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Neurotransmission

Par Ricardo Cruciani, MD, PhD, Albert Einstein College of Medicine;Beth Israel Medical Center

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Un neurone génère et propage un potentiel d'action le long de son axone, puis transmet ce signal à travers une synapse en libérant des neurotransmetteurs, lesquels déclenchent une réaction dans un autre neurone ou une cellule effectrice (p. ex., cellules musculaires, la plupart des cellules exocrines et endocrines). Le signal peut stimuler ou inhiber la cellule cible, en fonction du neurotransmetteur et du récepteur impliqués.

Dans le SNC, les interconnexions sont complexes. L'impulsion d'un neurone à un autre peut passer d'un axone à un corps cellulaire (d'un axone à une dendrite branche réceptrice d'un neurone, d'un corps cellulaire) à un corps cellulaire ou d'une dendrite à une autre dendrite. Un neurone peut recevoir simultanément plusieurs influx, excitateurs ou inhibiteurs, d'autres neurones et intégrer simultanément des influx de diverses fréquences.

Propagation

La propagation du potentiel d'action le long d'un axone est de type électrique, provoquée par des échanges d'ions Na+ et K+ à travers la membrane axonale. Un neurone spécifique génère le même potentiel d'action après chaque stimulus, en le conduisant à une vitesse fixe le long de l'axone. La vitesse dépend du diamètre de l'axone et de son degré de myélinisation et varie de 1 à 4 m/s pour les petites fibres amyéliniques jusqu'à 75 m/s pour les grosses fibres myélinisées. La vitesse de propagation est plus élevée pour les fibres myélinisées car la gaine de myéline contient, à intervalle régulier, des interruptions (les nœuds de Ranvier) où l'axone est exposé. L'impulsion électrique se propage d'un nœud à l'autre, sautant par-dessus les fragments myélinisés de l'axone. Ainsi, les maladies affectant la gaine de myéline (p. ex., sclérose en plaques) perturbent la propagation de l'influx, provoquant divers symptômes neurologiques.

Transmission

La transmission de l'influx nerveux est de nature chimique et est provoquée par la libération de neurotransmetteurs spécifiques à la terminaison du nerf (terminal). Les neurotransmetteurs diffusent à travers la fente synaptique et se lient brièvement aux récepteurs spécifiques sur le neurone adjacent ou la cellule effectrice. Selon le récepteur, la réponse peut être excitatrice ou inhibitrice.

Un type particulier de synapse, la synapse électrique, n’implique pas de neurotransmetteurs; les canaux ioniques se lient directement au cytoplasme des neurones présynaptiques et post-synaptiques. Ce type de transmission est le plus rapide.

Le corps cellulaire du neurone fabrique des enzymes synthétisant la plupart des neurotransmetteurs lesquels sont conservés dans les vésicules au niveau de la terminaison nerveuse (v. Neurotransmission). Le nombre de molécules dans une vésicule (habituellement plusieurs milliers) est un quantum. Un potentiel d’action qui atteint la terminaison ouvre les canaux calciques de l’axone; l’entrée de Ca libère des molécules de neurotransmetteurs de nombreuses vésicules par fusion de la membrane de la vésicule à la membrane de la terminaison nerveuse. La fusion membranaire génère une solution de continuité à travers laquelle les molécules sont expulsées via exocytose dans la fente synaptique.

Neurotransmission

Les potentiels d'action ouvrent les canaux calciques axonaux (non montrés). Le Ca++ active la libération de neurotransmetteurs par les vésicules qui les stockent. Les molécules de neurotransmetteurs remplissent la fente synaptique. Certains se lient à des récepteurs post-synaptiques, initiant une réponse. Les autres sont récupérés et stockés par l'axone ou diffusent dans les tissus alentours.

La quantité de neurotransmetteurs dans la terminaison est généralement indépendante de l'activité nerveuse et est maintenue relativement constante en modifiant le largage de précurseurs des neurotransmetteurs ou l'activité d'enzymes impliquées dans la synthèse ou la destruction de neurotransmetteurs. La stimulation des récepteurs présynaptiques peut réduire la synthèse de neurotransmetteurs présynaptiques, et leur inhibition peut l'augmenter.

L'interaction neurotransmetteur-récepteur doit prendre fin rapidement pour permettre l'activation rapide et répétée des récepteurs. L'un des événements suivants peut se produire au niveau des neurotransmetteurs qui ont interagi avec les récepteurs:

  • Ils peuvent être rapidement réincorporés vers l'intérieur des terminaisons nerveuses présynaptiques par l'intermédiaire d'un processus actif dépendant de l'ATP (recapture).

  • Ils peuvent être détruits par les enzymes à proximité des récepteurs.

  • Ils peuvent se diffuser dans la région environnante et être éliminés.

Les neurotransmetteurs récupérés par les terminaisons nerveuses sont réincorporés dans les vésicules afin d'être réutilisés.

Récepteurs

Les récepteurs des neurotransmetteurs sont des complexes protéiques enchâssés dans la membrane cellulaire. Leur nature détermine si un neurotransmetteur donné est excitateur ou inhibiteur. Les récepteurs qui sont continuellement stimulés par les neurotransmetteurs ou les médicaments perdent leur sensibilité (régulation négative); ceux qui ne sont pas stimulés par leurs neurotransmetteurs spécifiques ou qui sont bloqués de manière chronique par des médicaments deviennent hypersensibles (hausse de l’amplitude des réponses, régulation positive). La régulation positive ou négative des récepteurs conditionne fortement le développement de la tolérance et la dépendance physique. Ces concepts sont particulièrement importants pour les transplantations d'organes ou de tissus, lorsque la dénervation prive les récepteurs de leurs neurotransmetteurs. Les symptômes de sevrage peuvent être expliqués au moins en partie par un phénomène de rebond dû à la modification de l'affinité ou de la densité du récepteur.

La plupart des neurotransmetteurs agissent principalement sur les récepteurs post-synaptiques, mais certains récepteurs sont situés sur les neurones présynaptiques et assurent une surveillance étroite de la libération du neurotransmetteur.

Une famille de récepteurs, appelée récepteurs ionotropiques (p. ex., N-méthyl-d-glutamate, kinate-quisqualate, acétylcholine nicotinique, glycine et acide γ-aminobutyrique [GABA]) consiste en des canaux ioniques qui s'ouvrent quand ils se lient au neurotransmetteur, ce qui entraîne une réponse très rapide. Dans l'autre famille, celle des récepteurs métabotropiques (p. ex., les récepteurs de la sérotonine, les récepteurs α- et β-adrénergiques et dopaminergiques), les neurotransmetteurs interagissent avec les protéines G et activent une autre molécule (2e messager tel que l’AMPc) qui catalyse une chaîne d’événements par l’intermédiaire de la phosphorylation de protéines et/ou de la mobilisation de Ca; les modifications cellulaires médiées par les 2e messagers sont plus lentes et permettent un ajustement plus précis de la réponse ionotropique du neurotransmetteur. Il existe beaucoup plus de neurotransmetteurs qui activent des récepteurs spécifiques que de seconds messagers.

Principaux neurotransmetteurs et récepteurs

Au moins 100 substances peuvent agir comme neurotransmetteurs; environ 18 sont d’une importance majeure. Plusieurs sont présents sous des formes légèrement différentes.

Glutamate et aspartate

Ces acides aminés sont les principaux neurotransmetteurs excitateurs dans le SNC. Ils sont présents dans le cortex cérébral, dans le cervelet et dans la moelle épinière. Dans les neurones, la synthèse de l'oxyde nitrique (NO) augmente en réponse au glutamate. Un excès de glutamate peut être toxique, entraînant une augmentation de Ca intracellulaire, de radicaux libres et de l'activité des protéinases. Ces neurotransmetteurs sont impliqués dans la tolérance au traitement opiacé et dans l'hyperalgésie.

Les récepteurs à glutamate sont classés parmi les récepteurs NMDA (N-méthyl-♦d-aspartate) et les récepteurs non NMDA. La phencyclidine (PCP, également connue sous le nom de poudre d'ange) et la mémantine (utilisée pour le traitement de la maladie d'Alzheimer) se lient à des récepteurs NMDA.

GABA

Le GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur dans l'encéphale. Il s'agit d'un acide aminé, formé de l'acide glutamique et qui est décarboxylé par la glutamate décarboxylase. Après interaction avec ses récepteurs, le GABA est recapté par un processus actif dans les terminaisons nerveuses, puis métabolisé. La glycine, dont l’action est proche de celle du GABA, existe principalement dans les interneurones (cellules de Renshaw) de la moelle épinière et dans les circuits qui mettent au repos les muscles antagonistes.

Les récepteurs du GABA sont classés en récepteurs GABAA (activant les canaux chlore et récepteurs) GABAB (favorisant la formation de l'AMPc). Les récepteurs du GABAA représentent le site d'action de nombreux médicaments neuroactifs, en particulier les benzodiazépines, les antiépileptiques récents, les barbituriques, la picrotoxine et le muscimol. Les récepteurs GABAB sont activés par le baclofène, lequel est utilisé pour traiter la spasticité (p. ex., dans la sclérose en plaques).

Sérotonine

La sérotonine (5-hydroxytryptamine ou 5-HT) est produite par les noyaux du raphé médian, par les neurones du pont et de la partie haute du tronc cérébral. Le tryptophane est hydroxylé par la tryptophane hydroxylase en 5-hydroxytryptophane, puis décarboxylé en sérotonine. Les taux de sérotonine sont régulés par la captation du tryptophane et par la monoamine-oxydase intraneuronale (MAO) qui décomposent la sérotonine. Pour finir, la sérotonine est excrétée dans les urines sous forme d'acide 5-hydroxy-indoacétique ou 5-HIAA.

Les récepteurs sérotoninergiques (5-HT) (comprenant au moins 15 sous-types), sont classés en 5-HT1 (avec 4 sous-types), 5-HT2, et 5-HT3. Les agonistes sélectifs des récepteurs de la sérotonine (p. ex., le sumatriptan) peuvent interrompre les crises de migraine.

Acétylcholine

L'acétylcholine représente le plus important neurotransmetteur des motoneurones bulbospinaux, des fibres préganglionnaires végétatifs, des fibres post-ganglionnaires cholinergiques (parasympathiques) et de nombreux neurones du SNC (p. ex., noyaux gris centraux, cortex moteur). Elle est synthétisée à partir de la choline et de l'acétyl CoA grâce à la choline acétyltransférase et son action est rapidement inhibée par hydrolyse locale en choline et acétate par l'intermédiaire de l'acétylcholinestérase. Les taux d'acétylcholine sont régulés par la choline acétyltransférase et par la capture de choline. Les taux de ce neurotransmetteur sont diminués dans la maladie d'Alzheimer.

Les récepteurs cholinergiques sont classés comme nicotiniques de type N1 (dans la médullosurrénale et les ganglions végétatifs) ou N2 (dans le muscle squelettique) ou muscariniques de M1 à M5 (largement présents dans le SNC). Les récepteurs M1 sont présents dans le système nerveux végétatif, le striatum, le cortex et l’hippocampe; les récepteurs M2 sont présents dans le système nerveux végétatif, le cœur, le muscle lisse intestinal, le rhombencéphale et le cervelet.

Dopamine

La dopamine interagit avec les récepteurs sur certains nerfs périphériques et de nombreux neurones centraux dans la substance noire (p. ex., dans le mésencéphale, dans l'aire tegmentale ventrale et dans l'hypothalamus). Un acide aminé, la tyrosine, est repris par les neurones dopaminergiques et transformé par la tyrosine hydroxylase en 3,4 dihydroxyphényl-alanine (dopa), qui est décarboxylée par la décarboxylase des l-aminoacides aromatiques, en dopamine. Après libération et interaction avec les récepteurs, la dopamine est réincorporée dans la terminaison nerveuse (recapture) grâce un processus actif de recapture. La tyrosine hydroxylase et la MAO (qui décompose la dopamine) régulent les taux de dopamine dans les terminaisons nerveuses.

Les récepteurs dopaminergiques sont classés de D1 à D5. Les récepteurs D3 et D4 jouent un rôle dans le contrôle de la pensée (en limitant les symptômes négatifs de la schizophrénie); l'activation des récepteurs D2 contrôle le système extrapyramidal. Cependant, l’affinité du récepteur ne prédit pas la réponse fonctionnelle (activité intrinsèque); p. ex., le ropinirole, qui a une affinité élevée pour le récepteur D3, a une activité intrinsèque par l'activation des récepteurs D2.

Noradrénaline

La noradrénaline est le neurotransmetteur de la plupart des fibres sympathiques post-ganglionnaires et de nombreux neurones centraux (p. ex., dans le locus caeruleus et dans l'hypothalamus). La tyrosine, un précurseur, est convertie en dopamine, qui est hydroxylée par la dopamine β-hydroxylase en noradrénaline. Après libération et interaction avec les récepteurs, la noradrénaline est dégradée par la catécholO-méthyltransférase (COMT) et la noradrénaline restante est recaptée de manière active par la terminaison nerveuse, où elle est dégradée par la MAO. La tyrosine hydroxylase, la dopamine β-hydroxylase et la MAO régulent les taux intraneuronaux de noradrénaline.

Les récepteurs adrénergiques sont classés comme α1 (post-synaptique dans le système nerveux sympathique), α2 (présynaptique dans le système sympathique et post-synaptiques dans le cerveau), β1 (dans le cœur), ou β2 (dans d'autres structures à innervation sympathique).

Endorphines et enképhalines

Les endorphines et les enképhalines sont des opiacés. Les endorphines sont des polypeptides de large diamètre activant de nombreux neurones centraux (p. ex., dans l'hypothalamus, l'amygdale, le thalamus et le locus caeruleus). Le corps cellulaire contient un polypeptide de grande taille, la pro-opiomélanocortine, qui est le précurseur des α-, β-, et γ-endorphines. Ce polypeptide est transporté dans l’axone et divisé en fragments; l’un d'entre eux est la β-endorphine, contenue dans les neurones qui projettent vers la substance grise péri-aqueductale, les structures limbiques et les principaux neurones du cerveau contenant de la catécholamine. Après libération et interaction avec les récepteurs, la β-endorphine est hydrolysée par les peptidases.

La métenképhaline et la leucoenképhaline sont des petits peptides présents dans de nombreux neurones centraux (p. ex., du globus pallidus, du thalamus, du noyau caudé et de la substance grise centrale). Leur précurseur, la proenképhaline, est produit dans le corps cellulaire, puis scindé en peptides actifs par une peptidase spécifique. Ces substances sont également localisées dans la moelle épinière, où elles agissent comme des neuromodulateurs des signaux de la douleur. Les neurotransmetteurs des signaux de la douleur dans la partie postérieure de la corne de la moelle épinière sont le glutamate et de la substance P. Les enképhalines diminuent la quantité de neurotransmetteurs libérée et hyperpolarisent la membrane post-synaptique (la rendant plus réfractaire), réduisant la génération de potentiels d'action et la perception de la douleur au niveau du gyrus post-central. Après libération et réaction avec des récepteurs peptidergiques, les enképhalines sont hydrolysées en peptides et acides aminés inactifs et de plus petite taille. Une inactivation rapide des enképhalines exogènes ne permet pas à ces substances d'être utiles en clinique. Des molécules plus stables (p. ex., la morphine) sont utilisées comme antalgiques comme alternative.

Les récepteurs de l'endorphine-enképhaline (opiacé) sont classés en μ1 et μ2 (impliqués dans l'intégration sensorimotrice et l'analgésie), en δ1 et δ2 (impliqués dans l'intégration motrice, les fonctions cognitives et l'analgésie), et κ1, κ2, et κ3 (touchant la régulation de l'équilibre hydrique, l'analgésie et les apports alimentaires). Les récepteurs σ Actuellement classés comme non opiacés, localisés principalement dans l'hippocampe, se lient à la PCP. De nouvelles données suggèrent la présence de beaucoup plus de sous-groupes de récepteurs, avec des implications pharmacologiques. Les composants du précurseur moléculaire de la protéine récepteur peuvent être reconfigurés au moment de la synthèse du récepteur afin de produire plusieurs variants du récepteur (p. ex., 27 variants du récepteur μ des opiacés). De plus, 2 récepteurs peuvent s'associer sous forme de dimère (dimérisation) pour former un nouveau récepteur.

Autres neurotransmetteurs

Les dynorphines sont un groupe de 7 peptides comportant des séquences d'acides aminés communes. Ce sont, comme les enképhalines, des opiacés.

La substance P est un peptide présent dans les neurones centraux (noyau de la glande pinéale, substance noire, noyaux gris centraux, bulbe et hypothalamus) et est à forte concentration dans les ganglions radiculaires dorsaux. Sa libération est déclenchée par de puissants stimuli douloureux afférents. Elle module la réponse neuronale à la douleur et de l’humeur; elle module les nausées et les vomissements par l'activation des récepteurs NK1A, récepteurs localisés dans le tronc cérébral.

L'oxyde nitrique (NO), un gaz instable, est le médiateur de nombreux processus neuronaux. Il est fabriqué à partir d'arginine par la NO synthétase. Ainsi, les neurotransmetteurs qui augmentent la concentration intracellulaire en Ca++ (p. ex., substance P, glutamate, acétylcholine) stimulent la synthèse du NO dans les neurones qui expriment la NO synthétase. Le NO peut être un messager intracellulaire; il peut diffuser à l’extérieur d’une cellule dans un 2e neurone et produire des réponses physiologiques (p. ex., potentialisation à long terme [renforcement de certaines réponses présynaptiques et post-synaptiques, une forme d’apprentissage]) ou augmenter la neurotoxicité du glutamate (médiée par les récepteurs NMDA) (p. ex., dans la maladie de Parkinson, l'accident vasculaire cérébral ou la maladie d'Alzheimer).

Des substances dont le rôle dans la neurotransmission est moins clairement établi comprennent l'histamine, la vasopressine, le vasoactive intestinal peptide, la carnosine, la bradykinine, la cholécystokinine, la bombezine, la somatostatine, le facteur de libération de la corticotrophine, la neurotensine et probablement l'adénosine.

Troubles associés à une défaillance de la neurotransmission

Les troubles ou les substances qui modifient la production, la libération, la réception, la dégradation ou la recapture des neurotransmetteurs ou qui changent le nombre et l'affinité des récepteurs, peuvent provoquer des symptômes et des troubles neurologiques ou des maladies (v. Exemples de troubles associés à une défaillance de la neurotransmission). Les médicaments qui modifient la neurotransmission peuvent soulager le nombre de ces troubles (p. ex., maladie de Parkinson, dépression).

Exemples de troubles associés à une défaillance de la neurotransmission

Trouble

Physiopathologie

Traitement

Déséquilibre des neurotransmetteurs

Maladie d'Alzheimer

Dépôts β-amyloïdes extracellulaires, enchevêtrements neurofibrillaires intracellulaires et plaques séniles, en particulier dans le système limbique (p. ex., hippocampe), dans les régions associatives du cortex et dans les neurones qui synthétisent et utilisent l'acétylcholine (p. ex., du noyau basal de Meynert et ses vastes projections vers le cortex)

Les inhibiteurs de la cholinestérase (donépézil, rivastigmine, galantamine) retardent la dégradation synaptique de l'acétylcholine et améliorent ainsi les fonctions intellectuelles et la mémoire, bien que modestement.

La mémantine, un antagoniste des récepteurs NMDA, peut ralentir la progression de la maladie et augmenter l'autonomie.

Anxiété

Peut traduire une activité réduite du GABA, peut-être due à un déséquilibre des inhibiteurs endogènes et/ou des stimulateurs du récepteur GABA

Peut également impliquer des déséquilibres des réponses de la noradrénaline et du 5-HT

Les benzodiazépines augmentent la probabilité d'ouverture des canaux Cl modulés par le GABA travers l'activation du récepteur GABAA.

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine sont des médicaments de choix pour les traitements à long terme car une tolérance aux benzodiazépines peut se développer.

Autisme

Une hypersérotoninémie est possible, qui se produit chez 30–50% des personnes autistes, sans anomalie centrale de la 5-HT

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et la rispéridone peuvent être utiles.

Lésion cérébrale

Lésion (p. ex., traumatisme, hypoxie, convulsions prolongées) accélérant la libération excessive des neurotransmetteurs excitateurs (p. ex., glutamate) et l'accumulation intracellulaire du Ca++, qui contribuent à mort neuronale

Dans les modèles expérimentaux d'ischémie et de blessures, les inhibiteurs calciques, la glycine et des antagonistes plus anciens des récepteurs NMDA (p. ex., dextrométhorphane, kétamine) peuvent réduire l'ampleur de la perte neuronale, mais ces médicaments ne sont pas efficaces chez les personnes.

La mémantine, un nouvel antagoniste des récepteurs NMDA, est en cours d'étude.

Dépression

Anomalies complexes de la transmission cholinergique, catécholaminergique (noradrénergique dopaminergiques) et sérotoninergique (5-HT)

Implication possible d'autres hormones et neuropeptides (p. ex., substance P, dopamine, acétylcholine, GABA)

Les antidépresseurs régulent négativement les récepteurs directement ou indirectement en inhibant la recapture de la 5-HT (comme avec les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine) et la noradrénaline ou la dopamine ou en bloquant la MAO.

Le blocage des 5-HT2A/2C (un type de récepteurs de la 5-HT présent en grand nombre dans la région préfrontale) peut augmenter l'efficacité des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (p. ex., de la trazodone).

Troubles convulsifs

Les convulsions sont des décharges brusques synchrones à haute fréquence par des groupes de neurones localisés dans certaines régions du cerveau, peut-être provoquée par une activité accrue du glutamate ou une activité réduite du GABA

La phénylhydantoïne, la lamotrigine, la carbamazépine, le valproate, le topiramate et certains autres anticonvulsivants (p. ex., zonisamide, oxcarbazépine) stabilisent les canaux Na voltage-dépendants.

L'éthosuximide et la gabapentine diminuent les courants de Ca.

La phénylhydantoïne réduit également la libération des neurotransmetteurs en excès.

La lamotrigine peut diminuer les taux de glutamate et d'aspartate.

Le phénobarbital et les benzodiazépines augmentent l'activation du GABA en agissant sur le complexe récepteur GABAA–canal du Cl.

La tiagabine bloque la recapture gliale du GABA.

Le valproate augmente les niveaux de GABA.

Le topiramate augmente l'activité du GABA.

Maladie de Huntington (chorée)

Lésions neuronales majeures du cortex et du striatum en raison d'une expansion de polyglutamine (codée par la répétition CAG), produite par un gène anormal situé sur le chromosome 4 (le gène anormal produit en surnombre la protéine huntingtine, qui peut se combiner avec des molécules qui induisent une stimulation excessive des cellules par des acides aminés excitateurs neurotransmetteurs tels que le glutamate)

Il n'existe aucun traitement spécifique mais les médicaments qui bloquent les récepteurs NMDA peuvent bloquer les effets toxiques des excès de glutamate.

Les médicaments GABA-mimétiques sont inefficaces.

Manie

Activité accrue de la noradrénaline et de la dopamine, réduction du niveau de 5-HT et de la neurotransmission anormale du glutamate

Le lithium est le choix habituel en première intention. Il réduit la libération de noradrénaline et augmente la synthèse de 5-HT.

Le valproate et la lamotrigine sont bénéfiques, peut-être en normalisant la transmission de glutamate.

Le topiramate bloque les canaux Na voltage-dépendants, augmente l'activité du GABA de certains types de récepteurs GABAA récepteurs, antagonise la LPCA/sous-type kaïnate du récepteur du glutamate et inhibe l'enzyme anhydrase carbonique, en particulier les isoenzymes II et IV.

La gabapentine est supposée se lier à la sous-unité α2δ (1 et 2) du canal Ca voltage-dépendant dans le SNC.

La carbamazépine et l'oxcarbazépine stabilisent les canaux Na+ voltage dépendants.

Syndrome malin des neuroleptiques

Blocage des récepteurs dopaminergiques (D2) par des médicaments (p. ex., antipsychotiques, méthylphénidate) ou sevrage brutal d'un agoniste dopaminergique, provoquant une rigidité musculaire, une fièvre, un changement dans l'état mental et une instabilité végétative

Traitement par un agoniste D2 (p. ex., bromocriptine) qui inverse la neurotransmission anormale.

D'autres médicaments sont également utilisés si besoin (p. ex., dantrolène, un bloqueur musculaire direct, est utilisé pour réduire les spasmes musculaires).

Douleur

Lésions tissulaires, qui provoquent une libération de substance P et de glutamate dans la corne postérieure de la moelle épinière et la libération d'autres macromolécules médiatrices des signaux de la douleur, telles que la calcitonin gene-related protein, la neurokinine A et la bradykinine, qui sont localisées principalement dans les couches II et IV de la moelle épinière

Modulation supplémentaire de ces signaux par des endorphines (dans la moelle épinière) et par 5-HT et de la noradrénaline (dans les voies descendantes qui proviennent du cerveau)

Les AINS inhibent sélectivement la synthèse des prostaglandines (inhibiteurs de la COX-2, p. ex., célécoxib, parécoxib) ou de façon non sélective (inhibiteurs de la COX-1 et 2, p. ex., ibuprofène, naproxène) et réduisent les signaux douloureux.

Les antalgiques opiacés (p. ex., morphine) activent les récepteurs à endorphine-enképhaline (μ, δ, et κ) en réduisant la transmission d'impulsion de la douleur.

Syndrome parkinsonien

Inhibition du système dopaminergique due au blocage des récepteurs dopaminergiques par des antipsychotiques

Les anticholinergiques réduisent l'activité cholinergique et rétablissent l'équilibre entre les systèmes cholinergiques et dopaminergiques.

Maladie de Parkinson

Perte des neurones dopaminergiques de la pars compacta du locus niger et dans d'autres régions, avec des taux réduits de la dopamine et de la métenképhaline, qui altère l'équilibre dopamine/acétylcholine et provoque une suractivité acétylcholine striatale

La l-dopa atteint la fente synaptique, est récupérée par l'axone et est décarboxylée en dopamine, qui est sécrétée dans la fente pour activer les récepteurs dopaminergiques dendritiques. L'amantadine augmente la libération présynaptique de la dopamine; les agonistes dopaminergiques stimulent les récepteurs de la dopamine, bien que la bromocriptine, le pramipéxole et le ropinirole ne se lient qu'aux récepteurs D2, D3, et D4 de la dopamine.

Les médicaments anticholinergiques réduisent l'activité du système cholinergique, en restaurant l'équilibre entre dopamine et acétylcholine.

Les inhibiteurs de la MAO-B empêchent le recaptage de la dopamine, en augmentant son taux. La sélégiline, un inhibiteur de la MAO-B, bloque la dégradation de la dopamine et prolonge ainsi la réponse à la lévodopa et permet de réduire la posologie de carbidopa/lévodopa.

Les inhibiteurs de la cathécolO-méthyltransférase (COMT) inhibent également la dégradation de la dopamine.

Schizophrénie

Augmentation de la libération présynaptique, synthèse de la dopamine, sensibilité et/ou densité des récepteurs dopaminergiques post-synaptiques

Les antipsychotiques bloquent les récepteurs de la dopamine et réduisent l'hyperactivité dopaminergique pour revenir à la normale.

L'halopéridol bloque préférentiellement les récepteurs D2 et D3 (grande affinité) et les récepteurs D4 (faible affinité) dans les régions mésocorticales.

La clozapine a une grande affinité pour la liaison avec les récepteurs D4 et 5-HT2, ce qui suggère que le système de la 5-HT est impliqué dans la pathogénie de la schizophrénie et dans sa réponse au traitement. La clozapine a un facteur de risque important de survenue d'une leucopénie.

L'olanzapine et la rispéridone, comparables à l'halopéridol, ont également une forte affinité pour les récepteurs 5-HT2 et D2.

Dyskinésie tardive

Récepteurs dopaminergiques hypersensibles à cause du blocage chronique par des médicaments antipsychotiques

Réduire les doses d'antipsychotiques peut diminuer l'hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques; cependant, dans certains cas, les modifications peuvent être irréversibles.

Neurotransmetteurs normaux mais non fonctionnels

Myasthénie

Reflète l'inactivation des récepteurs de l'acétylcholine et modifications histochimiques post-synaptiques de la jonction neuromusculaire due à une réaction auto-immune

Les médicaments anticholinestérasiques inhibent l'acétylcholinestérase, augmentent les taux de l'acétylcholine à la jonction et stimulent les récepteurs restants, augmentant ainsi l'activité musculaire.

Diminution de recaptage neuronale des neurotransmetteurs

Sclérose latérale amyotrophique

Destruction des 1ers et 2es motoneurones, probablement due en partie à une neurotoxicité du glutamate

Le riluzole, qui inhibe la transmission du glutamate, augmente légèrement l'espérance de vie.

Neurotransmetteurs normaux mais anomalies des canaux ioniques

Ataxie épisodique

Anomalie des canaux voltage-dépendants K, provoquant des ondulations des muscles distaux et une incoordination (myokimies)

Le traitement par acétazolamide est efficace dans certains types d'ataxie épisodique.

Paralysie périodique hyperkaliémique

Diminution de l'inactivation des canaux Na

Les crises sévères nécessitent du gluconate de Ca ou de l'insuline et du glucose IV.

Paralysie hypokaliémique périodique

Canaux du Ca voltage-dépendants défectifs

Les accès aigus peuvent être interrompus par les sels de K.

L'acétazolamide est efficace en préventif.

Syndrome de Lambert-Eaton*

Ac qui diminuent la libération présynaptique d'acétylcholine

Les corticostéroïdes, la 3,4-diaminopyridine (DAP), la guanidine, IgIV et la plasmaphérèse peuvent être utiles.

Paramyotonie congénitale

Anomalie des canaux Na voltage-dépendants, entraînant une myotonie induite par le froid et faiblesse épisodique

La méxilétine (un bloqueur des canaux du Na) et l'acétazolamide (un inhibiteur de l'anhydrase carbonique) peuvent être utiles.

Encéphalite de Rasmussen

La production post-virale d'Ac contre les récepteurs du glutamate, affecte les canaux glutamate-dépendants

La forme la plus caractéristique de l'épilepsie partielle continue

Les médicaments antiviraux et les corticostéroïdes sont généralement inefficaces.

L'hémisphérectomie fonctionnelle peut contrôler les convulsions en l'absence de rémission spontanée.

Hyperexplexie (startle disease, syndrome du bébé raide)

Mutation du gène de la sous-unité α1 du canal glycine-dépendant

Caractérisé par une rigidité, des myoclonies nocturnes et un réflexe de sursaut exagéré, avec hyperréflexie et chute

Le clonazépam ou certains autres anticonvulsivants (p. ex., phénylhydantoïne, phénobarbital, diazépam, valproate) peuvent conduire à une amélioration.

Empoisonnement

Botulisme

Inhibition de la libération d'acétylcholine par les motoneurones par la toxine de Clostridium botulinum

Il n'y a pas de traitement médicamenteux spécifique.

De petites quantités de toxine sont utilisées pour traiter certains cas de dystonies de spasticité, une douleur neuropathique, et les migraines ou pour réduire les rides de la peau.

Empoisonnement par les champignons

Amanita muscaria: contient de l'acide iboténique (qui a des effets similaires à ceux du glutamate) et un métabolite similaire au muscimol (qui a des effets similaires à ceux du GABA)

Inocybe et Clitocybes spp: stimulation des récepteurs muscariniques par la muscarine et ses constituants associés

Le traitement est un traitement de support, car aucun médicament ne permet de bloquer les effets de la neurotransmission.

L'atropine permet de corriger les effets muscariniques.

Organophosphorés

Inhibition irréversible de l'acétylcholinestérase et augmentation marquée des taux d'acétylcholine dans la fente synaptique

La pralidoxime déplace la toxine de l'acétylcholinestérase et contribue à inverser manifestations muscariniques et nicotiniques.

L'atropine contribue à inverser rapidement les effets de la muscarine.

Venin de serpent de Bungarus multicinctus (Krait bagué de Taïwan)

Bloque les récepteurs à l'acétylcholine à la jonction neuromusculaire par α-bungarotoxine

Un antivenin semble être efficace et est disponible.

*Le syndrome de Lambert-Eaton est un syndrome paranéoplasique médié par les Ac habituellement produits dans le cancer du poumon à petites cellules. Il peut être présent avant que la tumeur ne se manifeste.

CRF = corticotrophine (ACTH)-releasing factor; GABA =γ-aminobutyrique; 5-HT = sérotonine; IgIV = immunoglobulines IV; MAO = monoamine-oxydase; MAO-B = MAO type B; NMDA = N-méthyl-d-aspartate; PIP2= phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate.

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