L'hypertension artérielle pulmonaire est une augmentation de la pression de la circulation pulmonaire. Elle a de nombreuses causes secondaires; certains cas sont idiopathiques. Dans l'hypertension artérielle pulmonaire, les vaisseaux pulmonaires peuvent être sténosés, éliminés, perdus et/ou obstrués. L'hypertension artérielle pulmonaire sévère entraîne une surcharge et une insuffisance du ventricule droit. Les symptômes en sont la fatigue, la dyspnée et, parfois, la gêne thoracique et les syncopes. Le diagnostic est établi en cas de pression artérielle pulmonaire élevée (estimée par l'échocardiographie et confirmée par cathétérisme du cœur droit). Le traitement repose sur des vasodilatateurs pulmonaires et des diurétiques. Dans certains cas évolués, la transplantation pulmonaire est une option. Le pronostic est globalement défavorable si aucune cause secondaire curable n'est identifiée.
Il existe trois profils hémodynamiques distincts de l'hypertension artérielle pulmonaire (voir aussi tableau Profils hémodynamiques de l'hypertension artérielle pulmonaire):
Hypertension artérielle pulmonaire précapillaire
Hypertension artérielle pulmonaire post-capillaire
Hypertension pulmonaire combinée pré- et post-capillaire
Étiologie de l'hypertension artérielle pulmonaire
De nombreuses affections et médicaments peuvent provoquer une hypertension artérielle pulmonaire. Les causes les plus fréquentes d'hypertension artérielle pulmonaire sont
L'insuffisance cardiaque gauche, dont le dysfonctionnement diastolique
La maladie pulmonaire parenchymateuse avec hypoxie
Plusieurs autres causes d'hypertension artérielle pulmonaire comprennent l'apnée du sommeil, les troubles du tissu conjonctif et l'embolie pulmonaire récidivante.
L'hypertension artérielle pulmonaire est actuellement classée en 5 groupes (voir tableau Classification de l'hypertension artérielle pulmonaire) selon de nombreux facteurs anatomopathologiques, physiologiques et cliniques. Dans le premier groupe (hypertension artérielle pulmonaire), le trouble primitif affecte les petites artérioles pulmonaires.
Un petit nombre de cas d'hypertension artérielle pulmonaire surviennent de façon sporadique, sans lien avec un trouble identifiable quelconque; ces cas sont appelés cas d'hypertension artérielle pulmonaire idiopathique.
Des formes héréditaires d'hypertension artérielle pulmonaire (autosomiques dominantes à pénétrance incomplète) ont été identifiées; des mutations des gènes suivants ont été observées:
Activin-like kinase type 1 receptor (ALK-1)
Bone morphogenetic protein receptor type 2 (BMPR2)
Caveolin 1 (CAV1)
Endoglin (ENG)
Growth differentiation factor 2 (GDF2)
Potassium channel subfamily K member 3 (KCNK3)
Mothers against decapentaplegic homologue 9 (SMAD9)
T-box transcription factor 4 (TBX4)
Les mutations de BMPR2 causent 75% des cas. Les autres mutations sont beaucoup moins fréquentes, survenant dans environ 1% des cas.
Dans environ 20% des cas d'hypertension artérielle pulmonaire héréditaire, les mutations causales ne sont pas identifiées.
Une mutation du gène eukaryotic translation initiation factor 2 alpha kinase 4 (EIF2AK4) a été reliée à une maladie veino-occlusive pulmonaire, une forme d'HTAP du groupe 1' (1, 2).
Certains médicaments et toxines sont des facteurs de risque d'hypertension artérielle pulmonaire. Ceux qui sont certainement associés à l'hypertension artérielle pulmonaire sont les coupe-faim (fenfluramine, dexfenfluramine, aminorex), l'huile de colza toxique, le benfluorex, les amphétamines, la méthamphétamine et le dasatinib. De même, d'autres inhibiteurs de la protéine kinase ont également été liés à l'hypertension artérielle pulmonaire induite par les médicaments (3). Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine pris par les femmes enceintes représentent un risque de développement d'une hypertension artérielle pulmonaire persistante chez le nouveau-né. Les médicaments/drogues probablement ou éventuellement associés à l'HTAP sont les amphétaminiques, la cocaïne, la phénylpropanolamine, le millepertuis, l'interféron-alpha, l'interféron-bêta, les agents alkylants, le bosutinib (uniquement éventuellement liés à l'hypertension artérielle pulmonaire), les agents antiviraux à action directe contre le virus de l'hépatite C, le léflunomide, l'indirubine et L-tryptophane (4).
En cas d'anémie hémolytique héréditaire, comme une drépanocytose, les patients sont à haut risque de développer une hypertension artérielle pulmonaire (10% des cas en fonction des critères de cathétérisme cardiaque). Le mécanisme est lié à une hémolyse intravasculaire et à la libération d'hémoglobine acellulaire dans le plasma, qui détruit l'oxyde nitrique, génère des espèces réactives de l'oxygène et active le système hémostatique. D'autres facteurs de risque d'hypertension artérielle pulmonaire dans la drépanocytose sont la surcharge en fer, un dysfonctionnement hépatique, des troubles thrombotiques, et la maladie rénale chronique.
Références pour l'étiologie
1. Eyries M, Montani D, Girerd B, et al: EIF2AK4 mutations cause pulmonary veno-occlusive disease, a recessive form of pulmonary hypertension. Nat Genet 46(1):65-9, 2014. doi: 10.1038/ng.2844
2. Girerd B, Weatherald J, Montani D, Humbert M: Heritable pulmonary hypertension: from bench to bedside. Eur Respir Rev 26(145):170037, 2017. doi: 10.1183/16000617.0037-2017
3. Cornet L, Khouri C, Roustit M, et al: Pulmonary arterial hypertension associated with protein kinase inhibitors: a pharmacovigilance-pharmacodynamic study. Eur Respir J 9;53(5):1802472, 2019. doi: 10.1183/13993003.02472-2018
4. Simonneau G, Montani D, Celermajer DS, et al: Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. Eur Respir J 53(1):1801913, 2019. doi: 10.1183/13993003.01913-2018
Physiopathologie de l'hypertension artérielle pulmonaire
Les mécanismes physiopathologiques de l'hypertension artérielle pulmonaire comprennent
Augmentation des résistances vasculaires pulmonaires
Augmentation de la pression veineuse pulmonaire
Augmentation du débit veineux pulmonaire dû à des cardiopathies congénitales
L'augmentation de la résistance de la vascularisation pulmonaire est provoquée par une oblitération de la vascularisation pulmonaire et/ou une vasoconstriction pathologique. L'hypertension pulmonaire est caractérisée par une vasoconstriction variable et parfois pathologique et par une prolifération des cellules endothéliales et du muscle lisse, une hypertrophie et une inflammation chronique, conduisant à un remodelage de la paroi vasculaire. On estime que la vasoconstriction est due en partie à l'activité augmentée du thromboxane et de l'endothéline-1 (deux vasoconstricteurs) et à une activité réduite de la prostacycline et de l'oxyde nitrique (deux vasodilatateurs). L'augmentation de la pression dans la vascularisation pulmonaire qui résulte de l'obstruction vasculaire ainsi créée, lèse l'endothélium. La lésion active alors la coagulation au niveau de la surface intimale, ce qui peut aggraver l'HTA. La coagulopathie thrombotique due à un dysfonctionnement des plaquettes, une augmentation de l'activité de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène de type 1 et du fibrinopeptide A, et la diminution de l'activité de l'activateur tissulaire du plasminogène peuvent également avoir une importance. Les plaquettes, lorsqu'elles sont stimulées, peuvent également jouer un rôle clé en sécrétant des substances qui augmentent la prolifération des fibroblastes et des cellules musculaires lisses telles que le facteur de croissance dérivé des plaquettes (platelet-derived growth factor, PDGF), le facteur de croissance vasculaire endothélial (vascular endothelial growth factor, VEGF) et le transforming growth factor-bêta (TGF-bêta). La coagulation locale à la surface endothéliale ne doit pas être confondue avec l’hypertension artérielle pulmonaire chronique thrombo-embolique, qui est une hypertension artérielle pulmonaire provoquée par des emboles pulmonaires organisés. Les mutations du gène BMPR2 représente la plupart des cas d'hypertension artérielle pulmonaire héréditaire et est également présent dans l'hypertension artérielle pulmonaire idiopathique. La signalisation aberrante par BMPR2 perturbe l'équilibre TGF-β/BMP, favorisant une réponse pro-proliférative et anti-apoptotique dans les cellules musculaires lisses de l'artère pulmonaire et les cellules endothéliales. La signalisation BMPR2 est donc une cible de plus en plus étudiée pour l'hypertension artérielle pulmonaire.
Une augmentation de la pression veineuse pulmonaire est généralement causée par des troubles qui affectent le côté gauche du cœur et élèvent les pressions des cavités gauches, ce qui induit finalement une pression élevée dans les veines pulmonaires. Les pressions veineuses pulmonaires élevées peuvent causer des lésions aiguës de la paroi alvéolaire-capillaire et un œdème qui en résulte. La persistance de pressions élevées peut finalement conduire à un épaississement irréversible des parois de la membrane alvéolo-capillaire, et à la diminution de la capacité de diffusion des poumons. Le cas le plus fréquent cause d'hypertension veineuse pulmonaire est l'insuffisance cardiaque gauche avec une fraction d'éjection préservée, généralement chez les femmes âgées souffrant d'hypertension et de syndrome métabolique.
Dans l'hypertension artérielle pulmonaire secondaire à l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée, certains paramètres hémodynamiques prédisent le risque accru de décès. Ces paramètres comprennent
Un gradient transpulmonaire (pression artérielle pulmonaire moyenne/gradient de pression l'artérielle pulmonaire d'occlusion) > 12 mmHg
Résistance vasculaire pulmonaire (définie comme le gradient transpulmonaire divisé par le débit cardiaque) ≥ 3 unités de Woods
Gradient diastolique pulmonaire (défini comme la pression diastolique de l'artère pulmonaire/gradient de pression l'artérielle pulmonaire d'occlusion) ≥ 7 mmHg
Chez la plupart des patients, l'hypertension artérielle pulmonaire a finalement pour conséquence une hypertrophie ventriculaire droite suivie d'une dilatation et d'une insuffisance ventriculaire droite. Une défaillance du ventricule droit limite le débit cardiaque pendant un effort.
L'augmentation du débit sanguin veineux pulmonaire due à une cardiopathie congénitale peut provoquer une hypertension artérielle pulmonaire. Cela peut se produire dans des conditions telles que les communications interauriculaires, les communications interventriculaires et la persistance du canal artériel, probablement par le développement de lésions vasculaires pulmonaires caractéristiques. Cependant, le véritable effet de l'augmentation du débit sanguin pulmonaire est mal défini et une augmentation du débit ne peut entraîner d'obstruction vasculaire qu'avec une résistance vasculaire pulmonaire concomitante ou un second stimulus.
Symptomatologie de l'hypertension artérielle pulmonaire
Une dyspnée d'effort évolutive et une fatigabilité apparaissent dans presque tous les cas. Une gêne thoracique atypique surtout à l'effort, avec lipothymies ou présyncopes, peut accompagner une dyspnée et être le signe d'une maladie plus sévère. Ces symptômes sont dus principalement à un débit cardiaque insuffisant causé par une insuffisance cardiaque droite. Un syndrome de Raynaud est présent chez environ 10% des patients qui présentent une hypertension artérielle pulmonaire idiopathique; la majorité est des femmes. L'hémoptysie est rare mais peut être fatale. Une raucité due à une compression récurrente du nerf laryngé par une artère pulmonaire dilatée (c'est-à-dire, un syndrome d'Ortner) se produit également mais rarement.
Dans les formes évoluées, les signes d'insuffisance cardiaque droite peuvent comprendre un gonflement du ventricule droit, un dédoublement large du 2e bruit du cœur (B2), un éclat du 2e bruit pulmonaire (P2) de B2, un clic d'éjection pulmonaire, un 3e bruit surajouté en regard du ventricule droit (B3), un souffle tricuspidien et une turgescence de la veine jugulaire, éventuellement avec des ondes v. Une congestion du foie et des œdèmes périphériques sont des manifestations tardives fréquentes. L'auscultation pulmonaire est généralement normale. Les patients peuvent également présenter des troubles causaux ou associés.
Diagnostic de l'hypertension artérielle pulmonaire
Dyspnée d'effort
Confirmation initiale: rx thorax, ECG et échocardiographie
Identification du trouble sous-jacent: spirométrie, scintigraphie de ventilation/perfusion ou angio-TDM, TDM du thorax à haute résolution, épreuves fonctionnelles respiratoires, polysomnographie, test du VIH, numération formule sanguine complète, tests hépatiques et auto-anticorps
Confirmation du diagnostic et évaluation de la gravité: cathétérisme de l'artère pulmonaire (cœur droit)
Tests supplémentaires pour déterminer la gravité: distance de marche en 6 min et taux plasmatiques du N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) ou BNP
L'hypertension artérielle pulmonaire est suspectée en cas de dyspnée d'effort significative chez des patients par ailleurs relativement en bonne santé et sans antécédents ou signes d'autres maladies connues pour causer des symptômes pulmonaires.
Le bilan initial comporte généralement une rx thorax, une spirométrie et un ECG pour identifier les causes plus fréquentes de dyspnée, suivis d'une échocardiographie doppler cardiaque transthoracique pour évaluer la fonction du ventricule droit et les pressions systoliques de l'artère pulmonaire et pour détecter une cardiopathie structurelle gauche qui peut être cause d'hypertension artérielle pulmonaire secondaire. La NFS permet de documenter la présence ou absence d'une polyglobulie, d'une anémie et de thrombopénie.
Le signe rx le plus fréquent en cas d'hypertension artérielle pulmonaire est une augmentation du volume des vaisseaux hilaires qui se réduisent rapidement vers la périphérie et un ventricule droit qui remplit l'espace aérien antérieur de profil. La spirométrie et les volumes pulmonaires peuvent être normaux ou détecter une légère restriction et la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) est généralement réduite. D'autres signes ECG comprennent une déviation de l'axe électrique à droite, aspect R > S en V1, S1Q3T3 (suggérant une hypertrophie ventriculaire droite) et des ondes P pointues (suggérant une dilatation de l'oreillette droite) en dérivation II.
D'autres examens peuvent être réalisés pour diagnostiquer des causes secondaires non cliniquement apparentes. Ces tests peuvent comprendre
La scintigraphie de ventilation/perfusion ou l’angio-TDM pour détecter une maladie thrombo-embolique
La TDM à haute résolution pour obtenir des informations détaillées sur les troubles du parenchyme pulmonaire chez les patients chez qui l'angio-TDM n'est pas effectuée
Les épreuves fonctionnelles respiratoires pour identifier une maladie pulmonaire obstructive ou restrictive
Des recherches des auto-anticorps sériques (p. ex., anticorps antinucléaires [AAN], facteur rhumatoïde, Scl-70 [topoisomérase I], anti-Ro (anti-SSA), antiribonucléoprotéine [anti-RNP], et anticorps anticentromères) pour recueillir des preuves pour ou contre les troubles auto-immuns associés
L’hypertension artérielle pulmonaire chronique thrombo-embolique est suggérée par l'angio-TDM ou la scintigraphie pulmonaire de ventilation/perfusion et est affirmée par artériographie. L'angio-TDM permet d'évaluer le caillot proximal et l'empiétement fibrotique dans la lumière vasculaire. D'autres tests, tels que le test du VIH, le bilan hépatique et la polysomnographie, sont pratiqués selon le contexte clinique.
Lorsque le bilan initial suggère un diagnostic d'hypertension artérielle pulmonaire, la cathétérisation de l’artère pulmonaire est nécessaire pour mesurer ce qui suit:
La pression dans l'oreillette droite
La pression du ventricule droit
La pression de l'artère pulmonaire
Pression d'occlusion de l'artère pulmonaire
Débit cardiaque
Pression télédiastolique du ventricule gauche
La saturation en oxygène du côté droit doit être mesurée pour exclure un shunt gauche-droite par communication interauriculaire. Bien qu'une pression artérielle pulmonaire moyenne > 20 mmHg et une pression d'occlusion de l'artère pulmonaire ≤ 15 mmHg en l'absence de troubles sous-jacents identifient l'hypertension artérielle pulmonaire, dans la plupart des cas les patients ont au moment de la présentation une pression artérielle pulmonaire sensiblement plus élevée (p. ex., moyenne de 60 mmHg).
Des médicaments qui dilatent fortement les vaisseaux pulmonaires, tels que l'oxyde nitrique inhalé, l'époprosténol IV, ou l'adénosine, sont souvent administrés pendant le cathétérisme. La diminution des pressions du côté droit en réponse à ces médicaments permet de sélectionner les médicaments pour le traitement. La biopsie pulmonaire, auparavant largement pratiquée, n'est ni nécessaire ni recommandée du fait de la morbidité et de la mortalité qu'elle présente.
Les signes échocardiographiques de dysfonction cardiaque systolique droite (p. ex., excursion systolique du plan de l'anneau tricuspidien) et certains résultats du cathétérisme cardiaque droit (p. ex., un bas débit cardiaque, des pressions moyennes très élevées de l'artère pulmonaire et des pressions auriculaires droites élevées) indiquent que l'hypertension artérielle pulmonaire est sévère.
D'autres indicateurs de sévérité de l'hypertension pulmonaire sont mesurer pour évaluer le pronostic et permettre de surveiller les réponses à la thérapie. Ils comprennent une distance courte de marche de 6 min et des taux plasmatiques élevés de N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-pro-BNP) ou de brain natriuretic peptide (BNP).
Une fois l'hypertension artérielle pulmonaire diagnostiquée, les antécédents familiaux du patient sont passés en revue pour détecter une possible transmission génétique (p. ex., suggérée par des morts prématurées parmi les membres de la famille par ailleurs en bonne santé). Dans l’hypertension artérielle pulmonaire familiale, le conseil génétique est nécessaire pour prévenir les membres de la famille du risque de la maladie (environ 20%) et pour conseiller un dépistage par échocardiographie. Les tests de recherche de mutations du gène BMPR2 dans l'hypertension artérielle pulmonaire idiopathique peuvent permettre d'identifier les membres à risques de la famille. Si les patients sont négatifs pour BMPR2, le test des gènes SMAD9, KCN3 et CAV1 peut permettre d'identifier les membres à risque de la famille.
Pronostic de l'hypertension artérielle pulmonaire
La survie à 5 ans des patients traités est d’environ 50%. Cependant, certains registres de patients suggèrent une mortalité plus faible (p. ex., 20 à 30% à 3 à 5 ans dans le registre français et de 10 à 30% de 1 à 3 ans dans le registre REVEAL), sans doute parce que les traitements actuellement disponibles sont supérieurs. Les indicateurs d'un mauvais pronostic comprennent
Absence de réponse aux vasodilatateurs
Hypoxémie
Fonctionnement physique réduit
Faible distance de marche de 6 minutes
Niveaux plasmatiques élevés de NT-pro-BNP ou de BNP
Les indicateurs échocardiographiques de dysfonctionnement systolique du cœur droit (p. ex., une excursion systolique tricuspidienne annulaire < 1,6 cm, un ventricule droit dilaté, un septum interventriculaire aplati avec mouvement septal paradoxal et un épanchement péricardique)
Cathétérisme cardiaque droit montrant un débit cardiaque faible, des pressions artérielles pulmonaires moyennes très élevées et/ou des pressions auriculaires droites élevées
Les patients atteints de sclérodermie, de drépanocytose ou d'infection par le VIH associées à une hypertension artérielle pulmonaire ont un plus mauvais pronostic que ceux qui n'ont pas d'hypertension artérielle pulmonaire. Par exemple, les patients qui ont une drépanocytose et une hypertension pulmonaire ont une mortalité de 40% à 4 ans.
Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire
Évitement des activités qui peuvent aggraver l'état (p. ex., tabagisme, altitude élevée, grossesse, prise de sympathomimétiques)
Hypertension artérielle pulmonaire idiopathique et familiale: époprosténol IV; analogues de la prostacycline inhalés, oraux, en sous-cutané ou IV; antagonistes oraux des récepteurs de l’endothéline; inhibiteurs oraux de la phosphodiestérase 5, stimulateurs solubles oraux de la guanylate cyclase; agonistes oraux des récepteurs de la prostacycline (IP2)
Hypertension artérielle pulmonaire secondaire: traitement de la maladie sous-jacente
Transplantation pulmonaire
Traitement adjuvant: supplémentation en oxygène, diurétiques et/ou anticoagulants
Hypertension artérielle pulmonaire, groupe 1
Le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire évolue rapidement. Les médicaments ciblent 4 voies aberrantes impliquées dans le développement de l'hypertension artérielle pulmonaire:
Voie de l'endothéline
Voie de l'oxyde nitrique
Voie de la prostacycline
Voie BMPR2
La voie de l'endothéline est ciblée par le bosentan, l'ambrisentan et le macitentan, qui sont des antagonistes oraux des récepteurs de l'endothéline (ERA).
Le voie de l'oxyde nitrique est ciblée par le sildénafil, le tadalafil et le vardénafil, qui sont des inhibiteurs oraux de la phosphodiestérase 5 (PDE5). Le riociguat, un stimulateur de la guanylate cyclase soluble, agit également par la voie de l'oxyde nitrique.
La voie de la prostacycline est ciblée par l'époprosténol IV, un analogue de la prostacycline, qui améliore la fonction et allonge la survie même chez les patients qui ne répondent pas à un vasodilatateur pendant le cathétérisme (1). Les inconvénients sont le besoin d'une perfusion continue sur un cathéter central et des effets indésirables importants, dont des bouffées de chaleur, une diarrhée et un risque d'infection par bactériémie due au cathéter central à demeure. Des analogues de la prostacycline administrés par inhalation, par voie orale, sous-cutanée ou IV (iloprost et treprostinil) sont disponibles. Le selexipag est une petite molécule orale biodisponible qui active le récepteur des prostaglandines I2 et abaisse la mortalité et la morbidité (2).
BMPR2 (bone morphogenic receptor type 2) est ciblé par sotatercept, un nouveau médicament. BMPR2 est la mutation du gène la plus fréquente en cas d'hypertension artérielle pulmonaire héréditaire et d'hypertension artérielle pulmonaire idiopathique. Le sotatercept permet de rétablir l'équilibre entre les voies de signalisation anti-prolifération et pro-prolifération qui est déréglée chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire liée à la signalisation BMP (bone morphogenic). Lorsqu'il est ajouté au traitement de fond de l'hypertension artérielle pulmonaire, le sotatercept réduit la résistance vasculaire pulmonaire de manière dose-dépendante. Cette modification est provoquée par une réduction de la pression artérielle pulmonaire moyenne plutôt que de la pression capillaire bloquée de l'artère pulmonaire ou du débit cardiaque. Ce résultat est cohérent dans tous les sous-groupes de traitement de fond (y compris le traitement par perfusion de prostacycline) (3).
Le traitement d'association est généralement préféré. Par exemple, une étude de 2015 a comparé l'efficacité de la monothérapie par 10 mg d'ambrisentan par voie orale et celle de 40 mg de tadalafil administré par voie orale à celle de ces 2 mêmes médicaments, tous pris 1 fois/jour (4). Les évolutions cliniques défavorables (décès, hospitalisation, progression de la maladie ou mauvais résultats à long terme) étaient moins nombreux avec la polythérapie qu'avec la monothérapie. La thérapie combinée a également réduit significativement les niveaux de NT-proBNP et augmenté les distances de marche de 6 minutes et le pourcentage de réponses cliniques satisfaisantes. Cet exemple est en faveur du ciblage de plusieurs voies en commençant le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire par une thérapie combinée. Cependant, les inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 ne peuvent être associée au riociguat parce que ces deux classes de médicaments augmentent les taux de guanosine monophosphate cyclique (GMPc) et l'association peut ainsi entraîner une hypotension dangereuse. Les patients souffrant de graves insuffisances cardiaques droites qui sont à risque élevé de mort subite peuvent tirer profit d'un traitement précoce par un analogue de la prostacycline, intraveineux ou sous-cutané.
L'association séquentielle est recommandée plutôt qu'une association initiale. Des études confirment que la morbidité et la mortalité diminuent sous l'effet du macitentan, qu'il soit utilisé seul ou en association avec d'autres médicaments pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire. Le riociguat a augmenté la distance de marche de 6 minutes, diminué la résistance vasculaire pulmonaire et amélioré la classe fonctionnelle, en association séquentielle chez les patients recevoir un antagoniste des récepteurs de l'endothéline ou un analogue de la prostacycline (ainsi que lorsqu'il est utilisé en monothérapie) (5). L'étude FREEDOM-EV a révélé que l'ajout de tréprostinil oral à la monothérapie de base par un antagoniste des récepteurs de l'endothéline ou de la PDE5 était plus efficace que le placebo dans la réduction de l'aggravation clinique, la réduction du NT-proBNP, l'amélioration de la classe fonctionnelle et l'amélioration de la distance de marche de 6 minutes (6).
La morbidité et la mortalité sont plus faibles avec le selexipag qu'avec le placebo lorsque le selexipag est associé à un inhibiteur de la PDE 5 et/ou à un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (7, 8). Cependant, des études suggèrent que la trithérapie initiale associant le macitentan, le tadalafil et le selexipag n'améliore pas la résistance vasculaire pulmonaire ou l'hémodynamique plus que la double thérapie initiale par le macitentan et le tadalafil seuls (9). Dans certains scénarios cliniques chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire idiopathique, héréditaire, induite par un médicament ou une toxine, ou associée à une maladie des tissus conjonctifs, l'ajout de selexipag est recommandé chez les patients recevant un traitement oral double par antagoniste des récepteurs de l'endothéline/inhibiteur de PDE5 (10).
Les lignes directrices des séquences de thérapies peuvent évoluer. La recommandation actuelle est d'effectuer des tests vasoactifs au laboratoire de cathétérisme. Si les patients sont vaso-réactifs, ils doivent être traités par un inhibiteur calcique. Les patients qui ne sont pas vasoréactifs doivent être traités selon leur classe New York Heart Association (NYHA). Les patients de classe NYHA II à III doivent recevoir un traitement par un antagoniste des récepteurs de l'endothéline plus un inhibiteur de PDE5. Les médecins peuvent envisager d'ajouter du selexipag à l'association d'un antagoniste des récepteurs de l'endothéline/inhibiteur de PDE5. Les patients de classe IV de la NYHA au début du traitement doivent recevoir de l'époprosténol par voie parentérale associé à un antagoniste oral du récepteur de l'endothéline/inhibiteur oral de la phosphodiestérase 5 (PDE5i) avec adressage précoce à un centre de transplantation (11).
Les sous-groupes sélectionnés sont parfois traités différemment. Les analogues de la prostacycline, les antagonistes des récepteurs de l'endothéline et les stimulateurs de la guanylate cyclase ont été étudiés principalement dans l'hypertension artérielle pulmonaire idiopathique; cependant, ces médicaments peuvent être utilisés avec précaution (en tenant compte du métabolisme des médicaments et des interactions médicamenteuses) chez les patients atteints d'HTAP due à une maladie du tissu conjonctif, au VIH ou à une hypertension portopulmonaire. Les vasodilatateurs doivent être évités chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire due à une maladie veino-occlusive pulmonaire du fait du risque d'œdème pulmonaire catastrophique (12).
La transplantation pulmonaire constitue le seul espoir de guérison, mais elle a une morbidité élevée du fait des problèmes de rejet (syndrome de bronchiolite oblitérante) et d'infection. La survie globale à 5 ans est de 50%. La transplantation pulmonaire est réservée aux patients qui présentent une maladie de classe IV de la New York Heart Association (NYHA) (définie comme une dyspnée au moindre effort, confinant le patient au lit ou au fauteuil) ou une maladie cardiaque congénitale complexe pour laquelle tous les traitements ont échoué et qui présentent les caractéristiques sanitaires compatibles pour être candidats à la greffe.
Des thérapies adjuvantes pour traiter l'insuffisance cardiaque, y compris les diurétiques, sont nécessaires chez de nombreux patients. La plupart des patients doivent recevoir de la warfarine sauf contre-indication.
Hypertension artérielle pulmonaire, groupes 2 à 5
Le traitement principal implique la prise en charge de la maladie sous-jacente. Le traitement chirurgical d'une maladie valvulaire peut être nécessaire chez les patients qui souffrent d'une maladie cardiaque gauche. Aucun essai multicentrique n'a démontré le bénéfice de l'utilisation de thérapies spécifiques de l'hypertension pulmonaire secondaire à une maladie du cœur gauche. Par conséquent, l'utilisation de ces médicaments n'est pas recommandée chez les patients du groupe 2. L'analogue de la prostacycline, le tréprostinil, inhalé, a été démontré améliorer la capacité d'effort.
Les patients qui ont des troubles pulmonaires et une hypoxie tirent profit d'une supplémentation en oxygène ainsi que du traitement de la maladie primitive. Il n'existe aucune preuve concluante en faveur de l'utilisation de vasodilatateurs pulmonaires dans la BPCO. Il a été démontré que le tréprostinil inhalé améliorait la capacité d'effort en cas d'hypertension artérielle pulmonaire secondaire à une maladie pulmonaire interstitielle (13). L'utilisation du riociguat et des antagonistes des récepteurs de l'endothéline est généralement contre-indiquée dans l'hypertension pulmonaire secondaire à une maladie pulmonaire interstitielle en raison d'une augmentation des événements indésirables dans les essais cliniques (14, 15).
Le traitement de première intention en cas d'hypertension artérielle pulmonaire sévère secondaire à une maladie thrombo-embolique chronique comprend une intervention chirurgicale avec thromboendartériectomie pulmonaire. Au cours d'une circulation extracorporelle, le thrombus organisé et endothélialisé est disséqué le long de la vascularisation pulmonaire par une technique plus complexe que lors d'une embolectomie chirurgicale aiguë. Cette procédure guérit l'hypertension artérielle pulmonaire chez un pourcentage substantiel de patients et restaure la fonction cardiorespiratoire; la mortalité opératoire est < 10% dans les centres qui ont une grande expérience. L'angioplastie pulmonaire par ballonnet est une autre option interventionnelle. Cette procédure ne doit être effectuée que dans des centres experts pour les patients symptomatiques qui ne sont pas éligibles à l'endartériectomie pulmonaire. Le riociguat améliore la capacité d'effort et la résistance vasculaire pulmonaire chez les patients qui ne sont pas des candidats chirurgicaux ou pour lesquels le rapport risque/bénéfice est trop élevé (5). Le macitentan a également démontré des améliorations de la résistance vasculaire pulmonaire, du test de marche de 6 minutes et des taux de NTproBNP chez les patients inopérables présentant une hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (16). Le macitentan a également démontré sa sécurité lorsqu'il est utilisé en association avec d'autres thérapies de l'hypertension artérielle pulmonaire, dont le riociguat (17).
Les patients drépanocytaires qui ont une hypertension pulmonaire sont traités de manière agressive en utilisant de l'hydroxyurée, la chélation du fer, et une supplémentation en oxygène selon les indications. Chez les patients symptomatiques présentant une résistance vasculaire pulmonaire élevée avec une pression artérielle pulmonaire normale confirmée par cathétérisme cardiaque droit (similaire à la physiopathologie de l'HTAP), un traitement vasodilatateur pulmonaire sélectif (par époprosténol ou un antagoniste des récepteurs de l'endothéline) peut être envisagé. Le sildénafil augmente l'incidence des crises douloureuses en cas de drépanocytose et ne doit donc être utilisé qu'en cas de crises vaso-occlusives limitées et sont traités par hydroxyurée ou thérapie transfusionnelle.
Références pour le traitement
1. Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, et al: A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 334(5):296–301, 1996. doi: 10.1056/NEJM199602013340504
2. Sitbon O, Channick R, Chin KM, et al: Selexipag for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 373: 2522-33, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1503184
3. Humbert M, McLaughlin V, Gibbs JSR, et al: Sotatercept for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 384(13):1204–1215, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2024277
4. Galie N, Barbera JA, Frost AE, et al: Initial use of ambrisentan plus tadalafil in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 373: 834-44, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1413687
5. Ghofrani HA, Galiè N, Grimminger F, et al: Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 369(4): 330-40, 2013. doi: 10.1056/NEJMoa1209655
6. White RJ, Jerjes-Sanchez C, Bohns Meyer GM, et al: Combination therapy with oral treprostinil for pulmonary arterial hypertension. A double-blind placebo-controlled clinical trial. Am J Respir Crit Care Med 201(6):707–717, 2020. doi: 10.1164/rccm.201908-1640OC
7. Tamura Y, Channick RN: New paradigm for pulmonary arterial hypertension treatment. Curr Opin Pulm Med 22(5): 429-33, 2016. doi: 10.1097/MCP.0000000000000308
8. McLaughlin VV, Channick R, Chin K, et al: Effect of selexipag on morbidity/mortality in pulmonary arterial hypertension: Results of the GRIPHON study. J Am Coll Cardiol 65 (suppl): A1538, 2015.
9. Chin KM, Sitbon O, Doelberg M, et al: Three- versus two-drug therapy for patients with newly diagnosed pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 78(14):1393–1403, 2021. doi: 10.1016/j.jacc.2021.07.057
10. McLaughlin VV, Channick R, De Marco T, et al: Results of an expert consensus survey on the treatment of pulmonary arterial hypertension with oral prostacyclin pathway agents. Chest 157(4):955–965, 2020. doi: 10.1016/j.chest.2019.10.043
11. Condon DF, Nickel NP, Anderson R, et al: The 6th World Symposium on Pulmonary Hypertension: what's old is new. F1000Research 8:F1000 Faculty Rev-888, 2019. doi: 10.12688/f1000research.18811.1
12. Galiè N, Humbert M, Vachiery JL, et al: 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 37(1): 67-119, 2016. doi: 10.1093/eurheartj/ehv317
13. Waxman A, Restrepo-Jaramillo R, Thenappan T, et al: Inhaled treprostinil in pulmonary hypertension due to interstitial lung disease. N Engl J Med 384(4):325–334, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2008470
14. Nathan SD, Behr J, Collard HR, et al: Riociguat for idiopathic interstitial pneumonia-associated pulmonary hypertension (RISE-IIP): a randomised, placebo-controlled phase 2b study. Lancet Respir Med 7(9):780–790, 2019. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30250-4
15. Sahay S, Channick R, Chin K, et al: Macitentan in pulmonary hypertension (PH) due to chronic lung disease: Real-world evidence from OPUS/OrPHeUS. J Heart Lung Trans 40 (4) [Suppl]: S105-S106, 2021.
16. Ghofrani HA, Simonneau G, D'Armini AM, et al: Macitentan for the treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (MERIT-1): results from the multicentre, phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet Respir Med 5(10):785–794, 2017. doi:10.1016/S2213-2600(17)30305-3
17. Channick R, McLaughlin V, Chin K, et al: Treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): Real-world experience with macitentan. J Heart Lung Trans 38(4) [suppl]: S483, 2019. doi: https://www.jhltonline.org/article/S1053-2498(19)31231-8/fulltext
Points clés
L'hypertension pulmonaire est classée en 5 groupes.
Suspecter une hypertension pulmonaire en cas de dyspnée inexpliquée par un autre trouble cardiaque ou pulmonaire cliniquement évident.
Commencer les examens diagnostiques par une rx thorax, une spirométrie, un ECG et une échocardiographie-Doppler transthoracique.
Confirmer le diagnostic par cathétérisme du cœur droit.
Traiter le groupe 1 en administrant une association avec des vasodilatateurs et, si ceux-ci sont inefficaces, envisager une transplantation pulmonaire.
Envisager de traiter le groupe 3 par le tréprostinil inhalé.
Traiter le groupe 4 par thromboendartériectomie, sauf si le patient n'est pas candidat à la chirurgie.
Traiter les groupes 2, 3 et 5 par la prise en charge de la maladie sous-jacente, le traitement des symptômes, et parfois d'autres mesures.
