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Traitement médicamenteux des convulsions

Par Bola Adamolekun, MD, Clinical Professor of Neurology, University of Tennessee Health Science Center

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Aucun médicament ne permet de contrôler tous les types de crises et la réponse aux médicaments varie d’un patient à l’autre. Certains patients ont besoin de plusieurs médicaments. (Voir aussi the practice guideline for the treatment of refractory epilepsy de l'American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society.)

Principes du traitement au long cours

Il existe des principes généraux d'utilisation des anticonvulsivants:

  • Un seul médicament, habituellement le 1er ou le 2e essayé, contrôle les crises d’épilepsie chez environ 60% des patients.

  • Si les crises sont difficiles à contrôler, dès le départ (chez 30 à 40% des patients), 2 médicaments peuvent être finalement nécessaires.

  • Si les crises sont rebelles (réfractaires à un essai de 2 médicaments), les patients doivent être adressés à un centre traitant l'épilepsie afin de déterminer s'ils sont candidats à une chirurgie.

Certains médicaments (p. ex., phénylhydantoïne, valproate), administrés en IV ou oralement, atteignent la cible thérapeutique très rapidement. D'autres (p. ex., lamotrigine, topiramate) doivent être commencés à des doses relativement faibles avec une augmentation progressive sur plusieurs semaines jusqu'à atteindre la dose thérapeutique standard, qui est fonction de la masse maigre du patient. La posologie doit être adaptée à la tolérance du patient au médicament. Certains patients présentent des symptômes d'intoxication avec des taux sanguins de médicaments faibles; d’autres tolèrent des taux élevés sans symptômes. Si les crises persistent, la posologie journalière du médicament est augmentée par paliers.

La posologie appropriée pour chaque médicament est la plus faible possible permettant le contrôle des crises avec le moins d'effets indésirables indépendamment du taux sanguin. Les taux de médicament dans le sang ne représentent que des lignes directrices. Une fois que la réponse au médicament est connue, suivre l'évolution clinique est plus utile que de mesurer les taux sanguins.

Si des signes de surdosage surviennent avant que les crises ne soient contrôlées, la posologie est diminuée jusqu'à disparition des signes de surdosage. Ensuite, un autre médicament est progressivement associé à une faible dose jusqu'à ce que les crises soient maîtrisées. Les patients doivent être étroitement surveillés, car 2 des interactions pharmacologiques peuvent perturber les taux et le métabolisme des médicaments. Le médicament initial est ensuite progressivement diminué puis arrêté.

L'utilisation de plusieurs médicaments doit être évitée, car l'incidence d'effets indésirables, la mauvaise observance et des interactions médicamenteuses augmente de manière importante. L’ajout d’un 2e médicament est utile chez 10% environ des patients, mais l’incidence des effets indésirables est plus de 2 fois supérieure. Le taux sanguin des antiépileptiques est altéré par de nombreux autres médicaments et vice-versa. Les médecins doivent être informés des interactions médicamenteuses éventuelles avant de prescrire un nouveau médicament.

Une fois les crises contrôlées, le traitement doit être poursuivi sans interruption jusqu'à ce que le patient n'ait plus de crises pendant au moins 2 ans. À ce moment, il faut envisager d'arrêter le médicament. La plupart des médicaments peuvent être diminués de 10% q 2 semaines. Une rechute est plus fréquente dans l'un des cas suivants:

  • Épilepsie depuis l'enfance

  • Nécessité d'administrer > 1 médicament pour être libre de crises

  • Persistance de crises malgré la prise de médicaments

  • Crises partielles ou myocloniques

  • Encéphalopathie fixée sous-jacente

  • Résultats anormaux de l'EEG au cours de l'année passée

  • Lésions structurelles (vues à l'imagerie)

Parmi ceux qui rechutent, près de 60% le font sous 1 an qui suit et 80% dans les 2 ans. Les patients qui rechutent après l'arrêt des antiépileptiques doivent être traités pratiquement à vie.

Choix de l'anticoagulant au long cours

Le choix du médicament varie en fonction du type de crises ( Choix des médicaments en fonction du type de crise). Pour plus d'informations spécifiques du médicament, Traitement médicamenteux des convulsions : Anticonvulsivants spécifiques. Traditionnellement, les médicaments étaient classés en groupes anciens et nouveaux, en fonction de la date à laquelle ils sont devenus disponibles. Cependant, certains nouveaux médicaments sont à présent disponibles depuis de nombreuses années.

Les antiépileptiques à large spectre (qui sont efficaces dans les convulsions partielles et divers types de convulsions généralisées) comprennent la lamotrigine, le lévétiracétam, le topiramate, le valproate et la zonisamide.

En cas de crises partielles et de crises généralisées tonicocloniques, les médicaments les plus récents (p. ex., clobazam, clonazépam, ezogabine, felbamate, lacosamide, lamotrigine, lévétiracétam, oxcarbazépine, prégabaline, tiagabine, topiramate, zonisamide) ne sont pas plus efficaces que les médicaments qui ont déjà fait leur preuve. Cependant, les nouveaux médicaments ont souvent moins d'effets indésirables et sonte mieux tolérés.

Les spasmes infantiles, les crises atoniques et les crises myocloniques sont difficiles à traiter. La préférence va au valproate et à la vigabatrine puis au clonazépam. Pour les spasmes infantiles, les corticostéroïdes administrés pendant 8 à 10 semaines au total sont souvent efficaces. La meilleure option thérapeutique est toujours controversée. L'ACTH 20 à 60 unités IM 1 fois/jour peut être utilisée. Un régime alimentaire cétogène (régime très riche en graisse qui entraîne une cétose) peut être utile, mais est difficile à maintenir au long cours.

Pour l'épilepsie myoclonique juvénile, un traitement à vie est habituellement recommandé. L'épilepsie myoclonique juvénile peut être aggravée par la carbamazépine, l'oxcarbazépine ou la gabapentine.

Pour les crises fébriles, un traitement médicamenteux n'est pas recommandé, à moins que l'enfant ne développe des crises en dehors d'un contexte fébrile. Antérieurement, de nombreux médecins prescrivaient du phénobarbital et autres antiépileptiques aux enfants présentant des crises fébriles compliquées pour éviter l'apparition de crises non fébriles, mais ce traitement s'avère inefficace et l'utilisation à long terme de phénobarbital réduit les capacités d'apprentissage.

En cas de crises dues à un sevrage alcoolique, un traitement antiépileptique n'est pas recommandé. La prise en charge du syndrome de sevrage permet d'éviter des crises. Le traitement comprend habituellement une benzodiazépine.

Choix des médicaments en fonction du type de crise

Type

Médicaments

Utilisation

Crises tonicocloniques généralisées primaires

Divalproex

Valproate

Monothérapie de première intention

Lamotrigine

Lévétiracétam

Topiramate

Monothérapie de seconde intention ou en association

Pérampanel

Zonisamide

Traitement en association

Phénobarbital

Bien qu'efficace, il est souvent envisagé en monothérapie de seconde intention en raison de ces effets sédatifs et du risque de problèmes de comportement et d'apprentissage chez l'enfant

Crises partielles avec ou sans généralisation secondaire

Carbamazépine

Lamotrigine

Lévétiracétam

Oxcarbazépine

Fosphénylhydantoïne

Phénylhydantoïne

Topiramate

Monothérapie de première intention

Divalproex

Eslicarbazépine

Gabapentine

Lacosamide

Pérampanel

Prégabaline

Valproate

Zonisamide

Monothérapie de seconde intention ou en association

Clobazam

Ezogabine

Felbamate

Tiagabine

Vigabatrine

monothérapie de 3e ligne ou en association

Phénobarbital

Bien qu'efficace, il est moins utilisé en raison de ces effets sédatifs et du risque de problèmes de comportement chez l'enfant

Absences typiques

Divalproex

Éthosuximide

Lamotrigine

Valproate

Monothérapie de première intention

Clobazam

Lévétiracétam

Topiramate

Zonisamide

Également efficace

Absences atypiques

Absences associées à d'autres types de crise

Divalproex

Felbamate

Lamotrigine

Topiramate

Valproate

Monothérapie de première intention

Clonazépam

Également efficace, mais souvent développement d'une tolérance

Acétazolamide

Réservé aux cas rebelles

Spasmes infantiles

Crises atoniques

Crises myocloniques

Divalproex

Valproate

Vigabatrine

Monothérapie de première intention; risque de déficits irréversibles du champ visuel

Clonazépam

seconde intention

Crises toniques et/ou atoniques dans le syndrome de Lennox-Gastaut

Divalproex

Lamotrigine

Topiramate

Valproate

Monothérapie de première intention

Clobazam

Felbamate

Zonisamide

Parfois, traitement alternatif ou en association pour les crises atoniques

Épilepsie myoclonique juvénile

Divalproex

Valproate

Monothérapie de première intention

Lamotrigine

Lévétiracétam

Topiramate

Zonisamide

Monothérapie de seconde intention ou en association

Crises inclassables

Divalproex

Valproate

Monothérapie de première intention

Lamotrigine

Monothérapie de seconde intention

Lévétiracétam

Topiramate

Zonisamide

monothérapie de 3e ligne ou en association

Effets indésirables

Les différents effets indésirables des anticonvulsivants peuvent influer sur le choix des anticonvulsivants pour un patient individuel. Par exemple, les anticonvulsivants cause de prise de poids (p. ex., le valproate) peuvent ne pas représenter la meilleure option chez un patient en surpoids, et le topiramate ou le zonisamide peuvent ne pas être appropriés chez les patients qui ont des antécédents de calculs rénaux.

Certains effets indésirables des anticonvulsivants peuvent être réduits en augmentant progressivement la posologie.

Dans l'ensemble, les anticonvulsivants plus récents présentent des avantages, comme une meilleure tolérance, moins de sédation et moins d'interactions médicamenteuses.

Tous les antiépileptiques peuvent causer une éruption scarlatiniforme ou morbilliforme allergique.

Certains types de crises peuvent être aggravés par les anticonvulsivants. Par exemple, la prégabaline et la lamotrigine peuvent aggraver les crises myocloniques; la carbamazépine peut aggraver les absences, les crises myocloniques et les crises atoniques.

Les autres effets indésirables des médicaments ( Traitement médicamenteux des convulsions : Anticonvulsivants spécifiques).

Utilisation des anticonvulsivants pendant la grossesse

Les anticonvulsivants sont associés à un risque accru de tératogénicité.

Le syndrome fœtal des antiépileptiques (bec-de-lièvre, fentes palatines, anomalies cardiaques, microcéphalie, retard de croissance, retard de développement, faciès anormal, hypoplasie des doigts ou des membres) survient chez 4% des enfants de mères qui ont pris des antiépileptiques pendant la grossesse.

Néanmoins, puisque les crises généralisées non contrôlées pendant la grossesse peuvent conduire à des lésions fœtales et à la mort, la poursuite des médicaments est généralement conseillée ( Troubles convulsifs au cours de la grossesse). Les femmes doivent être informées risques des anticonvulsivants pour le fœtus et les risques doivent être discutés: l’alcool est plus toxique pour le développement du fœtus que n’importe quel anticonvulsivant. La supplémentation en acide folique avant la grossesse aide à réduire le risque d'anomalies du tube neural et doit être recommandée à toutes les femmes enceintes qui prennent des antiépileptiques.

De nombreux antiépileptiques diminuent les taux de folate et de B12 sériques; des suppléments vitaminiques oraux peuvent empêcher cet effet.

Le risque de tératogénicité est inférieur avec la monothérapie et il varie en fonction des anticonvulsivants; aucun n'est complètement sûr pendant la grossesse ( Troubles convulsifs au cours de la grossesse). Le risque avec la carbamazépine, la phénytoïne et le valproate est relativement élevé; des données probantes indiquent qu'ils ont provoqué des malformations congénitales chez les humains ( Certains médicaments ayant des effets indésirables pendant la grossesse). Le risque d'anomalies du tube neural est un peu plus élevé avec du valproate que d'autres antiépileptiques couramment utilisés. Le risque avec certains des nouveaux médicaments (p. ex., lamotrigine) semble être moindre.

Anticonvulsivants spécifiques

La dose pour les adultes est basée sur un poids de 70 kg si non autrement spécifiée.

Acétazolamide

Ce médicament est indiqué pour les crises d'absence réfractaires.

Posologie

  • Adultes: 4–15 mg/kg po bid (ne pas dépasser 1 g/jour)

  • Enfants: 4–15 mg/kg po bid (ne pas dépasser 1 g/jour)

Les taux thérapeutiques et toxiques sont

  • Thérapeutique: 8 à 14 μg/mL (34 à 59 μmol/L)

  • Toxique: > 25 μg/mL (> 106 μmol/L)

Les effets indésirables comprennent les calculs rénaux, la déshydratation et l'acidose métabolique.

Carbamazépine

Ce médicament est indiqué en cas de convulsions partielles, généralisées, et mixtes mais pas dans les absences, les crises myocloniques ou atoniques.

Posologie

  • Adultes: 200 à 600 mg po bid (la dose initiale est la même pour les comprimés normaux et à libération prolongée)

  • Enfants de < 6 ans: 5 à 10 mg/kg po bid (comprimés) ou 2,5 à 5 mg/kg po qid (suspension)

  • Enfants de 6 à 12 ans: 100 mg po bid (comprimés) ou 2,5 mL (50 mg) po qid (suspension)

  • Enfants > 12 ans: 200 mg po bid (comprimés) ou 5 mL (100 mg qid) po (suspension)

Les taux thérapeutiques et toxiques sont

  • Thérapeutique: 4 à 12 μg/mL (17 à 51 μmol/L)

  • Toxique: > 14 μg/mL (> 59 μmol/L)

Les effets indésirables comprennent la diplopie, les vertiges, un nystagmus, des dyspepsies, une dysarthrie, une léthargie, une numération des globules blancs basse (3000 à 4000/μL) et une éruption grave (dans 5% des cas). Les effets secondaires idiosyncrasiques comprennent granulopénie, thrombopénie, toxicité hépatique et aplasie médullaire.

Si les sujets possèdent l'allèle HLA-B*1502, en particulier les Asiatiques, le risque d'éruption cutanée sévère (syndrome de Stevens-Johnson ou nécrolyse épidermique toxique) est plus élevé que le taux habituel de 5%. Ainsi, avant de prescrire de la carbamazépine, les médecins doivent tester le HLA, au moins chez les Asiatiques.

Une NFS doit être effectuée régulièrement pendant la première année de traitement. Une baisse de la numération des globules blancs et une neutropénie dose-dépendante (taux de neutrophiles < 1000/μL) sont fréquentes. Parfois, si aucun autre médicament ne peut lui être facilement substituée, diminuer la dose peut suffire. Cependant, si la numération des globules blancs diminue rapidement, la carbamazépine doit être arrêtée.

Clobazam

Ce médicament est indiqué contre les crises d'absence; il est indiqué comme traitement adjuvant des convulsions toniques ou atoniques dans le syndrome de Lennox-Gastaut et les crises partielles réfractaires avec ou sans généralisation secondaire.

Posologie

  • Adultes: 5 mg à 20 mg po bid

  • Enfants: 5 à 10 mg po bid (jusqu'à 20 mg po bid chez les enfants > 30 kg)

Les concentrations thérapeutiques ne sont pas clairement définies.

Les effets indésirables comprennent la somnolence, la sédation, la constipation, l'ataxie, les pensées suicidaires, la toxicomanie, l'irritabilité et la dysphagie.

Clonazépam

Ce médicament est indiqué dans les absences atypiques du syndrome de Lennox-Gastaut, les crises atoniques et myocloniques, les spasmes infantiles et peut-être les absences réfractaires à l'éthosuximide.

Posologie

  • Adultes: Initialement, 0,5 mg po tid, jusqu'à 5 à 7 mg po tid en entretien (maximum: 20 mg/jour)

  • Enfants: initialement, 0,01 mg/kg po bid à tid (maximum: 0,05 mg/kg/jour), augmentés de 0,25 à 0,5 mg q 3 jours jusqu'au contrôle des crises ou si des effets indésirables du médicament surviennent (dose d'entretien habituelle: 0,03 à 0,06 mg/kg po tid)

Les taux thérapeutiques et toxiques sont

  • Thérapeutique: 25 à 30 ng/mL

  • Toxique: > 80 ng/mL

Les effets indésirables comprennent une somnolence, une ataxie, des anomalies du comportement, et une tolérance partielle ou complète aux effets bénéfiques (habituellement en 1 à 6 mois); les réactions graves sont rares.

Divalproex

Ce médicament est une association de valproate de sodium et d'acide valproïque et il a les mêmes indications que le valproate; c'est-à-dire, qu'il est indiqué dans les crises d'absence (typiques et atypiques), les crises partielles, les crises tonico-cloniques, les crises myocloniques, l'épilepsie myoclonique juvénile, les spasmes infantiles, et les convulsions néonatales ou fébriles. Il est également indiqué en cas de crises toniques ou atoniques dans le syndrome de Lennox-Gastaut.

Posologie

  • Adultes: 5 mg/kg po tid, augmentés lentement, p. ex., de 1,67 à 3,33 mg/kg po tid à des intervalles hebdomadaires, surtout si d'autres médicaments sont administrés (maximum: 20 mg/kg tid)

  • Enfants: initialement, 5 mg/kg po bid ou tid, augmentés de 5–10 mg/kg/jour à des intervalles hebdomadaires (dose d'entretien habituelle: 10–20 mg/kg po tid)

Les enfants peuvent recevoir des comprimés retard (à libération lente) 1 fois/jour. Le total de la dose quotidienne est de 8 à 20% plus élevée que celle correspondant aux comprimés ordinaires. Le divalproex à libération retardée peut avoir moins d'effets indésirables, il peut éventuellement améliorer l'observance.

Les taux thérapeutiques et toxiques sont

  • Taux thérapeutiques: 50–100 μg/mL (347–693 μmol/L) avant la dose du matin

  • Taux toxiques: > 150 μg/mL (> 1041 μmol/L)

Les effets indésirables comprennent les nausées et vomissements, intolérance gastro-intestinale, prise de poids, alopécie réversible (5%), somnolence passagère, neutropénie transitoire et tremblement. L'encéphalopathie hyperammoniémique peut être idiosyncrasique. Rarement, une nécrose hépatique fatale se produit chez des jeunes enfants malades neurologiques traités par de multiples médicaments antiépileptiques. Le risque d'anomalies du tube neural est un peu plus élevé avec du valproate que d'autres antiépileptiques couramment utilisés.

Des effets indésirables hépatiques étant possibles, les patients qui prennent du divalproex doivent subir un bilan hépatique q 3 mois pendant 1 an; si une élévation importante des transaminases ou de l'ammoniémie apparaît (> 2 fois la limite supérieure de la normale), le médicament doit être arrêté. Une augmentation modérée de l'ammoniémie, jusqu'à 1,5 fois la limite supérieure de la normale peut être tolérée sans danger.

Éthosuximide

Ce médicament est indiqué en cas d'absences.

Posologie

  • 250 mg po bid, augmentés par paliers de 250 mg tous les 4–7 jours (maximum habituel: 1500 mg/jour)

  • Enfants de 3–6 ans: 250 mg po 1 fois/jour (maximum habituel: 20–40 mg/kg/jour)

  • Enfants de > 6 ans: initialement, 250 mg po bid, augmentés de 250 mg/jour au besoin q 4–7 jours (maximum habituel: 1500 mg/jour)

Les taux thérapeutiques et toxiques sont

  • Thérapeutique: de 40 à100 μg/mL (de 283 à 708 μmol/L)

  • Toxique: > 100 μg/mL (> 708 μmol/L)

Les taux plasmatiques toxiques ne sont pas bien établis.

Les effets indésirables sont des nausées, une léthargie, des vertiges et des céphalées. Les effets adverses idiosyncrasiques comprennent une pancytopénie ou une leucopénie, dermatite, lupus érythémateux disséminé.

Eslicarbazépine

Ce médicament est indiqué dans le traitement des convulsions en monothérapie ou comme thérapie adjuvante.

Posologie

  • Dans un premier temps, 400 mg po 1 fois/jour, augmenté de 400 mg à 600 mg/jour à des intervalles hebdomadaires jusqu'à une dose d'entretien recommandée de 800 à 1600 mg 1 fois/jour

L'eslicarbazépine n'est pas indiquée chez les patients < 18 ans.

Les effets indésirables comprennent des étourdissements, une diplopie, une somnolence, une hyponatrémie, des idées suicidaires et des réactions dermatologiques, dont le syndrome de Stevens-Johnson.

Ezogabine

Ce médicament est indiqué dans les crises partielles en monothérapie de 3e ligne ou comme thérapie adjuvante.

Posologie

  • Adultes: 200 à 400 mg po tid

L'ezogabine n'est pas indiquée pour une utilisation chez les patients de < 18 ans.

Aucune relation significative n'a été observée entre les taux sanguins et l'effet pharmacologique.

Les effets indésirables comprennent une rétention urinaire, des symptômes neuropsychiatriques (p. ex., confusion, psychose, hallucinations, pensées suicidaires), des anomalies rétiniennes, un allongement du QT, des étourdissements et une somnolence.

Felbamate

Ce médicament est indiqué pour les crises partielles réfractaires et les absences atypiques dans le syndrome de Lennox-Gastaut.

Posologie

  • Adultes: initialement, 400 mg po tid (maximum: 3600 mg/jour)

  • Enfants: initialement, 15 mg/kg/jour po (maximum: 45 mg/kg/jour)

Les taux thérapeutiques et toxiques sont

  • Thérapeutique: de 30 à 60 μg/mL (125–250 μmol/L)

  • Toxique: non applicable

Les effets indésirables comprennent des céphalées, une fatigue, une insuffisance hépatique, et, plus rarement, une aplasie médullaire. Un consentement éclairé écrit est exigé du patient.

Fosphénylhydantoïne

Ce médicament est indiqué dans l'état de mal épileptique. Il possède les mêmes indications que la phénylhydantoïne IV. Elles comprennent des convulsions tonico-cloniques, les crises partielles complexes, la prévention des crises secondaires à un traumatisme crânien et l'état de mal convulsif.

Posologie

  • Adultes: 10 à 20 équivalents de phénytoïne (PE)/kg IV ou IM une fois (vitesse de perfusion maximale: 150 PE/min)

  • Enfants: somme pour l'adulte

La fréquence cardiaque et la PA doivent être surveillées si la vitesse maximale de perfusion est utilisée, mais pas dans le cas d'une vitesse plus lente.

Les taux thérapeutiques et toxiques sont

  • Thérapeutique: de 10 à 20 μg/mL (40 à 80 μmol/L)

  • Toxique: > 25 μg/mL (> 99 μmol/L)

Les effets indésirables sont une ataxie, des vertiges, une somnolence, des céphalée, un prurit et des paresthésies.

Gabapentine

Ce médicament est indiqué comme traitement adjuvant des crises partielles chez les patients âgés de 3 à 12 ans et comme traitement adjuvant des crises partielles avec ou sans convulsions tonico-cloniques secondairement généralisées chez les patients âgés de ≥ 12 ans.

Posologie

  • Adultes: 300 mg po tid (maximum habituel: 1200 mg tid)

  • Enfants de 3 à 12 ans: 12,5–20 mg/kg po bid (maximum habituel: 50 mg/kg bid)

  • Enfants ≥ 12 ans: 300 mg po tid (maximum habituel: 1200 mg tid)

Les taux thérapeutiques et toxiques n'ont pas été déterminés.

Les effets indésirables comprennent une somnolence, des vertiges, une prise de poids, et des céphalées et, chez les patients âgés de 3 à 12 ans, une somnolence, un comportement agressif, une labilité de l'humeur, et une hyperactivité.

Lacosamide

Ce médicament est indiqué en monothérapie de 2e ligne ou en tant que traitement adjuvant des crises partielles chez les patients ≥ 17 ans.

Posologie

  • Adultes: 100 à 200 mg po bid

Le lacosamide n'est pas indiqué chez les enfants de < 17 ans.

Les taux thérapeutiques et toxiques sont

  • Thérapeutique: 5 à 10 mcg/mL

  • Toxique: n'est pas bien établi

Les effets indésirables comprennent des vertiges, une diplopie et des pensées suicidaires.

Lamotrigine

Ce médicament est indiqué comme traitement adjuvant des crises partielles chez les patients de ≥ 2 ans, dans les crises généralisées du syndrome de Lennox-Gastaut, et dans les crises généralisées tonico-cloniques primitives. Chez les patients de ≥ 16 ans, la lamotrigine est utilisée en monothérapie de substitution pour les crises partielles secondairement généralisées ou après un anticonvulsivant inducteur enzymatique utilisé de façon concomitante (p. ex., carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital) ou si le valproate est arrêté.

Le métabolisme de la lamotrigine est augmenté par les inducteurs enzymatiques et est diminué par les inhibiteurs enzymatiques (p. ex., valproate). Le valproate inhibe un large spectre d'enzymes hépatiques. La lamotrigine peut avoir des effets synergiques spéciaux lorsqu'elle est utilisée avec le valproate.

La posologie chez l'adulte est

  • Avec les antiépileptiques inducteurs enzymatiques et sans valproate: 50 mg po 1 fois/jour pendant 2 semaines, suivis de 50 mg po bid pendant 2 semaines, puis augmentés de 100 mg/jour q 1–2 semaines jusqu'à la dose habituelle d'entretien (150–250 mg po bid)

  • Avec le valproate (avec ou sans antiépileptiques inducteurs enzymatiques): 25 mg po 1 fois 1 jour/2 pendant 2 semaines, suivi de 25 mg po 1 fois/jour pendant 2 semaines, puis augmenté de 25–50 mg/jour q 1–2 semaines jusqu'à la dose d'entretien habituelle (100 mg po 1 fois/jour jusqu'à 200 mg po bid)

La posologie chez les patients < 16 ans est

  • Avec des antiépileptiques inducteurs enzymatiques et sans valproate: initialement, 1 mg/kg po bid pendant 2 semaines, suivis de 2,5 mg/kg po bid pendant 2 semaines, puis 5 mg/kg po bid (maximum habituel: 15 mg/kg ou 250 mg/jour)

  • Avec des antiépileptiques inducteurs enzymatiques et du valproate: initialement, 0,1 mg/kg po bid pendant 2 semaines, suivis de 0,2 mg/kg po bid pendant 2 semaines, puis 0,5 mg/kg po bid (maximum habituel: 5 mg/kg ou 250 mg/jour)

  • Avec du valproate et sans antiépileptiques inducteurs enzymatiques: initialement, 0,1 à0,2 mg/kg po bid pendant 2 semaines, suivis de 0,1 à 0,25 mg/kg po bid pendant 2 semaines, puis 0,25 à 0,5 mg/po kg bid (maximum habituel: 2 mg/kg ou 150 mg/jour)

Aucune relation significative n'a été observée entre les taux sanguins et l'effet pharmacologique.

Les effets secondaires fréquents comprennent les céphalées, les vertiges, une somnolence, une insomnie, une fatigue, des nausées, des vomissements, une diplopie, une ataxie, des tremblements, des anomalies menstruelles, et une éruption cutanée (dans 2–3% des cas), qui évolue parfois en syndrome de Stevens-Johnson (chez 1/50 à 100 enfants et 1/1000 adultes). Le risque d'éruption cutanée peut être réduit en augmentant le dosage plus lentement en particulier si la lamotrigine est ajoutée au valproate. La lamotrigine peut exacerber les crises myocloniques chez l'adulte.

Lévétiracétam

Ce médicament est indiqué en thérapie adjuvante dans les crises partielles chez les patients ≥ 4 ans, dans les crises tonico-cloniques généralisées primairement chez les patients de > 6 ans, dans les crises myocloniques chez les patients de > 12 ans, et dans l'épilepsie myoclonique juvénile.

Posologie

  • Adultes: 500 mg po bid (maximum: 2000 mg po bid)

  • Enfants: 250 mg po bid (maximum: 1500 mg po bid)

Aucune relation significative n'a été observée entre les taux sanguins et l'effet pharmacologique.

Les effets indésirables comprennent une fatigue, une faiblesse, une ataxie et des changements d'humeur et de comportement.

Oxcarbazépine

Ce médicament est indiqué dans les convulsions partielles chez le patient âgé de 4 à 16 ans en traitement adjuvant, et dans les convulsions partielles de l'adulte.

Posologie

  • Adultes: 300 mg po bid, augmentés de 300 mg bid q 1 semaine jusqu'à 1200 mg po bid

  • Enfants: initialement, 4 à 15 mg/kg po bid, puis augmentés sur 2 semaines, à 15 mg/kg po bid (posologie d'entretien habituelle)

La taux thérapeutique est

  • 15 à 25 μg/mL

Les effets indésirables comprennent une fatigue, des nausées, des douleurs abdominales, des vertiges, une somnolence, une leucopénie, une diplopie et une hyponatrémie (dans 2,5% des cas).

Pérampanel

Ce médicament est indiqué comme traitement adjuvant des crises partielles et dans les crises généralisées tonico-cloniques primitives chez les patients atteints d'épilepsie et qui ont ≥ 12 ans.

Posologie

  • Dans un premier temps, 2 mg po, 1 fois/jour, augmentés de 2 mg/jour à intervalles hebdomadaires, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance, jusqu'à atteindre la dose d'entretien recommandée de 8 à 12 mg 1 fois/jour pour les crises partielles et de 8 mg 1 fois/jour pour les crises principalement généralisées

Le pérampanel n'est pas indiqué chez les enfants de < 12 ans.

Les effets indésirables comprennent l'agressivité, les sautes d'humeur et les changements de comportement, les idées suicidaires, les vertiges et troubles de l'équilibre.

Phénobarbital

Ce médicament est indiqué dans les crises généralisées tonico-cloniques, dans les crises partielles, dans l'état de mal épileptique, et dans les convulsions néonatales.

Le dosage est habituellement 1 fois/jour, mais des doses fractionnées peuvent être utilisées. Pour toutes les indications, à l'exception de l'état de mal épileptique, la dose est

  • Adultes: 1,5 à 4 mg/kg po au coucher

  • Nouveau-nés: 3 à 4 mg/kg po 1 fois/jour, puis augmenté (en se basant sur les taux sanguins et la réponse clinique)

  • Nourrissons: 5 à 8 mg/kg po 1 fois/jour

  • Enfants de 1 à 5 ans: 3 à 5 mg/kg po 1 fois/jour

  • Enfants de 6 à 12 ans: de 4 à 6 mg/kg po 1 fois/jour

La dose pour l'état de mal épileptique est

  • Adultes: 15 à 20 mg/kg IV (vitesse maximale de perfusion: 60 mg/min ou 2 mg/kg/min)

  • Enfants: 10–20 mg/kg IV (vitesse maximale de perfusion: 100 mg/min ou 2 mg/kg/min)

Les taux thérapeutiques et toxiques sont

  • Thérapeutique: de 10 à 40 μg/mL (43–129 μmol/L)

  • Toxique: > 40 μg/mL (> 151 μmol/L)

Les effets indésirables comprennent une somnolence, un nystagmus, une ataxie, et des difficultés d'apprentissage et, chez les enfants, une hyperactivité paradoxale. Les effets néfastes idiosyncrasiques comprennent une anémie et une éruption cutanée.

Phénylhydantoïne

Ce médicament est indiqué dans les crises tonico-cloniques secondairement généralisées, dans les crises partielles complexes, et dans l'état de mal convulsif. Il est également utilisé en prévention des crises secondaires à un traumatisme crânien.

Le dosage pour toutes les indications, sauf l'état de mal épileptique est

  • Adultes: 4 à 7 mg/kg po au coucher

  • Nouveau-nés: initialement, 2,5 mg/kg po bid (dose d'entretien habituelle: 2,5 à 4 mg/kg po bid)

La dose pour l'état de mal épileptique est

  • Adultes: 15 à 20 mg/kg IV

  • Enfants de 6 mois à 3 ans: 8 à 10 mg/kg IV

  • Enfants de 4 à 6 ans: 7,5 à 9 mg/kg IV

  • Les enfants de 7 à 9 ans: 7 à 8 mg/kg IV

  • Enfant âgé de 10 à 16 ans: 6 à 7 mg/kg IV

Le débit de perfusion maximum est de 1 à 3 mg/kg/min chez l'enfant (jusqu'à 16 ans) et de 50 mg/min chez l'adulte.

Les taux thérapeutiques et toxiques sont

  • Thérapeutique: de 10 à 20 μg/mL (40 à 80 μmol/L)

  • Toxique: > 25 μg/mL (> 99 μmol/L)

Les effets indésirables comprennent une anémie mégaloblastique, une hyperplasie gingivale, un hirsutisme, des adénopathies et une perte de densité osseuse. Des suppléments d'acide folique (0,5 mg/jour) peuvent sensiblement réduire l'hyperplasie gingivale. À des taux sanguins élevés la phénytoïne peut provoquer nystagmus, ataxie, dysarthrie, léthargie, irritabilité, nausées, vomissements et confusion. Les effets indésirables idiosyncrasiques comprennent des exanthèmes, des dermatites exfoliatives et, rarement, une aggravation des crises.

Prégabaline

Ce médicament est indiqué comme traitement adjuvant des crises partielles.

Posologie

  • Adultes: initialement, 50 mg po tid ou 75 mg po bid, augmentés selon les besoins et la tolérance jusqu'à 200 mg po tid ou 300 mg po bid (maximum: 600 mg/jour)

La prégabaline n'est pas indiquée chez les enfants < 18 ans.

Aucune relation significative n'a été observée entre les taux sanguins et l'effet pharmacologique.

Les effets indésirables comprennent des vertiges, une somnolence, une ataxie, une vision trouble, une diplopie, un tremblement et une prise de poids. La prégabaline peut aggraver les crises myocloniques.

Tiagabine

Ce médicament est indiqué comme traitement adjuvant des crises partielles chez les patients de ≥ 12 ans.

Posologie

  • Adultes: 4 mg 1 fois/jour po, augmentés de 4–8 mg/jour à des intervalles hebdomadaires à 28 mg po bid ou 14 mg po qid (maximum: 56 mg/jour)

  • Enfants ≥ 12 ans: 4 mg po 1 fois/jour, augmentés de 4 mg/jour au besoin à intervalles hebdomadaires jusqu'à 16 mg po bid ou 8 mg po qid (maximum: 32 mg/jour)

Aucune relation significative n'a été observée entre les taux sanguins et l'effet pharmacologique.

Les effets indésirables comprennent des vertiges, des lipothymies, une confusion, des difficultés intellectuelles, une asthénie, des tremblements, une sédation, des nausés, des douleurs abdominales.

Topiramate

Ce médicament est indiqué dans les crises partielles chez les patients de ≥ 2 ans, dans les crises d'absence atypiques et en tant que monothérapie de 2e ligne ou en traitement adjuvant des crises généralisées tonico-cloniques primitives.

Posologie

  • Adultes: 50 mg po 1 fois/jour, augmentés de 25 à 50 mg/jour q 1–2 semaines (maximum habituel: 200 mg po bid)

  • Enfants de 2 à 16 ans: 0,5 à 1,5 mg/kg po bid (maximum: 25 mg/jour)

Les taux thérapeutiques sont

  • 5 à 20 mg/mL (probablement)

Les effets indésirables Baisse de concentration, paresthésies, fatigue, trouble du langage, confusion, anorexie, perte de poids, diminution de la sudoration, acidose métabolique, lithiase urinaire (dans 1 à 5% des cas), psychose (dans 1% des cas).

Valproate

Ce médicament est indiqué dans les crises d'absence (typiques et atypiques), les crises partielles, les crises tonico-cloniques, les crises myocloniques, l'épilepsie myoclonique juvénile, les spasmes infantiles, et les convulsions néonatales ou fébriles. Il est également indiqué en cas de crises toniques ou atoniques dans le syndrome de Lennox-Gastaut. Le valproate inhibe un large spectre d'enzymes hépatiques.

Posologie

  • Adultes: 5 mg/kg po tid, augmentés lentement, p. ex., de 1,67 à 3,33 mg/kg tid à des intervalles hebdomadaires, surtout si d'autres médicaments sont administrés (maximum: 20 mg/kg tid)

  • Enfants: initialement, 5 mg/kg po bid ou tid, augmentés de 5 à 10 mg/kg/jour à des intervalles hebdomadaires (dose d'entretien habituelle: 10 à 20 mg/kg tid)

Les taux thérapeutiques et toxiques sont

  • Taux thérapeutiques: 50–100 μg/mL (347–693 μmol/L) avant la dose du matin

  • Taux toxiques: > 150 μg/mL (> 1041 μmol/L)

Les effets indésirables comprennent des nausées et vomissements, une intolérance gastro-intestinale, une prise de poids, une alopécie réversible (5%), un somnolence passagère, une neutropénie transitoire et des tremblements. L'encéphalopathie hyperammoniémique peut être idiosyncrasique. Rarement, une nécrose hépatique fatale se produit chez des jeunes enfants malades neurologiques traités par de multiples médicaments antiépileptiques. Le risque d'anomalies du tube neural est un peu plus élevé avec du valproate que d'autres antiépileptiques couramment utilisés.

Des effets indésirables hépatiques étant possibles, les patients qui prennent du valproate doivent subir un bilan hépatique q 3 mois pendant 1 an; si une élévation importante des transaminases ou de l'ammoniémie apparaît (> 2 fois la limite supérieure de la normale), le médicament doit être arrêté. Une augmentation modérée de l'ammoniémie, jusqu'à 1,5 fois la limite supérieure de la normale peut être tolérée sans danger.

Vigabatrine

Ce médicament est indiqué comme traitement adjuvant des crises partielles; il est également indiqué dans les spasmes infantiles.

Posologie

  • Adultes: initialement, 0,5 à 1,0 g/jour po, augmentés de 0,5 à 1,0 g q 1 à 2 semaines jusqu'à la dose d'entretien habituelle de 2 4 g/jour

  • Enfants: titration jusqu'à 100 mg/kg/jour po en 1 semaine, puis dose d'entretien habituelle de 100 à 150 mg/kg/jour

Aucune relation significative n'a été observée entre les taux sanguins et l'effet pharmacologique.

Les effets indésirables comprennent une somnolence, des vertiges, des céphalées, une fatigue, des anomalies du champ visuel irréversibles (nécessite un examen régulier du champ visuel).

Zonisamide

Ce médicament est indiqué comme traitement adjuvant des crises partielles chez les patients de ≥ 16 ans; il est également indiqué comme traitement de remplacement ou d'appoint dans les convulsions toniques ou atoniques dans le syndrome de Lennox-Gastaut.

Posologie

  • Adultes: 100 mg po 1 fois/jour, augmentés jusqu'à 100 mg/jour q 2 semaines (maximum: 300 mg po bid)

Le zonisamide n'est pas couramment utilisé chez les enfants de < 16 ans.

Les taux thérapeutiques et toxiques sont

  • Taux thérapeutiques: de 15 à 40 μg/mL (à > 30 μg/mL, les effets nocifs sur le SNC peuvent être augmentés)

  • Taux toxiques: > 40 μg/mL

Les effets néfastes sont: sédation, fatigue, vertiges, ataxie, confusion, altération cognitive (p. ex., difficulté à trouver ses mots), perte de poids, anorexie et des nausées Moins fréquemment, le zonisamide est cause de dépression, de psychose, de calculs urinaires, d'oligohidrose.

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