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Déficit en α1-antitrypsine

Par Robert A. Wise, MD, Johns Hopkins University School of Medicine

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Le déficit en α1-antitrypsine est une maladie congénitale caractérisée par une diminution du taux d'α1-antitrypsine, un inhibiteur de protéase primitif du tissu pulmonaire, qui entraîne une augmentation de la destruction des tissus par les protéases et un emphysème chez l'adulte. L'accumulation hépatique d'α1-antitrypsine anormale peut provoquer une hépatopathie à la fois chez l'enfant et l'adulte. Le taux sérique d'α1-antitrypsine < 11 μmol/L (< 80 mg/dL) confirme le diagnostic. Le traitement repose sur l'arrêt du tabac, les bronchodilatateurs, un traitement précoce des infections et, dans certaines indications précises, un traitement substitutif par α1-antitrypsine. Une atteinte hépatique sévère peut conduire à une transplantation hépatique. Le pronostic est principalement lié à la sévérité de l'atteinte pulmonaire.

Physiopathologie

L'α1-antitrypsine est un inhibiteur de l'élastase des neutrophiles (antiprotéase). Sa fonction principale est de protéger les poumons de la destruction tissulaire régulée par les protéases. L'α1-antitrypsine est synthétisée en majeure partie par les hépatocytes et les monocytes et diffuse de façon passive par la circulation sanguine jusqu'aux poumons; une quantité moindre est produite par les cellules épithéliales et les macrophages alvéolaires. La conformation de la protéine (et, par conséquent, sa fonction) et la quantité d'α1-antitrypsine circulante sont déterminées par l'expression codominante d'allèles d'origine parentale; > 90 allèles différents ont été identifiés et décrits pour le phénotype " protease inhibitor " (PI*).

Foie

La transmission de certains variants alléliques entraîne des modifications structurales des molécules d'α1-antitrypsine, ce qui conduit à leur polymérisation et à leur accumulation dans les hépatocytes. L'accumulation hépatique de molécules d'α1-antitrypsine anormales provoque un ictère cholestatique néonatal chez 10 à 20% des patients; les autres patients sont probablement en mesure d'éliminer la protéine anormale, bien que le mécanisme protecteur exact ne soit pas clair. Environ 20% des cas d’atteinte hépatique néonatale impliquent le développement d’une cirrhose dans l’enfance. Environ 10% des patients, n’ayant pas présenté de maladie hépatique infantile développent une cirrhose à l’âge adulte. L'atteinte hépatique augmente le risque de cancer du foie.

Atteinte pulmonaire

Dans les poumons, le déficit en α1-antitrypsine augmente l'activité de l'élastase des neutrophiles, ce qui favorise la destruction tissulaire aboutissant à l'emphysème (en particulier chez les fumeurs, car la fumée de cigarette augmente également l'activité protéasique). Le déficit en α1-antitrypsine représente 1 à 2% des cas de BPCO. Le déficit en α1-antitrypsine provoque le plus souvent un emphysème précoce; la symptomatologie respiratoire apparaît plus précocement chez les fumeurs par rapport aux non-fumeurs mais, dans les deux cas, elle est rare avant l'âge de 25 ans. Certains patients qui ont une bronchectasie présentent un déficit en α1-antitrypsine.

Autres tissus

D'autres troubles éventuellement liés aux variants alléliques de l'α1-antitrypsine sont une panniculite (inflammation du tissu sous-cutané), des hémorragies mettant en jeu le pronostic vital (par le biais d'une mutation qui transforme l'α1-antitrypsine d'un élastase des neutrophiles en un inhibiteur de facteurs de la coagulation), des anévrismes, une rectocolite hémorragique, une vascularite avec présence d'Ac anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) et glomérulonéphrite.

Classification

Le phénotype normal PI est PI*MM. Plus de 95% des personnes présentant un déficit sévère en α1-antitrypsine et un emphysème sont homozygotes pour l'allèle Z (PI*ZZ) et ont des taux d'α1-antitrypsine d'environ 30 à 40 mg/dL (5 à 6 μmol/L). La prévalence dans la population générale est de 1/1500 à 1/5000. La plupart des sujets sont Blancs, originaires de l’Europe du Nord; l’allèle Z est rare chez les descendants d'Asiatiques et les sujets noirs. Bien que l’emphysème soit habituel chez les patients PI*ZZ, de nombreux patients non-fumeurs, qui sont homozygotes pour PI*ZZ, ne développent pas d’emphysème; les patients qui développent le trouble ont généralement des antécédents familiaux de BPCO. Les fumeurs de phénotype PI*ZZ ont une espérance de vie inférieure par rapport aux non-fumeurs de phénotype PI*ZZ, qui ont eux-mêmes une espérance de vie plus brève que les sujets P*MM non-fumeurs et fumeurs. Les sujets non-fumeurs de phénotype hétérozygote PI*MZ sont plus susceptibles de présenter un déclin plus rapide du volume expiratoire maximal en 1 s (VEMS1) au fil du temps que la population générale.

D’autres phénotypes rares comprennent PI*SZ et deux types caractérisés par des allèles n’induisant pas d’expression protéique, PI*Z-null et PI*null-null ( Expression phénotypique dans le déficit en α1-antitrypsine). Le phénotype null se traduit par des concentrations plasmatiques d'α1-antitrypsine indétectables. Des concentrations plasmatiques normales d'α1-antitrypsine non fonctionnelle peuvent survenir en cas de mutations rares.

Expression phénotypique dans le déficit en α1-antitrypsine

Phénotype

Taux sérique de l'α1-antitrypsine

Risque d'emphysème

PI*ZZ

13,6–38 mg/dL (2,5-7 μmol/L)

Élevé

PI*MZ

92-179 mg/dL (17-33 μmol/L)

Augmentation minime

PI*SZ

43,5–87 mg/dL (8-16 μmol/L)

Légèrement augmenté

PI*SS

81,5–179 mg/dL (15-33 μmol/L)

Augmentation minime

Pi*null-null

0

Élevé

Pi*Z-null

0--27 mg/dL (0-5 μmol/L)

Élevé

PI*MM

109-261 mg/dL (20-48 μmol/L)

Normal

Symptomatologie

Les nouveau-nés souffrant d’atteinte hépatique présentent initialement un ictère cholestatique et une hépatomégalie au cours de la première semaine de vie; l’ictère se résout habituellement à l'âge de 2 à 4 mois. La cirrhose peut se développer dans l'enfance ou à l'âge adulte (les symptômes et les signes de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire sont traités ailleurs dans Le Manuel). Les adultes atteints d'emphysème présentent une symptomatologie de BPCO ( Broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) : Symptomatologie), comportant dyspnée, toux, wheezing et expiration prolongée. La sévérité de l'atteinte pulmonaire varie fortement selon le phénotype, le statut tabagique et d'autres facteurs. La fonction respiratoire est bien conservée chez certains sujets fumeurs de phénotype PI*ZZ et peut être sévèrement altérée chez certains patients non-fumeurs P*ZZ. Les sujets PI*ZZ dépistés dans les études en population générale (c.-à-d., les sujets asymptomatiques ou sans atteinte pulmonaire) ont tendance à avoir une meilleure fonction respiratoire, qu'ils soient fumeurs ou non, par rapport aux cas (c.-à-d., les sujets identifiés car ils présentent une maladie pulmonaire). L'obstruction des voies respiratoires est plus fréquente chez l'homme, chez les asthmatiques, en cas d'infections respiratoires à répétition, d'exposition professionnelle aux poussières et en cas d'antécédents familiaux de maladies respiratoires.

La panniculite, une affection inflammatoire des tissus adipeux sous-cutanés, se manifeste par des plaques ou des nodules indurés, sensibles, de coloration anormale, typiquement sur la partie inférieure de l'abdomen, les fesses et les cuisses ( Panniculite).

Diagnostic

  • Taux sérique d'α1-antitrypsine

  • Génotypage

un déficit en α1-antitrypsine est suspecté dans les situations suivantes:

  • Sujet fumeur développant un emphysème avant 45 ans

  • Sujet non-fumeur, sans exposition professionnelle, développant un emphysème, quel que soit son âge

  • Patients dont la rx thorax montre un emphysème pulmonaire prédominant dans les lobes inférieurs

  • Patients qui ont des antécédents familiaux d'emphysème ou de cirrhose inexpliquée

  • Patients qui ont une panniculite

  • Nouveau-nés avec ictère ou élévation des enzymes hépatiques

  • Patients qui ont des bronchectasies ou une hépatopathie inexpliquées

Le diagnostic est établi pour un taux sérique d'α1-antitrypsine < 80 mg/dL (< 15 μmol/L) mesuré par immunodiffusion radiale ou pour un taux < 50 mg/dL (< 9 μmol/L) mesuré par néphélométrie. Lorsque les patients présentent des valeurs basses, le diagnostic doit être confirmé par un génotypage.

Pronostic

Globalement, les sujets qui présentent un déficit sévère en α1-antitrypsine et qui n'ont jamais fumé ont une espérance de vie normale et ne souffrent que d'une atteinte modérée de la fonction respiratoire. La cause la plus fréquente de décès en cas de déficit en α1-antitrypsine est l'emphysème, suivi par la cirrhose, souvent associée à un carcinome hépatique.

Traitement

  • Soins de support

  • Pour les atteintes pulmonaires, souvent un traitement substitutif par α1-antitrypsine

Le traitement de l'atteinte pulmonaire repose sur de l'α1-antitrypsine purifiée humaine (60 mg/kg IV en 45 à 60 min 1 fois/semaine ou 250 mg/kg pendant 4 à 6 h 1 fois/mois [plasma seulement]), qui permet de maintenir une concentration sérique d'α1-antitrypsine au-dessus du niveau protecteur ciblé de 80 mg/dL (35% de la normale). Puisque l'emphysème entraîne des modifications structurelles irréversibles, le traitement ne peut ni réparer l'architecture du poumon lésé, ni améliorer la fonction respiratoire, mais il est administré afin de stopper la progression de l'emphysème. Le traitement est coûteux et est donc réservé aux patients non-fumeurs ayant deux allèles anormaux, une fonction respiratoire altérée de manière légère ou modérée et un diagnostic confirmé par des concentrations sériques d'α1-antitrypsine anormalement basses. Il n'est pas indiqué en cas de maladie sévère et/ou de génotypage montrant un des deux allèles normaux.

L'arrêt du tabac, l'utilisation de bronchodilatateurs et le traitement précoce des infections respiratoires sont particulièrement importants chez les patients emphysémateux avec un déficit en α1-antitrypsine. Des traitements expérimentaux, tel que l'acide phénylbutyrique, qui permet de corriger les anomalies de repliement de la protéine α1-antitrypsine dans les hépatocytes, stimulant ainsi la libération de protéine, sont en cours d'évaluation. Chez le patient sévèrement atteint d'âge < 60 ans, la transplantation pulmonaire doit être envisagée. La réduction de volume pulmonaire chirurgicale dans le traitement de l'emphysème associé au déficit en α1-antitrypsine est controversée. La thérapie génique est en cours d'étude.

Le traitement de l'atteinte hépatique est symptomatique. Le traitement substitutif enzymatique n'apporte aucun bénéfice car la maladie est provoquée par des anomalies fonctionnelles plutôt que par une carence enzymatique. La transplantation hépatique peut être indiquée en cas d'insuffisance hépatique.

Le traitement de la panniculite n'est pas bien défini. Les corticostéroïdes, les antipaludéens et les tétracyclines ont été utilisés.

Points clés

  • Suspecter un déficit en α1-antitrypsine en cas d'emphysème inexpliqué, de maladie du foie (en particulier chez les nouveau-nés), de panniculite, ou de bronchectasie.

  • Diagnostique par des taux sériques d'α1-antitrypsine < 80 mg/dL (< 15 μmol/L) et confirmation par génotypage.

  • Traiter des patients sélectionnés (non-fumeurs ayant deux allèles anormaux, qui ont une fonction respiratoire altérée de manière légère ou modérée et des concentrations sériques d'α1-antitrypsine) par de l'α1-antitrypsine humaine purifiée.

  • Envisager une transplantation hépatique en cas de développement d'une insuffisance hépatique.

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