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Maladie de Parkinson

Par Hector A. Gonzalez-Usigli, MD, Instituto Mexicano del Seguro Social, Guadalajara ; Alberto Espay, MD, University of Cincinnati

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La maladie de Parkinson est une affection dégénérative idiopathique, lentement évolutive, caractérisée par des tremblements de repos, une rigidité musculaire, des mouvements lents et diminués (bradykinésie) et une instabilité de la démarche et/ou posturale. Le diagnostic est clinique. Le traitement vise à restaurer la fonction dopaminergique dans le cerveau grâce à la levodopa associée à la carbidopa et/ou à d'autres médicaments (p. ex., les agonistes dopaminergiques, les inhibiteurs de la MAO de type B [IMAO-B], l'amantadine). En cas de symptômes réfractaires invalidants chez le patient qui n'a pas de démence, la stimulation stéréotaxique cérébrale profonde ou la chirurgie lésionnelle peuvent être efficaces.

La maladie de Parkinson touche environ 0,4% des personnes > 40 ans, 1% des personnes 65 ans et 10% de celles 80 ans. L'âge moyen au moment du début est d'environ 57 ans.

Rarement, la maladie de Parkinson débute au cours de l'enfance ou de l'adolescence (maladie de Parkinson juvénile). L'apparition entre 21 et 40 ans est parfois appelée maladie de Parkinson à début précoce. Les causes génétiques sont plus fréquentes dans la maladie de Parkinson d'apparition précoce ou juvénile; ces formes peuvent différer de la maladie de Parkinson à début tardif parce qu'elles progressent plus lentement et sont très sensibles aux traitements dopaminergiques et parce que la plupart de l'invalidité résulte de symptômes non moteurs comme la dépression, l'anxiété et la douleur.

Le parkinsonisme secondaire est un dysfonctionnement cérébral qui se caractérise par un blocage des ganglions dopaminergiques de la base, qui est semblable à la maladie de Parkinson, mais est causée par des facteurs autres que la maladie de Parkinson (p. ex., des médicaments, des maladies cérébrovasculaires, des traumatismes, des troubles postencéphalitiques). Le parkinsonisme atypique ( Parkinsonisme secondaire et atypique) correspond à un groupe de troubles neurodégénératifs qui ont des caractéristiques semblables à celles de la maladie de Parkinson, mais qui ont des caractéristiques cliniques différentes et une anatomopathologie différente (p. ex., des troubles neurodégénératifs tels que l'atrophie multisystémique, la paralysie supranucléaire progressive, et la dégénérescence corticobasale).

Physiopathologie

La synucléine est une protéine cellulaire neuronale et gliale, qui peut former un agrégat de fibrilles insolubles dans les corps de Lewy. La caractéristique pathologique de la maladie de Parkinson est la présence de corps de Lewy contenant de la synucléine dans le système nigrostrié. Cependant, la synucléïnes peuvent s'accumuler dans beaucoup d'autres parties du système nerveux, y compris le noyau dorsal moteur du nerf vague, le noyau basal de Meynert, l'hypothalamus, le néocortex, le bulbe olfactif, les ganglions sympathiques et le plexus myentérique du tractus gastro-intestinal. Les corps de Lewy apparaissent dans une certaine séquence temporelle et de nombreux experts pensent que la maladie de Parkinson se développe relativement tardivement dans le cadre d'une synucléinopathie systémique. D'autres synucléinopathies (troubles par dépôt de synucléine) comprennent la démence à corps de Lewy et l'atrophie de systèmes multiples. La maladie de Parkinson peut partager des caractéristiques des autres synucléinopathies, telles qu'une dysautonomie et une démence.

Rarement, la maladie de Parkinson ne comporte pas de corps de Lewy.

Dans la maladie de Parkinson, la dégénérescence neuronale se localise au niveau des neurones pigmentés de la substance noire, du locus ceruleus et d'autres groupes cellulaires dopaminergiques du tronc cérébral. La perte des neurones de la substantia nigra provoque une perte de dopamine à la face dorsale du putamen (partie des noyaux gris centraux) et provoque un grand nombre de manifestations motrices de la maladie de Parkinson.

Étiologie

Une prédisposition génétique est probable, au moins dans certains cas. Environ de 10% des patients ont des antécédents familiaux de la maladie de Parkinson. Plusieurs gènes responsables ont été identifiés. La transmission est autosomique dominante pour certains gènes et autosomique récessive pour d'autres. Dans les formes génétiques, le début tend à survenir plus jeune, mais le développement est généralement plus bénin que dans la forme à début tardif de la maladie de Parkinson qui est probablement non génétique.

Symptomatologie

Chez la plupart des patients, la maladie débute de façon insidieuse.

Un tremblement de repos d'une main est souvent le premier symptôme. Le tremblement se caractérise de la façon suivante:

  • Lent et régulier

  • Maximal au repos, diminuant au cours du mouvement et disparaissant pendant le sommeil

  • L'amplitude est augmentée par les émotions et la fatigue

  • Il implique souvent le poignet et les doigts, parfois un mouvement du pouce contre l'index (à type de roulement de pilule) ou comme quand manipule un petit objet

Habituellement, les mains ou les pieds sont touchés en premier, le plus souvent asymétriquement. La mâchoire et la langue peuvent être également affectées, mais rarement la voix. Les tremblements peuvent devenir moins importants à mesure que la maladie progresse.

Une rigidité se développe indépendamment de tremblements chez de nombreux patients. En cas de mobilisation des articulations, de soudaines semirythmiques dues aux variations d'intensité de la rigidité se produisent, provoquant un effet de crochetage (rigidité en roue dentée).

On observe généralement une lenteur des mouvements (bradykinésie). Les mouvements deviennent également moins amples (hypokinésie) et difficiles à initier (akinésie).

La rigidité et l'hypokinésie contribuent aux douleurs musculaires et à la sensation de fatigue. Le visage devient figé (hypomimique), avec une bouche ouverte et une diminution du clignement oculaire. Une salivation excessive (sialorrhée) peut contribuer à l'invalidité. La parole devient hypophonique, avec une dysarthrie caractéristique, parfois monotone et bégayante. L'hypokinésie et l'altération du contrôle de la musculature distale provoquent une micrographie (écriture en très petites lettres) et rendent les activités de la vie quotidienne de plus en plus difficiles. Sans prévenir, le mouvement volontaire, y compris la marche, peut soudainement cesser (phénomène de freezing de la marche).

Une instabilité posturale peut se développer, provoquant des chutes, qui se produisent ultérieurement dans la maladie de Parkinson. Les patients ont des difficultés pour commencer à marcher, tourner, et s'arrêter. Ils traînent des pieds, font des petits pas en tenant leurs bras fléchis sur la taille et en balançant un peu ou non les bras à chaque foulée. Des pas peuvent brutalement, s'accélérer, tandis que la longueur de la foulée raccourcit progressivement; cette anomalie de démarche, appelée festination, est souvent un précurseur à la congélation de la marche. Une tendance à tomber vers l'avant (propulsion) ou vers l'arrière (rétropulsion) est observée quand le centre de gravité est déplacé en raison de la perte des réflexes posturaux. La posture devient penchée.

Une démence peut être observée, habituellement dans la maladie de Parkinson au stade tardif. Les prédicteurs précoces de son développement sont l'atteinte visuo-spatiale (p. ex., se perdre en conduisant) et une diminution de la fluidité verbale.

Les troubles du sommeil sont fréquents. L'insomnie peut résulter de la nycturie ou de l'incapacité à se tourner dans le lit. Des anomalies du sommeil paradoxal (REM) peuvent se développer; dans ce trouble, des accès violents d'activité physique peuvent survenir pendant le sommeil paradoxal car la paralysie qui survient normalement en phase de sommeil paradoxal est absente. La privation de sommeil peut aggraver la dépression et les troubles cognitifs, et causer une somnolence diurne excessive. Des études ont récemment montré que les troubles du sommeil paradoxal sont un marqueur de synucléinopathies et indiquent un risque plus élevé de développer une démence à corps de Lewy ou une démence de la maladie de Parkinson.

Les symptômes neurologiques sans rapport avec le syndrome parkinsonien se développent souvent parce que la synucléinopathie survient dans d'autres régions du système nerveux central, périphérique et végétatif. Les suivants sont des exemples:

  • Dénervation sympathique presque intégrale du cœur, contribuant à l'hypotension orthostatique

  • Dysmotilité œsophagienne, contribuant à la dysphagie et un risque accru de fausse route

  • Altération de la motilité de la partie inférieure de l'intestin entraînant une constipation

  • Retenue mictionnelle et/ou urgenturie pouvant conduite à une incontinence (fréquentes)

  • Anosmie (fréquente)

Chez certains patients, certains de ces symptômes se produisent avant l'apparition des symptômes moteurs de la maladie de Parkinson.

La dermite séborrhéique est également fréquente.

Diagnostic

  • Principalement bilan clinique, basé sur les symptômes moteur

Le diagnostic est clinique. La maladie de Parkinson est suspectée devant un tremblement caractéristique unilatéral au repos, une hypokinésie ou une rigidité. Le tremblement disparaît (ou s'atténue) lors des tests de coordination doigt-nez.

Au cours de l'examen neurologique, les patients ne peuvent réaliser correctement des mouvements alternatifs ou rapides. La sensibilité et la force sont habituellement normales. Les réflexes sont normaux, mais peuvent être difficiles à retrouver en raison d'un tremblement ou d'une rigidité marquée.

Le mouvement ralenti et diminué par la maladie de Parkinson doit être différencié de la diminution des mouvements et de la spasticité dues aux lésions des voies corticospinales. Contrairement à la maladie de Parkinson, les lésions des voies corticospinales causent les troubles suivants

  • Parésie (faiblesse ou paralysie), de préférence dans les muscles antigravité distaux

  • Hyperréflexie

  • Réponse en extension du réflexe cutané plantaire (signe de Babinski)

  • La spasticité qui augmente le tonus musculaire proportionnellement à la vitesse et au degré d’étirement du muscle placé sous tension et ceci jusqu'à un point où la résistance cède brutalement (phénomène de la lame du canif).

Le diagnostic de maladie de Parkinson est mis en évidence par la présence d'autres signes comme des clignements des yeux peu fréquents, une absence d'expression faciale, une altération des réflexes de posture et des troubles de la marche. Chez les personnes âgées, les autres causes possibles de diminution des mouvements spontanés ou de démarche à petits pas, comme la dépression grave, l'hypothyroïdie, ou l'utilisation d'antipsychotiques ou de certains antiémétiques, doit être exclue avant que la maladie de Parkinson soit diagnostiquée.

Pour distinguer la maladie de Parkinson du parkinsonisme secondaire ou atypique, les médecins testent souvent la réactivité à la lévodopa. Une réponse importante et soutenue est fortement en faveur de la maladie de Parkinson. Une réponse modeste ou aucune réponse à la lévodopa, à des doses d'au moins 1200 mg/j, suggère une autre forme de la maladie de Parkinson. Les causes de parkinsonisme secondaire ou atypique peuvent être identifiées par

  • Une anamnèse approfondie, y compris professionnelle, médicamenteuse, et antécédents familiaux

  • Évaluation des déficits neurologiques caractéristiques de troubles autres que la maladie de Parkinson

  • Neuroimagerie en cas de caractéristiques atypiques (p. ex., chutes précoces, déficit cognitif précoce, apraxie idéomotrice [incapacité à imiter les gestes des mains], hyperréflexie)

Traitement

  • La carbidopa/lévodopa (base du traitement)

  • Amantadine, inhibiteurs de MAO de type B (MAO-B), ou, chez quelques patients, médicaments anticholinergiques

  • Agonistes de la dopamine

  • Inhibiteurs de la cathécolO-méthyltransférase (COMT), toujours associés à la parfois associés à la lévodopa, en particulier lorsque la réponse à la lévodopa s'estompe.

  • Chirurgie si les médicaments ne contrôlent pas suffisamment les symptômes ou ont des effets secondaires intolérables

  • Exercice et mesures d'adaptation

De nombreux médicaments po sont fréquemment utilisés pour soulager les symptômes de la maladie de Parkinson (v. Certains antiparkinsoniens fréquemment utilisés po). La lévodopa est le traitement le plus efficace. Cependant, lorsque la maladie de Parkinson est évoluée, parfois peu après le diagnostic, la réponse à la lévodopa peut s'estomper, causant des fluctuations des symptômes moteurs et des dyskinésies (Maladie de Parkinson : Lévodopa). Pour réduire le temps au cours duquel la lévodopa sera prise et ainsi minimiser ces effets, on peut envisager de traiter les patients jeunes qui ont une incapacité légère par des inhibiteurs de la MAO-B (sélégiline, rasagiline), par des agonistes de la dopamine (p. ex., pramipéxole, ropinirole, rotigotine), ou par l'amantadine (qui est la meilleure option lorsque l'on désire diminuer les dyskinésies pic-dose). Cependant, si ces médicaments ne contrôlent pas suffisamment les symptômes, il convient d'amorcer promptement le traitement par la lévodopa, car elle peut souvent améliorer fortement la qualité de vie. Des éléments suggèrent à présent que la lévodopa devient inefficace en raison de la progression de la maladie plutôt que du fait de l'exposition cumulée à la lévodopa, comme on le croyait auparavant, l'utilisation précoce de la lévodopa n'accélère sans doute pas l'apparition de l'inefficacité du médicament.

Les doses sont souvent réduites chez les personnes âgées. Les médicaments qui causent ou aggravent les symptômes en particulier les antipsychotiques, sont évités.

Lévodopa

La lévodopa, précurseur métabolique de la dopamine, traverse la barrière hématocéphalique vers les noyaux gris centraux, où elle est décarboxylée en dopamine. L'administration concomitante de carbidopa, un inhibiteur de la décarboxylase périphérique, évite que la lévodopa soit décarboxylasée en dopamine hors du cerveau (en périphérie), diminuant ainsi la dose de lévodopa nécessaire pour produire des niveaux thérapeutiques dans le cerveau; la carbidopa minimise ainsi les effets indésirables dus à la dopamine circulant en périphérique.

La lévodopa est la plus efficace pour soulager la bradykinésie et la rigidité, bien qu'elle réduise souvent de façon importante le tremblement.

Les effets négatifs à court terme fréquents de la lévodopa sont

  • Nausées

  • Vomissements

  • Étourdissements

Les effets néfastes à long terme fréquents comprennent

  • Anomalies mentales et psychiatriques (p. ex., la confusion, paranoïa, hallucinations visuelles)

  • Dysfonction motrice (p. ex., dyskinésies, fluctuations motrices)

Les hallucinations et la paranoïa se produisent le plus souvent chez les personnes âgées et chez les patients qui ont des troubles cognitifs ou démenciels.

La posologie à laquelle des dyskinésies se produisent tend à diminuer à mesure que la maldie progresse. Au fil du temps, la dose nécessaire pour obtenir un bénéfice thérapeutique et celle qui provoque la dyskinésie convergent.

La posologie de la carbidopa/lévodopa est augmentée q 4 à 7 j selon la tolérance jusqu'à un bénéfice optimal ou jusqu'à apparition d'effets indésirables. Le risque d'effets indésirables peut être minimisé en commençant par une faible dose, comme la moitié d'un comprimé de 25/100 mg tid ou qid de carbidopa/lévodopa (12,5/50 mg tid) et en augmentant lentement à environ un, deux, ou trois comprimés à 25/100 mg qid. De préférence, la lévodopa ne doit pas être administrée avec de la nourriture parce que la protéine peut réduire l'absorption de la lévodopa. En cas de prédominance d'effets indésirables périphériques de la lévodopa (p. ex., nausées, vomissements, étourdissements), une augmentation de la quantité de carbidopa peut apporter une amélioration. Des doses de carbidopa allant jusqu'à 150 mg ne sont pas dangereuses et ne diminuent pas l'efficacité de la lévodopa. La plupart des patients qui ont une maladie de Parkinson nécessitent 400 à1200 mg/j de lévodopa en doses fractionnées toutes les 2 à 5 h, mais certains patients présentant une malabsorption ont besoin de jusqu'à 3000 mg/j.

Une forme orale soluble de carbidopa/lévodopa à libération immédiate peut être aussi être prise sans eau; cette forme est utile en cas de difficultés de déglutition. Les doses sont les mêmes que pour la carbidopa/lévodopa à libération immédiate non soluble. Une préparation à libération contrôlée est disponible, mais elle n'est généralement utilisée que pour traiter les symptômes nocturnes.

Parfois, la lévodopa doit être utilisée pour maintenir la fonction motrice malgré des hallucinations ou un syndrome confusionnel induits par celle-ci. La psychose est traitée par la quétiapine ou la clozapine orale; ces médicaments, contrairement à d'autres antipsychotiques (p. ex., la rispéridone, l'olanzapine, tous les antipsychotiques typiques), n'aggravent pas les symptômes parkinsoniens. La quétiapine peut être commencée à 25 mg le soir et peut être augmentée par paliers de 25 mg q 1 à 3 j jusqu'à 400 mg le soir ou 200 bid. Bien que la clozapine soit la plus efficace possible, son utilisation est limitée en raison du risque de agranulocytose (estimé survenir chez 1% des patients). Lorsque la clozapine est utilisée, la dose est 12,5 à 50 mg 1 fois/j à 12,5 à 25 mg bid. La NFS est effectuée toutes les semaines pendant 6 mois puis q 2 semaines pendant les 6 mois qui suivent puis q 4 semaines par la suite. Cependant, la fréquence peut varier en fonction du nombre de GB. Des données récentes suggèrent que la pimavansérine est efficace dans les symptômes psychotiques et n'aggrave pas les symptômes parkinsoniens; de plus, la surveillance des médicaments ne semble pas nécessaire. En attendant une confirmation supplémentaire de son efficacité et de sa sécurité, la pimavansérine peut devenir le médicament de choix de la psychose de la maladie de Parkinson

Après 2 à 5 ans de traitement, la plupart des patients connaissent des fluctuations de leur réponse à la lévodopa, le contrôle des symptômes peut fluctuer de façon imprévisible entre efficacité et inefficacité (fluctuations ON-OFF) à mesure que la réponse à la lévodopa commence à disparaître. Les symptômes peuvent se produire avant la dose programmée suivante (appelés effets off). Le dyskinésies et les effets off résultent d'une association des propriétés pharmacocinétiques de la lévodopa, en particulier de sa courte demi-vie, et de la progression de la maladie. Les dyskinésies sont principalement dues à la progression de la maladie, plutôt qu'à l'exposition cumulée à la lévodopa, comme le croyait auparavant. Finalement, la période d'amélioration après chaque prise de médicament se raccourcit et les dyskinésies induites par les médicaments donnent des grandes fluctuations allant de l'akinésie à une akinésie. De telles fluctuations sont classiquement traitées en conservant une posologie minimale de lévodopa et en fractionnant les prises q 1 à 2 h, ce qui est très peu pratique. Des méthodes alternatives pour diminuer les effets off (akinétiques) comprennent l'utilisation d'agonistes de la dopamine, ainsi que d'inhibiteurs de la COMT et/ou de la MAO; l'amantadine peut gérer de manière fiable les dyskinésies.

Une formulation en gel intestinal de lévodopa/carbidopa (disponible en Europe) peut être administrée en utilisant une pompe reliée à un tube d'alimentation inséré dans l'intestin grêle proximal. Cette formulation est étudiée comme traitement chez les patients qui ont des fluctuations motrices ou des dyskinésies sévères qui ne peuvent être soulagées par des médicaments et qui ne sont pas candidats à la stimulation cérébrale profonde. Cette formulation semble réduire considérablement les durées d'inactivation et augmenter la qualité de vie.

Amantadine

Ce médicament est le plus souvent utilisé pour améliorer les dyskinésies secondaires à la lévodopa et pour atténuer les tremblements. L'amantadine est utile en monothérapie à un stade précoce et modéré et peut être utilisé plus tard pour potentialiser les effets de la lévodopa. Il peut augmenter l'activité dopaminergique et/ou les effets anticholinergiques. L'amantadine est également un antagoniste des récepteurs du N-méthyl-d-aspartate, elle permet donc de ralentir la progression de la maladie de Parkinson et les dyskinésies. Lorsqu'elle est utilisée en monothérapie, l'amantadine perd souvent son efficacité après plusieurs mois. L'amantadine est le plus souvent utilisée pour améliorer les dyskinésies secondaires à la prise prolongée de lévodopa et pour soulager les tremblements.

Agonistes de la dopamine

Ces médicaments activent directement les récepteurs dopaminergiques dans les noyaux gris centraux. Ils comprennent le pramipéxole (0,75 à 4,5 mg/j po) et le ropinirole (3 à 6 mg/j po jusqu'à 24 mg/j), la rotigotine (administrée par voie transdermique), et l'apomorphine (administrée par injection). La bromocriptine peut encore être utilisée dans certains pays, mais en Amérique du Nord, son utilisation est largement limitée au traitement des adénomes hypophysaires, car elle augmente le risque de fibrose des valvules cardiaques et de fibrose pleurale. Le pergolide, un autre agoniste dopaminergique dérivé de l'ergot, a été retiré du marché parce qu'il augmentait le risque de fibrose valvulaire cardiaque.

Les agonistes de la dopamine po peuvent être utilisés en monothérapie mais, dans ce cas, ils sont rarement efficaces sur le long terme. L'utilisation de ces médicaments de façon précoce dans le traitement, par de petites doses de lévodopa, peut être utile chez le patient à haut risque de dyskinésie et d'effets on-off (p. ex., chez le patient de < 60 ans). Cependant, les agonistes de la dopamine peuvent être utiles à tous les stades de la maladie, y compris comme traitement adjuvant au cours des phases ultérieures. Les effets indésirables peuvent limiter l'utilisation des agonistes de la dopamine oraux. Chez 1 à 2% des patients, ces médicaments peuvent causer un jeu compulsif, un excès de shopping, une hypersexualité, ou une suralimentation, qui exige une réduction de la dose ou un arrêt du médicament responsable et peut-être impose d'éviter cette classe de médicaments.

La rotigotine transdermique 1 fois/j fournit une stimulation dopaminergique plus continue que les médicaments administrés par d'autres voies. Elle a récemment été réintroduite aux États-Unis après que des problèmes ont été résolus. La dose commence à 2 mg 1 fois/j et est généralement portée à 6 mg 1 fois/j. Hors des États-Unis, des doses plus élevées peuvent être recommandées.

L'apomorphine est un agoniste de la dopamine injectable utilisé comme traitement de secours lorsque les effets off sont fréquents et sévères. Son délai d'action est rapide (5 à 10 min) mais sa durée est courte (60 à 90 min). L'apomorphine 2 à 6 mg sc peut être administrée jusqu'à 5 fois/j au besoin. Une dose d'essai de 2 mg est d'abord administrée pour s'assurer de l'absence d'hypotension orthostatique. La PA est vérifiée en positions couchée et debout avant le traitement et 20, 40 et 60 min après. Les autres effets indésirables sont similaires à ceux observés avec les autres agonistes. Les nausées peuvent être supprimées en administrant du triméthobenzamide initialement 300 mg po tid 3 j avant l'apomorphine et en le poursuivant pendant le premier 2 mois de traitement.

Inhibiteurs sélectifs de la MAO-B

Ces médicaments comprennent la sélégiline et la rasagiline.

La sélégiline inhibe une des 2 enzymes majeures qui catabolisent la dopamine dans l'encéphale, prolongeant ainsi l'action de chaque dose de lévodopa. Chez certains patients présentant des effets off modérés, la sélégiline permet de prolonger l'efficacité de la lévodopa. Utilisée au début en monothérapie, la sélégiline contrôle les symptômes bénins; c'est pourquoi elle peut retarder l'introduction de la lévodopa d'environ 1 an. Une dose de 5 mg po bid ne provoque pas de crise hypertensive, laquelle est parfois déclenchée lorsque les patients qui prennent un inhibiteur non sélectif de la MAO absorbent des aliments qui contiennent de la tyramine (p. ex., certains fromages). Bien que pratiquement exempte d'effets indésirables, la sélégiline peut potentialiser des dyskinésies induites par la lévodopa, les effets indésirables cognitifs et psychiatriques et les nausées, imposant alors une réduction de la posologie de lévodopa. La sélégiline est également disponible dans une formulation conçue pour une absorption buccale (zydis-sélégiline).

La rasagiline est efficace et bien tolérée dans la maladie précoce et tardive; les indications de la rasagiline 1 à 2 mg po, 1 fois/j sont similaires à celles de la sélégiline.

Médicaments anticholinergiques

Ces médicaments peuvent être utilisés en monothérapie au début de la maladie et plus tard comme suppléments à la lévodopa. Ce sont les plus efficaces contre les tremblements. Les doses sont augmentées très progressivement. Les effets indésirables peuvent comprendre des troubles cognitifs et une bouche sèche, qui sont particulièrement gênants chez les personnes âgées et peuvent représenter le principal problème posé par son utilisation. Par conséquent, ces médicaments ne sont généralement utilisés que chez le patient parkinsonien jeune qui a des tremblements prédominants ou avec une composante dystonique. Rarement, ils sont utilisés comme traitement d'appoint chez le patient âgé sans troubles cognitifs ou troubles psychiatriques.

Les anticholinergiques fréquemment utilisés sont la benzatropine et le trihéxyphénidyl. Les antihistaminiques ayant des effets anticholinergiques (p. ex., diphénhydramine 25 à 50 mg po bid à qid, orphénadrine 50 mg po 1 fois/j à qid) sont parfois utiles pour le traitement du tremblement. Les antidépresseurs tricycliques anticholinergiques (p. ex., amitriptyline 10 à 150 mg po au coucher), s'ils sont utilisés pour traiter une dépression, peuvent être utiles en supplément de la lévodopa.

Inhibiteurs de la cathécol O -méthyltransférase (COMT)

Ces médicaments (p. ex., entacapone, tolcapone) inhibent la dégradation de la dopamine et de la lévodopa et s'avèrent donc utiles en association à la lévodopa. Ils sont fréquemment utilisés chez les patients qui ont pris de la lévodopa pendant une longue période, lorsque la réponse à la lévodopa disparaît progressivement en fin d'intervalle de dosage (effet connu sous le nom d'effets de wearing-off ou d'akinésie de fin de dose),

Une association de lévodopa, carbidopa et d'entacapone peut être utilisée. Pour chaque dose de lévodopa prise, 200 mg d'entacapone sont administrés jusqu'à un maximum de 200 mg 8 fois/j.

La tolcapone est un inhibiteur plus puissant de la COMT, car elle peut traverser la barrière hémato-encéphalique; cependant, elle est utilisée moins souvent parce que, rarement, une toxicité hépatique a été rapportée. Il s'agit d'une option appropriée si l'entacapone ne contrôle pas suffisamment les effets. La dose de tolcapone est augmentée progressivement de 100 à 200 mg tid. Les enzymes hépatiques doivent être surveillées régulièrement. La tolcapone doit être arrêtée si les taux d'ALT ou d'AST augmentent jusqu'à 2 fois la limite supérieure de la normale ou plus, ou si des symptômes et des signes qui évoquent des lésions du foie se développent.

Certains antiparkinsoniens fréquemment utilisés po

Médicament

Dose initiale

Dose quotidienne moyenne* et dose maximale le cas échéant

Principaux effets indésirables

Précurseurs de la dopamine

Carbidopa/lévodopa 10/100, 25/100 ou 25/250 mg (à libération immédiate ou en comprimé à dissoudre)

1/2–1 comprimés à 25/100 mg tid ou qid

1–3 comprimés à 25/100 mg tid ou qid

Central: somnolence, confusion, hypotension orthostatique, troubles psychotiques, cauchemars, dyskinésies

Périphérique: nausées, anorexie, bouffées de chaleur, crampes abdominales et palpitations

En cas d'interruption brutale: syndrome malin des neuroleptiques

Carbidopa/lévodopa 25/100 ou 50/200 mg (à libération contrôlée; recommandée seulement pour les symptômes nocturnes [pas le jour])

1 comprimé de 25/100 mg au coucher

2 comprimés de 50/200 mg au coucher

Médicamenteux antiviraux

Amantadine

100 mg 1 fois/j

100–200 mg bid

Confusion, rétention urinaire, œdème des jambes, pression intratraoculaire élevée, livedo reticularis

Rarement, à l'arrêt ou lors d'une diminution de la dose: syndrome malin des neuroleptiques

Agonistes de la dopamine

Pramipéxole

0,125 mg tid

0,5–1 mg tid

Dose maximale: 4,5 mg/j

La formulation à libération prolongée: peut être dosée 1 fois/j

Nausées, vomissements, somnolence, hypotension orthostatique, dyskinésie, confusion, hallucinations, syndrome confusionnel, psychose, comportement de jeu obsessionnel compulsif

En cas d'arrêt brutal: syndrome de sevrage ou syndrome malin des neuroleptiques

Ropinirole

0,25 mg tid

3–4 mg tid

Dose maximale: 24 mg/j

La formulation à libération prolongée: peut être dosée 1 fois/j

Médicaments anticholinergiques*

Benztropine

0,5 mg la nuit

1 mg bid-2 mg tid

Sécheresse de la bouche, rétention urinaire, constipation et vision trouble

En particulier chez les personnes âgées: syndrome confusionnel, trouble de la thermorégulation en raison d'une diminution de la transpiration

Trihéxyphénidyl

1 mg tid

2 –5 mg tid

Inhibiteurs de la monoamine oxydase type B (MAO-B)

Rasagiline

0,5 mg 1 fois/j

1–2 mg 1 fois/j

Nausées, insomnie, somnolence, œdème

Sélégiline

5 mg 1 fois/j

5 mg bid

Possibles potentialisation de nausées, d'une insomnie, d'une confusion et de dyskinésies en cas de prise avec la lévodopa

Inhibiteurs de la cathécolO-méthyltransférase (COMT)

Entacapone

200 mg avec chaque dose de lévodopa

200 mg avec chaque dose de lévodopa

Dose maximale: 200 mg 8 fois/j

Dyskinésies, nausées, confusion, hallucinations, lombalgies, diarrhée, coloration orangée des urines

Dans le cas de la tolcapone, risque de toxicité hépatique (rare)

Tolcapone

100 mg tid

100–200 mg tid

*Les médicaments anticholinergiques doivent être évités chez les personnes âgées.

La sélégiline est également disponible sous des formulations conçues pour l'absorption buccale.

L'entacapone est également disponible dans un comprimé à triple association (carbidopa, lévodopa et entacapone).

Chirurgie

Si les médicaments sont inefficaces et/ou ont des effets indésirables intolérables, la chirurgie, dont la stimulation cérébrale profonde et la chirurgie lésionnelle, peut être envisagée.

Chez les patients qui présentent des dyskinésies induites par la lévodopa ou des fluctuations motrices importantes, la stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique ou du globus pallidus interne est souvent recommandée pour moduler une hyperactivité au niveau des noyaux gris centraux et donc diminuer les symptômes parkinsoniens chez les patients atteints de maladie de Parkinson. Chez les patients ne présentant qu’un tremblement, la stimulation du noyau ventral intermédiaire du thalamus est parfois recommandée; cependant, parce que la plupart des patients ont également d’autres symptômes, la stimulation du noyau sous-thalamique, qui soulage le tremblement ainsi que d'autres symptômes est habituellement préférable.

La chirurgie lésionnelle vise à stopper l'hyperactivité dirigée vers le thalamus en provenance du globus pallidus interna ou pour contrôler les tremblements chez les patients souffrant de maladie de Parkinson dans sa forme à tremblements prédominants si une thalamotomie est programmée. Cependant, la chirurgie lésionnelle est irréversible et ne peut être modulée dans le temps; la chirurgie lésionnelle bilatérale n'est pas recommandée car elle peut avoir des effets indésirables sévères tels qu'une dysphagie et une dysarthrie. La chirurgie lésionnelle du noyau sous-thalamique est contre-indiquée car elle provoque un ballisme sévère.

Les patients atteints de troubles cognitifs, de démence, ou d'un trouble psychiatrique ne sont pas de bons candidats à la chirurgie parce que la neurochirurgie peut aggraver les troubles cognitifs et les troubles psychiatriques, et le risque de déficience mentale supplémentaire l'emporte sur les avantages d'une amélioration de la fonction motrice.

Mesures physiques

L'objectif est d'optimiser l'activité motrice. Les patients doivent augmenter leurs activités de la vie quotidienne autant que possible. S'ils n'y parviennent pas, la kinésithérapie ou l'ergothérapie, qui peuvent impliquer un programme d'exercice régulier, permettent de les reconditionner physiquement. Les thérapeutes peuvent enseigner aux patients des stratégies adaptatives et leur permettre de faire des adaptations appropriées à la maison (p. ex., l'installation de barres d'appui afin de réduire le risque de chutes).

Afin d'éviter ou de soulager une constipation (qui peut être due à une maladie, à des médicaments anti-Parkinsoniens et/ou à l'inactivité), les patients doivent suivre un régime alimentaire riche en fibres, avoir une activité physique quand cela est possible, et boire suffisamment. Les compléments alimentaires (p. ex., psyllium) et des laxatifs stimulants (p. ex., bisacodyl 10 à 20 mg po 1 fois/j) peuvent être efficaces.

Points clés

  • La maladie de Parkinson est une synucléinopathie et on peut donc avoir des chevauchements avec d'autres synucléinopathies (p. ex., la démence à corps de Lewy, l'atrophie multisystémique).

  • Suspecter une maladie de Parkinson en fonction de caractéristiques précises: tremblements de repos, rigidité musculaire, mouvements lents et diminués, instabilité posturale et de la démarche.

  • Distinguer la maladie de Parkinson de troubles qui provoquent des symptômes similaires en se basant principalement sur l'anamnèse et l'examen clinique, mais aussi tester la réactivité à la lévodopa; parfois la neuro-imagerie est utile.

  • Généralement, utiliser la lévodopa/carbidopa (le pivot du traitement), mais d'autres médicaments (amantadine, agonistes dopaminergiques, inhibiteurs de la MAO-B, inhibiteurs de la COMT) peuvent être utilisés avant et/ou à la place de la lévodopa/carbidopa.

  • Envisager des procédures chirurgicales, telles que la stimulation cérébrale profonde, en cas de symptômes réfractaires à une thérapie médicamenteuse optimale en l'absence de déficit cognitif ou de trouble psychiatrique.

Parkinsonisme secondaire et atypique

Le syndrome parkinsonien se rapporte à un groupe de troubles présentant des caractéristiques similaires à celles de la maladie de Parkinson, mais dont l'étiologie est différente. Le parkinsonisme atypique correspond à un groupe de troubles neurodégénératifs autres que la maladie de Parkinson qui ont certaines des caractéristiques de la maladie de Parkinson, mais qui ont des caractéristiques cliniques et une anatomopathologie clinique différente. Le diagnostic repose sur le bilan clinique et la réponse à la lévodopa. Le traitement est, si possible, celui de la cause.

Le syndrome parkinsonien peut être secondaire à des maladies autres que la maladie de Parkinson, la prise de médicaments, ou de toxines exogènes (v. Certaines causes de syndrome parkinsonien secondaire et atypique). Dans le parkinsonisme secondaire, le mécanisme est un blocage ou une perturbation de l'activation de la dopamine au niveau des noyaux gris centraux. La cause la plus fréquente est

  • La prise de médicaments qui diminuent l'activité dopaminergique

Ces médicaments comprennent des antipsychotiques (p. ex., phénothiazine, thioxanthène, butyrophénone), des antiémétiques (p. ex., métoclopramide, prochlorpérazine), et des médicaments qui déplètent la dopamine (p. ex., la tétrabénazine, réserpine).

Le parkinsonisme atypique englobe des troubles neurodégénératifs tels qu'une paralysie supranucléaire progressive, une maladie diffuse à corps de Lewy, une dégénérescence corticobasale, et une atrophie multisystémique.

Certaines causes de syndrome parkinsonien secondaire et atypique

Cause

Commentaires

Troubles neurodégénératifs

Complexe de Guam (sclérose latérale amyotrophique avec syndrome parkinsonien et démence)

Répond mal aux médicaments antiparkinsoniens

Dégénérescence corticobasale

Commence de façon asymétrique, habituellement après l'âge de 60 ans

Provoque des signes d'atteinte corticale associée à ceux liés à l'atteinte des noyaux gris centraux, souvent avec apraxie, dystonie, myoclonies et le syndrome de la main étrangère (mouvement d'un membre qui semble indépendant du contrôle de la conscience du patient)

Provoque une immobilité après environ 5 ans et la mort au bout d'environ 10 ans

Répond mal aux médicaments antiparkinsoniens

La démence (p. ex., maladie d'Alzheimer, démences frontotemporales liées au chromosome 17, démence à corps de Lewy diffus)

Le syndrome parkinsonien est souvent précédé d'une démence le plus souvent accompagnée de

  • Perte de mémoire évidente (maladie d'Alzheimer)

  • Troubles du langage (démences fronto-temporales)

  • Trouble visuo-spatial (démence diffuse à corps de Lewy)

Atrophie multisystémique

Peut comprendre un dysfonctionnement neurovégétatif important

Peut comprendre un dysfonctionnement cérébelleux prédominant

Peut comprendre des symptômes parkinsoniens, souvent avec une mauvaise réponse à la lévodopa

Provoque souvent des chutes au début et des troubles de l'équilibre

Répond mal aux médicaments antiparkinsoniens

Paralysie supranucléaire progressive

Se manifeste d'abord par des problèmes de démarche et d'équilibre

Dans sa forme classique, provoque une ophtalmoparésie progressive touchant d'abord le regard vers le bas

Répond mal aux médicaments antiparkinsoniens

Ataxie spinocérébelleuse (habituellement type 2 ou 3)

Répond mal aux médicaments antiparkinsoniens

Autres troubles

Maladie cérébrovasculaire

Se manifeste par une rigidité et une bradykinésie ou une akinésie (syndrome akinéto-rigide) qui touche surtout les membres inférieurs, avec des troubles de la marche majeurs et des symptômes symétriques

Répond rarement aux médicaments antiparkinsoniens

Tumeurs cérébrales à proximité des noyaux gris centraux

Se manifeste par un hémi-syndrome parkinsonien (c.-à-d., limité à un côté du corps)

Lésion cérébrale traumatique répétée

Provoque souvent une démence (comme dans la démence pugilistique)

Hydrocéphalie

Habituellement caractérisée par une pression normale du LCR (hydrocéphalie à pression normale) et provoquée par divers mécanismes

Rarement causée par une obstruction de l'écoulement du LCR avec une pression accrue du LCR (hydrocéphalie obstructive)

Hypoparathyroïdie

Provoque une calcification des noyaux gris centraux

Peut être cause de chorée et d'athétose

Encéphalite virale (p. ex., virus West Nile [virus du Nil occidental]), auto-immune, infectieuse ou post-infectieuse

Peut provoquer un syndrome parkinsonien transitoire pendant la phase aiguë ou, rarement, permanent (p. ex., le syndrome parkinsonien post-encéphalitique après l'épidémie d'encéphalite léthargique en 1915–1926)

Le syndrome parkinsonien post-encéphalitique, provoque une déviation forcée et prolongée de la tête et des yeux (crises oculogyres); d'autres dystonies; une dysautonomie; une dépression; et des modifications de la personnalité

Médicaments

Antipsychotiques

Peuvent provoquer* un syndrome parkinsonien réversible

Analogues de la mépéridine (N-MPTP)

Peuvent provoquer un syndrome parkinsonien soudain, irréversible

Observés chez les utilisateurs de drogues IV

Métoclopramide

Peuvent provoquer* un syndrome parkinsonien réversible

Peut être dépendant de la dose ou liée à la sensibilité du patient (les facteurs de risque comprennent l'âge avancé et le sexe féminin)

Réserpine

Peuvent provoquer* un syndrome parkinsonien réversible

Peut être dépendant de la dose ou liée à la sensibilité du patient (les facteurs de risque comprennent l'âge avancé et le sexe féminin)

lithium, utilisation à long terme

Peuvent provoquer* un syndrome parkinsonien réversible

Peut être dépendant de la dose ou liée à la sensibilité du patient (les facteurs de risque comprennent l'âge avancé et le sexe féminin)

Aboutit parfois à un dysfonctionnement cérébelleux

Toxines

Monoxyde de carbone

Peut provoquer un syndrome parkinsonien irréversible

Méthanol

Comme l'alcool de contrebande contaminé, peut provoquer une nécrose hémorragique des noyaux gris centraux

Manganèse

Peut provoquer un syndrome parkinsonien avec dystonie et des troubles cognitifs lorsque la toxicité est chronique

Généralement lié aux activités professionnelles (p. ex., la soudure), mais peut résulter de l'abus de méthcathinone (dans les sels de bain fabriqués à partir de l'éphédrine)

*À l'arrêt des médicaments, les symptômes disparaissent habituellement en quelques semaines, bien qu'ils puissent persister pendant des mois.

Le N-MPTP est le résultat de tentatives infructueuses de produire de la mépéridine à des fins illicites.

N-MPTP = N-méthyl-4-phényl-1,2, 3,6-tétrahydropyridine.

Symptomatologie

Le syndrome parkinsonien provoque les mêmes symptômes que la maladie de Parkinson (p. ex., tremblement de repos, rigidité, bradykinésie, instabilité posturale, Maladie de Parkinson : Symptomatologie).

Diagnostic

  • Bilan clinique, réponse à la lévodopa, et, pour le diagnostic différentiel, parfois neuro-imagerie

Pour différencier la maladie de Parkinson d'un syndrome parkinsonien secondaire ou atypique, il faut tenir compte de la réponse à la lévodopa qui, si elle est spectaculaire évoque très fortement une maladie de Parkinson. Les causes de syndrome parkinsonien peuvent être identifiées par les éléments suivants:

  • Une anamnèse approfondie, y compris professionnelle, médicamenteuse, et antécédents familiaux

  • Recherche des déficits neurologiques caractéristiques de maladies neurodégénératives autres que la maladie de Parkinson

  • Neuro-imagerie lorsqu'elle est indiquée

Les déficits qui suggèrent des troubles neurodégénératifs autres que la maladie de Parkinson sont les paralysies du regard, des signes de dysfonctionnement des voies corticospinales (p. ex., hyperréflexie), des myoclonies, une dysautonomie (si précoce ou sévère), une ataxie cérébelleuse, une dystonie évidente, une apraxie idéomotrice (incapacité à imiter les mouvements de la main), une démence précoce, des chutes précoces, et un confinement à un fauteuil roulant.

Traitement

  • Traitement de la cause

La cause est corrigée ou traitée, si possible, parfois cela entraîne une amélioration ou la disparition des symptômes. Les médicaments utilisés pour traiter la maladie de Parkinson sont souvent inefficaces ou n'ont que des bénéfices transitoires. Mais l'amantadine, un médicament anticholinergique (p. ex., benzatropine) peut améliorer le syndrome parkinsonien secondaire aux antipsychotiques.

Des mesures physiques pour maintenir la mobilité et l'indépendance sont utiles (comme dans la maladie de Parkinson). Elles comprennent la kinésithérapie et l'ergothérapie, l'exercice et des orthèses adaptées. Une bonne nutrition est importante.

Points clés

  • Le parkinsonisme peut être causé par des médicaments, des toxines, des troubles neurodégénératifs et d'autres troubles cérébraux (p. ex., accident vasculaire cérébral, tumeur, infection, traumatisme, hypoparathyroïdie).

  • Suspecter un parkinsonisme sur la clinique et le différencier de la maladie de Parkinson en fonction de l'absence de réponse à la lévodopa; une neuroimagerie peut être nécessaire.

  • Rechercher les déficits qui suggèrent un trouble neurodégénératif autre que la maladie de Parkinson.

  • Corriger ou traiter la cause si possible, et recommander des mesures physiques pour maintenir la mobilité.

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