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Myasthénie

Par Michael Rubin, MDCM, Weill Cornell Medical College;New York Presbyterian Hospital-Cornell Medical Center

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La myasthénie est caractérisée par des accès de faiblesse musculaire et par une fatigabilité intermittente; elle est provoquée par la destruction des récepteurs de l'acétylcholine par des processus à médiation cellulaire et par Ac auto-immuns. Elle est plus fréquente chez la femme jeune, mais peut survenir à tout âge chez l'homme ou chez la femme. Les symptômes s'aggravent avec l'activité musculaire et diminuent avec le repos. Le diagnostic repose sur la mesure des niveaux d'Ac dirigés contre les récepteurs de l'acétylcholine (AChR), sur l'électromyographie et parfois le test à l'édrophonium IV, qui réduit brièvement la faiblesse musculaire. Le traitement comprend les médicaments anticholinestérasiques, les immunosuppresseurs, les corticostéroïdes, les échanges plasmatiques et si possible, la thymectomie.

La myasténie se développe le plus souvent chez la femme de 20 à 40 ans. Elle provient d'une destruction d'origine auto-immune des récepteurs à l'acétylcholine, ce qui interrompt la transmission neuromusculaire. La cause déclenchant la production d'auto-Ac est inconnue, mais le trouble est associé à des anomalies du thymus, à une hyperthyroïdie auto-immune et à d'autres troubles auto-immuns (p. ex., polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé, anémie pernicieuse). Le rôle du thymus dans la myasthénie n’est pas clair, mais 65% des patients ont une hyperplasie thymique et 10% un thymome. Environ la moitié des thymomes sont malins. Les facteurs aggravants comprennent les infections, la chirurgie et certains médicaments (p. ex., aminosides, quinine, sulfate de Mg, procaïnamide, inhibiteurs calciques).

Seuls environ 10 à 20% des patients qui ont une myasthénie généralisée n'ont pas d'Ac contre les récepteurs de l'acétylcholine (AChR) dans le sérum; jusqu'à 50% de ces patients ont des Ac contre le récepteur de la tyrosine kinase spécifique du muscle (MuSK), une enzyme de la surface membranaire qui facilite l'agrégation des molécules AChR au cours du développement de la jonction neuromusculaire. Cependant, les Ac anti-MuSK sont absents chez la plupart des patients qui ont des Ac AChR ou une myasthénie oculaire isolée. La signification clinique des Ac anti-MuSK est encore à l'étude, mais les patients qui en possèdent sont bien moins susceptibles de présenter une hyperplasie thymique ou un thymome, ils peuvent être moins sensibles aux anticholinestérasiques et peuvent avoir besoin d'une immunothérapie précoce plus agressive que les patients qui ont des Ac AChR.

Formes peu fréquentes

La myasthénie oculaire ne touche que les muscles extraoculaires. Elle représente environ 15% des cas.

La myasthénie congénitale est un trouble autosomique récessif rare qui commence dans l’enfance; il résulte d’anomalies structurelles du récepteur post-synaptique plutôt que d'une affection auto-immune. L'ophtalmoplégie est fréquente.

La myasthénie néonatale affecte 12% des nourrissons nés de femmes atteintes de myasthénie. Elle est due à des Ac de type IgG qui traversent passivement le placenta. Elle provoque une faiblesse musculaire généralisée, qui s'améliore en quelques jours à quelques semaines parallèlement à la décroissance des taux d'AC. Ainsi, le traitement est habituellement palliatif.

Symptomatologie

Les symptômes les plus fréquents sont un ptôsis, une diplopie et une faiblesse musculaire après utilisation du muscle touché. L'asthénie disparaît lorsque les muscles atteints sont au repos, mais réapparaît lorsqu'ils sont de nouveau sollicités. Les muscles oculaires sont touchés au début chez 40% des patients et finalement chez 85% d’entre eux et sont les seuls muscles touchés dans 15% des cas. Si une myasthénie généralisée doit se développer après des symptômes oculaires, elle survient habituellement dans les 3 premières années.

Une poignée de main peut être tantôt faible tantôt normale (main serrée de la laitière). Les muscles du cou peuvent s'affaiblir. Une faiblesse musculaire proximale est fréquente. Certains patients ont initialement des signes bulbaires (p. ex., modification de la voix, régurgitation nasale, fausse route [suffocations] ou dysphagie). La sensibilité et les réflexes ostéotendineux sont normaux. Les manifestations varient en intensité entre quelques minutes, quelques heures ou quelques jours.

La crise myasthénique, une quadriparésie généralisée sévère ou une faiblesse des muscles respiratoires mettant en jeu le pronostic vital, survient chez près de 15 à 20% des patients au moins une fois au cours de leur vie. Elle est souvent due à une infection intercurrente qui réactive le système immunitaire. Une fois l'atteinte respiratoire installée, une défaillance respiratoire peut survenir rapidement.

Une crise cholinergique est une faiblesse musculaire pouvant être provoquée par une posologie de médicaments anticholinestérasiques (p. ex., néostigmine, pyridostigmine) trop élevée. Une crise modérée peut être difficile à distinguer d'une aggravation de la myasthénie. Une crise cholinergique grave peut habituellement être différenciée parce qu'elle entraîne, contrairement à la myasthénie, des larmoiements et une hypersalivation, une tachycardie et une diarrhée.

Diagnostic

  • Examens complémentaires au lit du malade

  • Taux d'Ac AChR et/ou électromyographie

Le diagnostic est évoqué en raison de la symptomatologie et est confirmé par des tests.

Un test anticholinestérasique traditionnel, effectué au lit du malade, utilisant l'édrophonium, un médicament à courte durée d'action (< 5 min) est positif chez la plupart des patients qui ont une myasthénie avec un déficit manifeste. Cependant, ce test doit être effectué uniquement chez les patients présentant un ptosis ou une ophtalmoparésie évidents; ces déficits doivent être présents pour être en mesure de voir clairement l'amélioration la force et donc fournir des preuves objectives sans équivoque d'un résultat positif. Pour le test, on demande au patient de faire agir le muscle touché jusqu'à ce que la fatigue survienne (p. ex., garder les yeux ouverts jusqu’à ce que survienne un ptôsis); puis on administre de l’édrophonium 2 mg IV. Si aucun effet indésirable (p. ex., bradycardie, bloc auriculoventriculaire) ne survient en l'espace de 30 s, une autre dose de 8 mg est administrée. Une récupération rapide (< 2 min) de la fonction musculaire constitue un résultat positif. Cependant, ce test n'est pas idéal pour les raisons suivantes:

  • Un résultat positif n'est pas pathognomonique d'une myasthénie, car une telle amélioration peut survenir dans d'autres troubles neuromusculaires.

  • Les résultats peuvent être équivoques, surtout si le test est effectué chez les patients qui n'ont pas de ptosis ou d'ophtalmoparésie évidents.

  • Au cours du test, la faiblesse due à la crise cholinergique peut s'aggraver; ainsi un équipement de réanimation ainsi que de l'atropine (comme antidote) doivent être disponibles lors de la réalisation du test.

La faiblesse due à la myasthénie diminuant lorsque la température est plus fraîche, les patients qui ont un ptosis peuvent être testés à l'aide du test du pack de glace. Pour ce test, un sac de glace est appliqué sur les yeux fermés du patient pendant 2 min, avant d'être retiré. Un résultat positif est une pleine ou partielle résolution partielle de la ptose. Le test du pack de glace ne fonctionne généralement pas en cas d'ophthalmoparésie. Les patients qui ont une opthalmoparésie peuvent être testés en utilisant le test de repos. Pour ce test, les patients sont invités à se coucher tranquillement dans une pièce sombre pendant 5 min les yeux fermés. Si l'ophthalmoparésie disparaît après ce repos, le résultat est positif.

Pièges à éviter

  • Essayer le test du pack de glace ou l'épreuve de repos avant le test anticholinestérasique.

  • N'effectuer le test anticholinestérasique qu'en cas de ptosis ou d'ophthalmoparésie évidents (pour obtenir des résultats non équivoques).

Même si le test au lit du malade est positif de façon non équivoque, le dosage sérique des Ac contre les récepteurs à l'acétylcholine (AChR) et/ou une électromyographie (EMG) sont nécessaires pour confirmer le diagnostic. Les Ac AChR sont présents dans le sérum de 80 à 90% des patients présentant une myasthénie généralisée, mais chez seulement 50%, des patients ne présentant qu’une forme oculaire. Le taux des Ac n'est pas corrélé à la gravité de la maladie. Jusqu'à la moitié des patients qui n'ont pas d'Ac AChR présentent un test positif aux Ac anti-MuSK.

L’EMG avec stimulations répétitives (2 à 3/s) met en évidence une diminution importante de l’amplitude du potentiel d’action musculaire composite chez 60% des patients. Un EMG d'une fibre unique détecte une transmission neuromusculaire anormale dans > 95% des cas.

Une fois la myasthénie diagnostiquée, une TDM ou une IRM du thorax doit être effectuée pour rechercher l'existence d'un thymome. D’autres examens doivent être effectués pour dépister des troubles auto-immuns souvent associés à la myasthénie (p. ex., anémie pernicieuse, hyperthyroïdie auto-immune, polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé).

Chez les patients en crise myasthénique, on recherchera une cause infectieuse déclenchante. Les épreuves fonctionnelles respiratoires au lit (p. ex., capacité vitale, gazométrie) aident à détecter une défaillance respiratoire imminente.

Traitement

  • Anticholinestérasiques pour diminuer les symptômes

  • Les corticostéroïdes, les immunomodulateurs (p. ex., IgIV, échanges plasmatiques), les immunosuppresseurs et la thymectomie pour diminuer la réaction auto-immune

  • Soins de support

Les médicaments anticholinesthérasiques et les traitements immunomodulateurs sont inutiles dans la myasthénie congénitale, et doivent être évités. Les patients présentant une défaillance respiratoire demandent une intubation ( Rétablissement et contrôle de la perméabilité des voies respiratoires : Intubation trachéale) et une ventilation mécanique.

Traitement symptomatique

Les médicaments anticholinestérasiques sont la base du traitement symptomatique, mais ne modifient pas le processus physiopathologique sous-jacent. De plus, ils soulagent rarement l'ensemble des symptômes et la myasthénie peut devenir réfractaire à ces médicaments. La pyridostigmine est commencée à 60 mg po q 3 à 4 h et titrée jusqu'à un maximum de 120 mg/dose en fonction des symptômes. Lorsqu'un traitement parentéral est nécessaire (p. ex., du fait de la dysphagie), la néostigmine (1 mg = 60 mg de pyridostigmine) peut servir de substitut. Les médicaments anticholinestérasiques peuvent provoquer des crampes abdominales et une diarrhée que l'on traitera par de l'atropine orale 0,4 à 0,6 mg (administrée avec de la pyridostigmine ou néostigmine) ou de la propanthéline 15 mg tid à qid.

Les patients qui ont bien répondu au traitement, puis se détériorent ont besoin d'un soutien respiratoire car ils peuvent être en crise cholinergique, et les médicaments anticholinestérasiques doivent être arrêtés pendant plusieurs jours.

Traitement immunomodulateur

Les immunosuppresseurs bloquent la réaction auto-immune et ralentissent l'évolution, mais n'ont pas d'action immédiate sur la symptomatologie. Après administration d’IgIV 400 mg/kg à 1 fois/j pendant 5 j, 70% des patients s’améliorent en l’espace de 1 2 semaines. Les effets peuvent durer 1 à 2 mois. Des échanges plasmatiques (p. ex., 5 échanges de 3 à 5 L de plasma en 7 à 14 j) peuvent avoir des effets similaires.

Les corticostéroïdes sont souvent nécessaires comme traitement d'entretien, mais ont peu d'effet immédiat dans une crise myasthénique. L'état de plus de la moitié des patients s'aggrave rapidement après le début d'une corticothérapie à haute dose. Initialement, on administre de la prednisone 10 mg po 1 fois/j; la dose est augmentée de 10 mg q 1 fois/semaine jusqu’à 60 mg, elle est alors administrée pendant 2 mois, puis diminuée lentement. L’amélioration peut prendre plusieurs mois; puis, les doses doivent être réduites au minimum nécessaire pour contrôler les symptômes.

L'azathioprine 2,5 à 3,5 mg/kg po 1 fois/j peut être aussi efficace que les corticostéroïdes, bien qu'il faille parfois attendre plusieurs mois avant d'obtenir des résultats positifs importants. La cyclosporine 2 à 2,5 mg/kg po bid peut permettre la réduction des posologies de corticostéroïdes. Ces médicaments nécessitent les précautions habituelles. Les autres médicaments qui peuvent être bénéfiques comprennent le méthotrexate, le cyclophosphamide et le mycophénolate mofétil.

La thymectomie peut être indiquée pour le patient de < 80 ans présentant une myasthénie généralisée et doit être effectuée chez tous les patients qui présentent un thymome. Ainsi, chez 80% des patients, on obtient une rémission ou une réduction des doses d’entretien.

Les échanges plasmatiques peuvent être utiles en cas de crise myasthénique et chez les patients résistants au traitement, avant la thymectomie.

Points clés

  • Envisager la myasthénie chez le patient qui présente un ptôsis, une diplopie et une faiblesse musculaire après utilisation du muscle touché.

  • Pour confirmer le diagnostic, mesurer les taux sériques d'Ac AChR (généralement présents en cas de myasthénie) et/ou effectuer une électromyographie (EMG).

  • Après confirmation du diagnostic, rechercher une hyperplasie thymique, des thymomes, une hyperthyroïdie, et des troubles auto-immuns, qui accompagnent souvent la myasthénie.

  • Chez la plupart des patients, utiliser des médicaments anticholinestérasiques pour soulager les symptômes et un traitement immunomodulateur pour ralentir la progression de la maladie et soulager les symptômes; ne pas utiliser ces traitements en cas de myasthénie congénitale.

  • En cas de détérioration soudaine après avoir bien répondu au traitement, mettre en place une assistance respiratoire et arrêter les anticholinestérasiques pendant plusieurs jours.

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