (Ac aquaporin-4 [également connus comme Ig anti-NMO]) peuvent être effectués pour différencier une neuromyélite optique d'une sclérose en plaques.

Pronostic

L'évolution est très variable et imprévisible. Chez la plupart des patients, en particulier lorsque la sclérose en plaques débute par une névrite optique, les rémissions peuvent durer de plusieurs mois à > 10 ans.

La plupart des patients qui ont un syndrome clinique isolé finissent par développer une sclérose en plaques, avec une seconde lésion devenant évidente ou une IRM qui détecte une lésion, habituellement 2 à 4 ans après les premiers symptômes. Le traitement par des médicaments modificateurs de la maladie peut retarder cette progression. En cas de syndrome radiologique isolé, la progression vers une SEP est un risque, mais un examen plus approfondi de ce risque est nécessaire.

Si l'IRM cérébrale ou rachidienne initiale montre une maladie plus étendue, les patients peuvent être à risque de handicap plus précoce, de même que les patients qui ont des symptômes moteurs, intestinaux, et/ou vésicaux au moment du diagnostic. Certains patients, tels que les patients de sexe masculin souffrant d'un début de maladie à l'âge moyen, présentent des poussées fréquentes et peuvent être rapidement handicapés. Le tabagisme peut accélérer l'évolution de la maladie.

La durée de vie n'est raccourcie que dans les cas très sévères.

Traitement

  • Corticostéroïdes pour les poussées aiguës

  • Immunomodulateurs pour prévenir les poussées

  • Le baclofène ou la tizanidine pour réduire la spasticité

  • La gabapentine ou les antidépresseurs tricycliques pour atténuer la douleur

  • Soins de support

Les objectifs du traitement de la sclérose en plaques comprennent les suivants:

  • Le raccourcissement des aggravations aiguës

  • La réduction de la fréquence des exacerbations

  • Le soulagement des symptômes

  • Le maintien de la capacité du patient à marcher (ce qui est particulièrement important)

Médicaments modificateurs de la maladie

Les poussées aiguës qui entraînent des déficits objectifs avec un impact fonctionnel (p. ex., perte de vision, réduction de la force ou troubles de la coordination) sont traitées par de brèves cures de corticostéroïdes (p. ex., prednisone 60 à 100 mg po 1 fois/jour diminué progressivement en 2 à 3 semaines, ou méthylprednisolone jusqu’à 500 à 1000 mg IV 1 fois/jour pendant 3 à 5 jours). Il a été montré que les corticostéroïdes IV raccourcissent la durée des poussées, ralentissent la progression de la maladie et améliorent les stigmates IRM de la maladie.

Les traitements immunomodulateurs, tels que les interférons (IFN) ou le glatiramer, diminuent la fréquence des poussées et retardent le développement du handicap. Les indications habituelles comprennent:

  • Interféron bêta-1b 8 millions UI sc 1 jour/2

  • Interféron bêta-1a 6 millions d'UI (30 mcg) IM hebdomadaire

  • Interféron bêta-1a 44 mcg sc 3 fois par semaine

Les effets indésirables fréquents des interférons comportent des symptômes grippaux et un syndrome dépressif (qui tendent à diminuer avec le temps), une production d'Ac neutralisants après plusieurs mois de traitement et une cytopénie.

L'acétate de glatiramer 20 mg sc 1 fois/jour ou 40 mg sc 3 fois/semaine (administré à ≥ 48 h d'intervalle) est une option thérapeutique. Les médicaments immunomodulateurs oraux fingolimod 0,5 mg po, 1 fois/jour, tériflunomide 14 mg po, 1 fois/jour, et fumarate de diméthyle 240 mg po bid, sont récemment devenus disponibles pour le traitement des formes rémittentes de sclérose en plaques.

Il n'y a pas de consensus sur le choix de la thérapie immunomodulatrice modificatrice de la maladie; de nombreux experts recommandent la formation du patient et de prise de décision partagée. Le traitement par des médicaments modificateurs de la maladie est indiqué en cas de syndrome cliniquement isolé (p. ex., une névrite optique), ainsi que dans la sclérose en plaques certaine.

L'immunosuppresseur mitoxantrone, 12 mg/m2 IV q 3 mois pendant 24 mois, peut être utile, en particulier dans les cas de sclérose en plaques progressive réfractaire aux autres traitements.

Le natalizumab, un Ac anti-intégrine-α-4, inhibe le passage des GB à travers la barrière hématoencéphalique; administré sous forme de perfusion mensuelle, il réduit le nombre de poussées et de nouvelles lésions cérébrales, mais il augmente le risque de développement de leucoencéphalopathie multifocale progressive.

Récemment, l'alemtuzumab, un anticorps monoclonal humanisé anti-CD52 administré IV, s'est révélé efficace dans le traitement de la sclérose en plaques. Cependant, comme il augmente le risque de troubles auto-immuns, de réactions graves lors de la perfusion et de certains cancers, l'alemtuzumab n'est généralement utilisé que si le traitement par ≥ 2 autres médicaments s'est avéré inefficace.

Si les médicaments immunomodulateurs sont inefficaces, l'administration mensuelle d'IgIV permet une amélioration.

Des immunosuppresseurs autres que la mitoxantrone (p. ex., le méthotrexate, l'azathioprine, le mycophénolate, le cyclophosphamide, la cladribine) ont été utilisés dans les scléroses en plaques évolutives les plus sévères, mais leur efficacité reste discutée.

Les échanges plasmatiques et les transplantation de cellules-souches hématopoïétiques ont été proposés dans des cas très sévères réfractaires aux autres traitements.

Contrôle des symptômes

D'autres traitements peuvent être utilisés pour contrôler les symptômes spécifiques:

  • La spasticité est traitée par des doses croissantes de baclofène 10 à 20 mg po tid à qid ou de tizanidine 4 à 8 mg po tid. La marche et les exercices physiques peuvent être utiles dans les cas de déficits moteurs et de spasticité.

  • Les paresthésies douloureuses sont généralement traitées par la gabapentine 100 à 800 mg po tid ou la prégabaline 25 à 150 mg po bid; les alternatives comprennent les antidépresseurs tricycliques (p. ex., l'amitriptyline 25 à 75 mg po au coucher, la désipramine 25 à 100 mg po au coucher si l'amitriptyline a des effets indésirables anticholinergiques intolérables), la carbamazépine 200 mg po tid et les opiacés.

  • La dépression est traitée par les antidépresseurs et la psychothérapie de soutien.

  • Les dysfonctionnements vésicaux sont traités en fonction de leur mécanisme sous-jacent.

  • La fatigue peut être traitée par l'amantadine 100 mg po tid, le modafinil 100 à 300 mg po 1 fois/jour, l'armodafinil 150 à 250 mg po 1 fois/jour, ou des amphétamines à libération prolongée 10 à 30 mg 1 fois/jour.

Soins de support

Encourager et apporter un soutien psychologique est utile.

La pratique régulière d'exercices physiques (p. ex., vélo d'appartement, marche sur tapis roulant, natation, stretching, exercices d'équilibre), avec ou sans kinésithérapie, est recommandée, même en cas de sclérose en plaques à un stade avancé, car l'exercice physique est bénéfique sur le plan cardiaque et musculaire, il réduit la spasticité, il prévient les contractures et les chutes et possède un effet psychologique positif.

Des suppléments de vitamine D (800 à 1000 unités quotidiennes) réduiraient le risque de progression. Les taux de vitamine D sériques doivent être surveillés pour veiller à ce que le dosage soit adéquat. La vitamine D réduit également le risque d'ostéoporose, en particulier chez des patients au risque accru d'ostéoporose en raison de leur mobilité réduite ou de leur prise fréquente de corticostéroïdes.

Les malades doivent maintenir une vie aussi normale et active que possible, mais doivent éviter les excès de travail, la fatigue et l'exposition à une chaleur excessive. L'arrêt du tabac est conseillé.

La vaccination ne semble pas augmenter le risque de poussées.

Des mesures préventives sont nécessaires chez les patients fragiles, pour prévenir les ulcères de pression et les infections urinaires; les auto-sondages urinaires intermittents sont parfois nécessaires.

Points clés

  • La sclérose en plaques comprend une démyélinisation du SNC; la sclérose en plaques peut progresser de manière imprévisible, mais on peut identifier quelques plusieurs formes évolutives typiques.

  • Les symptômes les plus fréquents sont les paresthésies, la faiblesse ou la maladresse et des symptômes visuels, mais il existe une grande variété de symptômes.

  • La sclérose en plaques est confirmée si l'IRM et les signes cliniques mettent en évidence des lésions caractéristiques séparées dans le temps et l'espace; cependant, la progression vers une sclérose en plaques est probable si les patients présentent même un seul déficit clinique caractéristique ou éventuellement une seule lésion radiologique.

  • Traiter par des corticostéroïdes (pour les exacerbations sévères) et des médicaments immunomodulateurs (pour retarder ou prévenir les exacerbations).

  • Traiter les patients par des mesures symptomatiques et de soutien (p. ex., la spasticité, les paresthésies douloureuses, la dépression, les troubles vésicaux, la fatigue) lorsque cela est justifié.