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Traitement médicamenteux du trouble bipolaire

Par William Coryell, MD, George Winokur Professor of Psychiatry, Carver College of Medicine at University of Iowa

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Choix et utilisation des médicaments

Le choix du médicament peut être difficile parce que tous les médicaments ont des effets indésirables importants, les interactions médicamenteuses sont fréquentes et aucun médicament n'est efficace sur toutes les phases. La sélection doit être basée sur ce qui a été précédemment efficace et bien toléré chez un patient donné. En l'absence d'un épisode antérieur (ou s'il n'est pas connu), le choix dépend des antécédents médicaux du patient (par rapport aux effets indésirables du stabilisateur de l'humeur choisi) et de la sévérité des symptômes.

Dans la psychose maniaque grave, dans laquelle la sécurité et la prise en charge du patient sont compromises à court terme, la conduite à tenir en urgence nécessite habituellement un antipsychotique sédatif de 2e génération, parfois initialement complété par une benzodiazépine telle que le lorazépam ou le clonazépam 2 à 4 mg IM ou po tid.

Dans le cas d'épisodes aigus moins sévères, en l'absence de contre-indications (p. ex., troubles rénaux), le lithium est un bon choix thérapeutique initial dans la manie et les épisodes dépressifs. Puisque le délai d’efficacité est lent (4 à 10 jours), les patients qui présentent des symptômes significatifs peuvent également recevoir un anticonvulsivant ou un antipsychotique de 2e génération.

En cas de dépression, la lamotrigine peut être un bon choix d'anticonvulsivant.

Dans le cas de la dépression bipolaire, des éléments solides suggèrent d'utiliser la quétiapine ou la lurasidone seules ou une association de fluoxétine et d'olanzapine.

Une fois la rémission obtenue, le traitement préventif par stabilisateurs de l'humeur est indiqué chez tous les patients bipolaires I. Dans le cas d'épisodes récurrents au cours du traitement d'entretien, les médecins doivent déterminer si l'observance du traitement est mauvaise et si c'est le cas, si la non-observance a précédé ou suivi la rechute. Les raisons de la non-observance doivent être examinées afin de déterminer si un changement de type de stabilisateur de l'humeur ou le dosage rendrait le traitement plus acceptable.

Lithium

Deux tiers des patients présentant des troubles bipolaires non compliqués répondent au lithium qui atténue les fluctuations d'humeur mais qui n'a pas d'effet sur l'humeur normale.

Que l'on utilise le lithium ou un autre stabilisateur de l'humeur, des épisodes dépressifs sont probables chez les patients présentant un état mixte, des troubles bipolaires à cycles rapides, une anxiété comorbide, un abus de substances ou un trouble neurologique associé.

Le carbonate de lithium est débuté à 300 mg po bid ou tid et titré, basé sur les taux plasmatiques à l'état d'équilibre et la tolérance, entre 0,8 et 1,2 mEq/L. Le taux doit être mesuré après 5 jours à une dose stable et 12 h après la dernière prise. La zone thérapeutique en traitement d'entretien est moins élevée, environ 0,6 à 0,7 mEq/L. Des niveaux d'entretien plus élevés sont plus protecteurs contre les épisodes maniaques (mais pas contre les épisodes dépressifs) mais ont plus d'effets indésirables. L’adolescent, qui a une excellente fonction glomérulaire, a besoin de plus fortes doses; les patients âgés ont besoin de doses plus faibles.

Le lithium peut déclencher une sédation et des troubles cognitifs de façon directe ou indirecte (en provoquant une hypothyroïdie) et augmente l'acné et le psoriasis. Les effets indésirables aigus ou bénins les plus fréquents comprennent tremblement léger, fasciculations musculaires, nausées, diarrhée, polyurie, polydipsie et prise de poids (en partie attribués à la consommation de boissons à forte teneur en calories). Ces effets sont habituellement transitoires et répondent souvent à une légère diminution des posologies (p. ex., tid) ou à des formes à libération prolongée. Une fois la posologie stabilisée, la dose totale doit être administrée après le dîner. Cette posologie peut améliorer l'observance. Un β-bloqueur (p. ex., aténolol 25 à 50 mg po 1 fois/jour) peut contrôler les tremblements sévères; cependant, certains β-bloqueurs (p. ex., propranolol) peuvent aggraver une dépression.

Les effets toxiques aigus du lithium se manifestent au début par un tremblement important, une augmentation des réflexes ostéotendineux, des céphalées persistantes, des vomissements, une confusion et peuvent évoluer vers un état stuporeux, des crises comitiales et des troubles du rythme. Les effets toxiques sont davantage susceptibles de se produire dans les cas suivants:

  • Patients âgés

  • Patient qui a une diminution de la clairance de la créatinine

  • Ceux qui présentent une perte de sodium (p. ex., due à la fièvre, aux vomissements, à la diarrhée ou à l'utilisation de diurétiques)

Les diurétiques thiazidiques, les inhibiteurs de l'ECA et les AINS autres que l'aspirine peuvent contribuer à l'hyperlithémie. Les taux sanguins de lithium doivent être mesurés q 6 mois et à chaque fois que la posologie est modifiée.

Les effets néfastes à long terme du lithium comprennent

  • L'hypothyroïdie, en particulier en présence d'antécédents familiaux d'hypothyroïdie

  • Atteintes rénales impliquant le tubule distal (essentiellement en cas d'antécédents de maladie parenchymateuse rénale)

Ainsi, le taux de TSH doit être surveillé avant le début du traitement par lithium et au moins 1 fois/an par la suite en cas d'antécédents familiaux de dysfonctionnement thyroïdien ou une année sur deux pour tous les autres patients. Les taux sanguins doivent également être mesurés à chaque fois que les symptômes suggèrent une dysfonction thyroïdienne (y compris lorsqu'un épisode maniaque réapparaît) parce que l'hypothyroïdie peut émousser l'effet des stabilisateurs de l'humeur. L'urée et la créatinine sériques doivent être mesurées initialement, 2 ou 3 fois au cours des 6 premiers mois, puis 1 ou 2 fois/an.

Anticonvulsivants

Les antiépileptiques agissant comme des stabilisateurs de l'humeur, en particulier le valproate et la carbamazépine sont souvent utilisés dans les états maniaques aigus et dans les états mixtes (état maniaque et dépression). La lamotrigine est efficace contre les fluctuations d’humeur et la dépression. Le mécanisme d'action précis des anticonvulsivants en cas de trouble bipolaire est inconnu, mais peut impliquer des mécanismes liés à l'acide γ-aminobutyrique et finalement les systèmes de signalisation de la protéine G. Leurs avantages principaux par rapport au lithium comprennent une marge thérapeutique plus large et l'absence de toxicité rénale.

Dans le cas du valproate, une dose de charge de 20 à 30 mg/kg est administrée, puis 250 à 500 mg po tid (une formulation à libération prolongée peut être utilisée); les taux sanguins se situent entre 50 et 125 μg/mL. Cette approche ne se traduit pas par des effets plus néfastes que ne le fait la titration progressive. Les effets indésirables comprennent nausées, céphalée, sédation, étourdissements et prise de poids; de rares effets graves comprennent une hépatotoxicité et une pancréatite.

La carbamazépine ne doit pas être administrée en dose de charge; elle doit être débutée à 200 mg po bid et augmentée progressivement par paliers de 200 mg/jour pour cibler des taux entre 4 et 12 μg/mL (maximum 800 mg bid). Les effets indésirables comprennent des nausées, des étourdissements, la sédation et l'instabilité. Les effets très sévères comprennent une aplasie médullaire et une agranulocytose.

La lamotrigine est commencée à 25 mg po 1 fois/jour pendant 2 semaines, puis 50 mg 1 fois/jour pendant 2 semaines, puis 100 mg/jour pendant 1 semaine et puis peut être augmentée de 50 mg chaque semaine si besoin jusqu'à 200 mg 1 fois/jour. La posologie est plus basse chez les patients qui prennent du valproate et plus élevée chez les patients qui prennent de la carbamazépine. La lamotrigine peut provoquer des éruptions et, plus rarement, le syndrome de Stevens-Johnson, lequel met en jeu le pronostic vital, en particulier si le dosage est augmenté plus rapidement que ce qui est recommandé. S'ils prennent la lamotrigine, les patients doivent être encouragés à signaler toute nouvelle éruption, urticaire, fièvre, gonflement des ganglions, plaies dans la bouche et les yeux et œdème des lèvres ou à la langue.

Antipsychotiques

La psychose maniaque aiguë est de plus en plus prise en charge avec des antipsychotiques de 2e génération, par exemple

  • Rispéridone (généralement 2 à 3 mg po bid)

  • Olanzapine (généralement 5 à 10 mg po bid)

  • Quétiapine (200 à 400 mg po bid)

  • Ziprasidone (40 à 80 mg po bid)

  • Aripiprazole (10 à 30 mg po 1 fois/jour)

En outre, des arguments solides suggèrent que ces médicaments peuvent augmenter les effets des stabilisateurs de l'humeur après la phase aiguë.

Bien que chacun de ces médicaments puisse avoir des effets indésirables extrapyramidaux et provoquer une akathisie, le risque est plus faible avec des produits plus sédatifs tels que la quétiapine et l'olanzapine. Les effets indésirables moins immédiats comprennent une prise de poids substantielle et le développement d'un syndrome métabolique (y compris la prise de poids, l'excès de graisse abdominale, une insulinorésistance et une dyslipidémie); le risque peut être plus faible avec les antipsychotiques de 2e génération moins sédatifs, ziprasidone et l'aripiprazole.

Dans la manie à symptômes psychotiques, hyperagitée et présentant un apport hydrique et alimentaire précaire, il est justifié d'administrer un antipsychotique IM et des soins de support en plus du lithium ou de l'anticonvulsivant.

Précautions pendant la grossesse

L’utilisation du lithium pendant la grossesse est associée à un risque accru de malformations cardiovasculaires (en particulier l’anomalie d’Ebstein). Cependant, le risque absolu de cette malformation particulière est assez faible. La prise de lithium pendant la grossesse semble augmenter le risque relatif de toute anomalie congénitale d'environ 2 fois, un risque similaire à l'augmentation de 2 à 3 fois plus de risque d'anomalies congénitales associé à l'utilisation de la carbamazépine ou la lamotrigine et est sensiblement plus faible que le risque associé à l'utilisation de valproate.

Avec le valproate, le risque d'anomalies du tube neural et d'autres malformations congénitales semble être 2 à 7 fois plus élevé qu'avec d'autres antiépileptiques fréquemment utilisés. Le valproate augmente le risque de malformations du tube neural, de malformations cardiaques congénitales, d'anomalies génito-urinaires, musculo-squelettiques et de fente labiale ou palatine. En outre, les résultats cognitifs (p. ex., les scores de QI) des enfants de femmes qui ont pris du valproate durant la grossesse sont moins élevés que ceux obtenus avec d'autres anticonvulsivants; le risque semble lié à la dose. Le valproate semble augmenter le risque de trouble d'hyperactivité/déficit attentionnel et de troubles du spectre autistique (1).

L'étude approfondie de l'utilisation des antipsychotiques de 1ère génération et des antidépresseurs tricycliques en début de grossesse ne semble pas source d'inquiétudes. Il semble en être de même des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, sauf pour la paroxétine. Les données sur les risques des antipsychotiques de 2e génération pour le fœtus sont peu nombreuses, même si ces médicaments sont utilisés plus largement pour toutes les phases du trouble bipolaire.

L'utilisation de médicaments (en particulier le lithium et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine) avant la parturition peut avoir des effets sur le nouveau-né.

Les décisions de traitement sont compliquées par le fait que lors d'une grossesse non prévue, les effets tératogènes peuvent déjà avoir eu lieu avant que les praticiens ne prennent conscience de la question. On recommande la consultation d'un pédopsychiatre. Dans les tous les cas, discuter des risques et des avantages du traitement par les patients est important.

Référence précautions pendant la grossesse

  • 1. Tomson T, Battino D, Perucca E: Valproic acid after five decades of use in epilepsy: Time to reconsider the indications of a time-honoured drug. Lancet Neurol 15(2): 210–218, 2016. Epub ahead of print (2015 Dec 3). doi: 10.1016/S1474-4422(15)00314-2.