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Maladie d'Alzheimer

(Maladie d'Alzheimer)

Par Juebin Huang, MD, PhD, Assistant Professor, Department of Neurology, Memory Impairment and Neurodegenerative Dementia (MIND) Center, University of Mississippi Medical Center

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La maladie d'Alzheimer entraîne une détérioration cognitive progressive et est caractérisée par des dépôts de peptide β-amyloïde, et des enchevêtrements neurofibrillaires dans le cortex cérébral et la substance grise sous-corticale.

La maladie d'Alzheimer, un trouble neurocognitif, est la cause de démence la plus fréquente; elle représente 60 à 80% des démences du sujet âgé. Aux États-Unis, on estime que 13% des sujets âgés de ≥ 65 ans et 45% des sujets de ≥ 85 ans ont une maladie d'Alzheimer. La maladie est 2 fois plus fréquente chez la femme que chez l'homme, en partie du fait d'une plus longue espérance de vie. La prévalence dans les pays industrialisés devrait augmenter proportionnellement au nombre de personnes âgées.

Étiologie

La plupart des cas sont sporadiques, avec un début tardif ( 65 ans) et une étiologie incertaine. Le risque de développer la maladie est au mieux prédit par l'âge. Cependant, 5 à 15% des cas ont un caractère familial; la moitié de ces cas (préséniles) ont un début précoce (< 65 ans) et sont généralement liés à des mutations génétiques spécifiques.

Au moins 5 loci génétiques distincts, localisés sur les chromosomes 1, 12, 14, 19 et 21 prédisposent à l'apparition et influent sur l'évolution de la maladie d'Alzheimer.

Des mutations des gènes du précurseur du peptide bêta-amyloïde, de la préséniline I et de la préséniline II peuvent conduire à une forme autosomale dominante de la maladie d'Alzheimer, avec un début caractéristiquement précoce. Chez les patients atteints, le métabolisme de la protéine précurseur du peptide amyloïde est altéré, aboutissant à un dépôt et à une agrégation fibrillaire de peptide β-amyloïde; la β-amyloïde est le composant principal des plaques séniles, constituées par des prolongements axonaux ou dendritiques dégénérés, des astrocytes et des cellules gliales autour d'un cœur amyloïde. La beta-amyloïde peut également modifier l'activité de kinases et de phosphatases et provoquer une hyperphosphorylation de la protéine tau et la formation d'enchevêtrements neurofibrillaires.

Il existe d'autres facteurs génétiques prédisposant notamment certains allèles (apo) E de l'apolipoprotéine (ε). Les apolipoprotéines E influent sur le dépôt de β-amyloïde, l'intégrité du cytosquelette et l'efficacité de la réparation neuronale. Le risque de maladie d'Alzheimer est nettement augmenté chez les patients porteurs de 2 allèles ε4 et peut être diminué chez les patients qui portent l'allèle ε2. Dans le cas des sujets porteurs de 2 allèles ε4, le risque d'avoir développé une maladie d'Alzheimer à 75 ans est environ 10 à 30 fois plus élevé que chez les sujets qui n'ont pas cet allèle.

Des variantes du gène SORL1 peuvent également être impliquées; elles sont plus fréquentes dans la maladie d'Alzheimer à tardif. Ces variantes peuvent provoquer un dysfonctionnement du gène, pouvant entraîner une production accrue de peptide β-amyloïde.

La responsabilité d'autres facteurs (p. ex., taux faible d'hormone, exposition à certains métaux) et la maladie d'Alzheimer fait l'objet d'études, mais aucun lien causal n'a été clairement établi.

Physiopathologie

Les 2 caractéristiques pathologiques de la maladie d'Alzheimer sont

  • Des dépôts extracellulaires bêta-amyloïdes (dans les plaques séniles)

  • Des enchevêtrements neurofibrillaires intracellulaires (filaments hélicoïdaux appariés)

Les dépôts et les enchevêtrements neurofibrillaires de bêta-amyloïde provoquent la perte de synapses et de neurones, qui se traduit par une atrophie massive des zones affectées du cerveau, commençant généralement par le lobe temporal mésial.

Le mécanisme par lequel les enchevêtrements peptidiques bêta-amyloïdes et neurofibrillaires provoquent de telles lésions n'est pas parfaitement compris. Il existe plusieurs théories.

L'hypothèse amyloïde suppose que l'accumulation progressive de bêta-amyloïde dans le cerveau déclenche des événements en cascade qui aboutissent à la mort des cellules neuronales, à la perte de synapses neuronales et à des déficits progressifs des neurotransmetteurs; tous ces effets contribuent aux symptômes cliniques de la démence.

Des mécanismes prioniques ont été identifiés dans la maladie d'Alzheimer. Dans les maladies à prions, une protéine normale située à la surface des cellules du cerveau appelée protéine prion se replie de façon anormale et se transforme en une forme pathogène appelée prion. Le prion amène alors d'autres protéines prions à mal se replier de la même façon, ce qui entraîne une augmentation marquée des protéines anormales et conduit à des lésions cérébrales. Dans la maladie d'Alzheimer, on pense que la bêta-amyloïde dans les dépôts amyloïdes cérébraux et la protéine tau dans les enchevêtrements neurofibrillaires ont des propriétés d'auto-réplication de type prion.

Symptomatologie

Les patients présentent des symptômes et des signes de démence.

La première manifestation la plus fréquente est

  • La perte de mémoire à court terme (p. ex., poser des questions répétitives, égarer fréquemment des objets ou oublier les rendez-vous)

D'autres déficits cognitifs ont tendance à toucher diverses fonctions, dont les fonctions suivantes:

  • raisonnement affaibli, difficultés dans les tâches complexes, et manque de jugement (p. ex., être incapable de gérer un compte bancaire, et prendre de mauvaises décisions financières)

  • Un trouble du langage (p. ex., difficulté à penser des mots communs, des erreurs de langue et/ou d'écriture)

  • Dysfonction visuospatiale (p. ex., incapacité à reconnaître les visages ou les objets courants)

La maladie évolue progressivement, mais peut être stable à certaines périodes.

Les troubles du comportement (p. ex., déambulation, agitation, cris, idées de persécution) sont fréquents.

Diagnostic

  • Diagnostic comparable à celui des autres démences

  • Examen formel de l'état mental

  • Anamnèse et examen clinique

  • Examens complémentaires

  • Neuro-imagerie

Généralement, le diagnostic de maladie d'Alzheimer est comparable à celui des autres démences ( Démence : Diagnostic).

Le bilan comprend une anamnèse et un examen neurologique standard. Les critères cliniques permettent de poser le diagnostic avec une précision de 85% et permettent de différencier la maladie d’Alzheimer d’autres variétés de démence, telles que la démence vasculaire et la démence à corps de Lewy.

Les critères diagnostiques traditionnels de la maladie d'Alzheimer comprennent tous les éléments suivants:

  • Une démence cliniquement établie et documentée par une évaluation cognitive codifiée

  • Un déficit de 2 aires cognitives

  • Un début progressif (c.-à-d., sur des mois à des années plutôt que sur des jours à des semaines) et une aggravation progressive des fonctions mémorielles et autres fonctions cognitives

  • Absence de trouble de la vigilance

  • Apparition après l'âge de 40 ans, le plus souvent après 65 ans

  • Absence d'anomalie générale ou cérébrale (p. ex., tumeur, AVC) susceptible de rendre compte du déclin progressif de la mémoire et de la cognition

Cependant, si un patient ne remplit pas entièrement ces critères, le diagnostic de maladie d'Alzheimer n'est pas nécessairement exclu car les patients peuvent avoir une forme mixte de démence.

Les plus récentes lignes directrices diagnostiques du National Institute on Aging–Alzheimer's Association comprennent également les biomarqueurs du processus physiopathologique de la maladie d'Alzheimer:

  • Un taux bas de β-amyloïde dans le LCR

  • Des dépôts de β-amyloïdes dans le cerveau détectés par PET à l'aide de traceurs radioactifs qui se lient spécifiquement à des plaques ß-amyloïdes (p. ex., composé Pittsburgh B [PiB], florbetapir)

D'autres biomarqueurs indiquent une dégénérescence neuronale en aval de la blessure:

  • Taux élevés de la protéine tau dans le LCR

  • Diminution du métabolisme cérébral dans le cortex temporo-pariétal mesuré par PET avec du désoxyglucose marqué au fluor-18 (18F) (fluorodésoxyglucose ou FDG)

  • Atrophie locale des lobes temporal médian, basal et latéral et le cortex pariétal médial détectée par IRM

Ces signes augmentent la probabilité que la démence soit due à la maladie d'Alzheimer. Cependant, les lignes directrices ne préconisent pas l'utilisation systématique de ces biomarqueurs pour le diagnostic parce que leur normalisation et leur disponibilité sont actuellement limitées. En outre, ils ne recommandent pas les tests de routine pour l'allèle apo ε4.

Diagnostic différentiel

La distinction entre la maladie d'Alzheimer et les autres démences est difficile. Des outils d'évaluation (p. ex., le score ischémique d’Hachinski, Score d'ischémie d'Hachinski modifié) aident à distinguer démence vasculaire et maladie d'Alzheimer. Des fluctuations cognitives, des symptômes parkinsoniens, des hallucinations visuelles et une relative conservation de la mémoire à court terme suggèrentune démence à corps de Lewy plutôt qu'une maladie d'Alzheimer ( Différences entre la maladie d'Alzheimer et la démence à corps de Lewy).

Les patients souffrant de la maladie d'Alzheimer ont souvent une apparence plus soignée et plus propre que les patients atteints d'autres démences.

Score d'ischémie d'Hachinski modifié

Signe

Points*

Début brutal des symptômes

2

Une détérioration par paliers (p. ex., aggravation-stabilisation-aggravation)

1

Évolution fluctuante

2

Confusion nocturne

1

Personnalité relativement préservée

1

Dépression

1

Plaintes somatiques (p. ex., courbatures, douleur thoracique)

1

Labilité émotionnelle

1

Antécédents ou présence d'HTA

1

Antécédents d'accident vasculaire cérébral

2

Preuve d'athérosclérose coexistante (p. ex., maladie artérielle périphérique, infarctus du myocarde)

1

Symptômes neurologiques focaux (p. ex., hémiparésie, hémianopsie latérale homonyme, aphasie)

2

Signes neurologiques focaux (p. ex., déficit moteur unilatéral, déficit sensitif, réflexes asymétriques, signe de Babinski)

2

*Le score total est calculé:

  • < 4, il suggère une démence primaire (p. ex., maladie d'Alzheimer).

  • 4–7, le diagnostic est indéterminé.

  • > 7, suggère une démence vasculaire.

Différences entre la maladie d'Alzheimer et la démence à corps de Lewy

Signe

Maladie d'Alzheimer

Démence à corps de Lewy

Anatomopathologie

Plaques séniles, enchevêtrements neurofibrillaires et dépôts de peptide β-amyloïde dans le cortex cérébral et dans la substance grise sous-corticale

Corps de Lewy dans les neurones corticaux

Épidémiologie

Affecte 2 fois plus les femmes

Affecte 2 fois plus les hommes

Hérédité

Héréditaire dans 5–15% cas

Rarement familial

Fluctuation d'un jour à l'autre

Certaines

Prédominant

Mémoire à court terme

Perte précoce

Moins touchée

Déficits de la vigilance et de l'attention plus que de la mémoire

Symptômes parkinsoniens

Très rare, survenant à la fin de la maladie

Marche normale

Au premier plan, évidents dès le début de la maladie

Rigidité axiale et démarche instable

Dysfonctionnement neurovégétatif

Rare

Fréquent

Hallucinations

Apparaissent chez près de 20% des patients, habituellement lorsque la maladie est modérément évoluée

Apparaissent dans environ 80% des cas, habituellement au début de la maladie

Le plus souvent, visuelles

Effets indésirables des antipsychotiques

Fréquent

Possible aggravation des symptômes démentiels

Fréquent

Aggravent fortement les symptômes extrapyramidaux qui peuvent être sévères et menacer le pronostic vital

Pronostic

Bien que la rapidité d'évolution soit variable, le déclin cognitif est inéluctable. Le délai moyen de survie après le diagnostic est de 7 ans, bien que ce chiffre soit discuté. La survie moyenne des patients à partir du moment où les patients ne peuvent plus marcher est d'environ 6 mois.

Traitement

  • Généralement, similaire à celui des autres démences

  • Éventuellement inhibiteurs de la cholinestérase et mémantine

Les mesures de support et de sécurité sont identiques à celles de toutes les démences. Par exemple, l'environnement doit être clair, gai et familier, et il doit être conçu pour renforcer l'orientation (p. ex., par le placement de grandes horloges et de calendriers dans la chambre). Des mesures visant à assurer la sécurité des patients (p. ex., des systèmes de surveillance chez les patients qui errent) doivent être mises en œuvre.

Médicaments pour traiter la maladie d'Alzheimer

Les inhibiteurs de la cholinestérase améliorent modestement les fonctions cognitives et la mémoire chez certains patients. Quatre sont disponibles; il est admis que le donépézil, la rivastigmine et la galanthamine ont une efficacité comparable, mais la tacrine est rarement utilisée du fait de son hépatotoxicité. Le donépézil est un médicament de première intention, car il est administré 1 fois/jour et il est bien toléré. La dose recommandée est 5 mg 1 fois/jour pendant 4 à 6 semaines, puis 10 mg 1 fois/jour. Le donépézil 23 mg 1 fois/jour peut être plus efficace que la dose traditionnelle de 10 mg en cas de maladie d'Alzheimer modérée à sévère. Le traitement doit être poursuivi si une amélioration fonctionnelle est manifeste après plusieurs mois, mais dans le cas contraire, il doit être interrompu. Les effets indésirables les plus fréquents sont gastro-intestinaux (p. ex., nausées, diarrhée). Rarement, des vertiges et des troubles du rythme cardiaques peuvent survenir. Ces effets indésirables peuvent être réduits en augmentant progressivement la posologie ( Médicaments de la maladie d'Alzheimer).

La mémantine, un antagoniste des récepteurs du N-méthyl-d-aspartate, semble améliorer la capacité cognitive et fonctionnelle du patient qui présente une maladie d'Alzheimer modérée à sévère. La dose initiale est de 5 mg po 1 fois/jour, augmentée à 10 mg po bid sur environ 4 semaines. En cas d'insuffisance rénale, la posologie doit être réduite ou le médicament évité. La mémantine peut être utilisée en association avec un inhibiteur de la cholinestérase.

L'efficacité de la vitamine E à haute dose (1000 UI po 1 fois/jour ou bid), de la sélégiline, des AINS, de l'extrait de ginkgo biloba et des statines est mal connue. Le traitement œstrogénique ne semble pas utile dans la prévention ou le traitement et pourrait même être dangereux.

Médicaments de la maladie d'Alzheimer

Nom du médicament

Dose initiale

Dose maximale

Commentaires

Donépézil

5 mg 1 fois/jour

23 mg 1 fois/jour (pour maladie d'Alzheimer modérée à sévère)

Généralement bien toléré mais peut provoquer des nausées ou une diarrhée

Galantamine

4 mg bid

À libération prolongée: 8 mg 1 fois/jour le matin

12 mg bid

À libération prolongée: 24 mg 1 fois/jour le matin

Serait plus bénéfique sur les symptômes comportementaux que d'autres médicaments

Module les récepteurs nicotiniques et semble stimuler la libération de l'acétylcholine et potentialiser son action

Mémantine

5 mg bid

10 mg bid

Utilisée chez le patient présentant une maladie d'Alzheimer modérée à sévère

Rivastigmine

Liquide ou gélule: 1,5 mg bid

Patch: 4,6 mg/24 h

Liquide ou gélule: 6 mg bid

Patch: 13,3 mg/24 h

Disponible en solution liquide et en patch

Prévention

Certaines observations suggèrent que le risque de maladie d'Alzheimer peut être diminué par les mesures suivantes:

  • Continuer à pratiquer des activités mentales difficiles (p. ex., apprentissage de nouvelles compétences, des mots croisés) à un âge avancé

  • Faire de l'exercice

  • Contrôle de l'HTA

  • Abaisser le taux de cholestérol

  • Consommer une alimentation riche en acides gras ω-3 et appauvrie en acides gras saturés.

  • Boire de petites quantités d'alcool

Cependant, il n'existe pas de preuves convaincantes que les sujets qui ne boivent pas d'alcool doivent se mettre à en consommer pour prévenir la maladie d'Alzheimer.

Points clés

  • Bien que des facteurs génétiques puissent être impliqués, la plupart des cas de la maladie d'Alzheimer sont sporadiques, avec un risque prédit au mieux par l'âge du patient.

  • Différencier la maladie d'Alzheimer d'autres causes de démence (p. ex., la démence vasculaire, la démence à corps de Lewy) peut être difficile mais le diagnostic différentiel est souvent au mieux établi par des critères cliniques, qui ont une précision de 85% dans l'établissement du diagnostic.

  • Traiter la maladie d'Alzheimer de façon similaire à d'autres démences.

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