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Cancer du poumon

Par Anne S. Tsao, MD, Director, Mesothelioma Program; Director, Thoracic Chemo-radiation Program, Department of Thoracic/Head & Neck Medical Oncology, Division of Cancer Medicine, University of Texas M.D. Anderson Cancer Center

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Le cancer du poumon est la cause principale de décès par cancer dans le monde. Environ 85% des cas sont liés à la cigarette. Les symptômes comprennent une toux, une gêne respiratoire ou une douleur thoracique, une perte de poids, et, plus rarement, une hémoptysie; cependant, de nombreux patients sont initialement métastatiques et asymptomatiques. Le diagnostic est habituellement fait par la rx ou la TDM du thorax et confirmé par la biopsie. Suivant le stade de la maladie, le traitement comprend la chirurgie, la chimiothérapie, la radiothérapie ou leur association. Au cours des décennies précédentes, le pronostic de cancer du poumon n'était pas favorable, avec seulement 15% des patients survivant > 5 ans après le diagnostic. Au stade IV (métastatique), le taux de survie à 5 ans est < 1%. Cependant, les résultats se sont améliorés en raison de l'identification de certaines mutations qui peuvent être ciblées en vue d'une thérapie.

Épidémiologie

En 2012, on a estimé à 226 160 le nombre de nouveaux cancers pulmonaires diagnostiqués aux USA et 160 340 patients décédés de cette maladie. L'incidence du cancer du poumon est en diminution chez l'homme depuis les 20 dernières années, et s'est stabilisée puis a entamé une légère baisse chez la femme.

Étiologie

Le tabagisme est la principale cause du cancer du poumon, soit environ 85% des cas. Le risque de cancer diffère selon l’âge, l’intensité du tabagisme et sa durée; le risque de cancer diminue après l’arrêt du tabac, mais ne redevient jamais à l'état de base. Environ 15 à 20% des sujets qui développent un cancer du poumon n’ont jamais ou ont très peu fumé.

Le risque de cancer du poumon augmente en cas d'exposition concomitante à des toxines et au tabac. D'autres facteurs de risque possibles comprennent la pollution de l'air, l'exposition à la fumée de cigare et à au tabagisme passif, et l'exposition à des agents cancérigènes (p. ex., l'amiante, les radiations, le radon, l'arsenic, les chromates, le nickel, les éthers de chlorométhyle, les hydrocarbures aromatiques polycycliques, le gaz moutarde, les émissions de four à coke, les méthodes primitives de cuisine, les huttes de chauffage). On suspecte également que la BPCO, déficit en α1-antitrypsine, et la fibrose pulmonaire puissent augmenter la susceptibilité au cancer du poumon. Les personnes dont les poumons sont cicatriciels en raison d'autres maladies pulmonaires (p. ex., tuberculose) sont potentiellement exposées à un risque accru de cancer du poumon. En outre, les fumeurs actifs qui prennent une supplémentation en β-carotène ont un risque accru de cancer du poumon.

Une exposition prolongée aux agents cancérigènes et l'accumulation de multiples mutations génétiques sont nécessaires pour que les cellules épithéliales respiratoires deviennent néoplasiques (un effet appelé carcinogenèse de terrain). Chez certains patients présentant un cancer du poumon, des mutations secondaires ou supplémentaires des gènes qui stimulent la croissance cellulaire (K-ras, MYC) induisent des anomalies de la signalisation du récepteur du facteur de croissance (EGFR, HER2/neu), inhibent l'apoptose et contribuent à la prolifération des cellules anormales. En outre, les mutations qui inhibent les gènes suppresseurs de tumeur (p53, APC) peuvent provoquer un cancer. D'autres mutations qui peuvent être responsables comprennent la translocation EML-4-ALK et les mutations de ROS-1, BRAF, et PI3KCA. Les gènes tels que ceux qui sont principalement responsables du cancer du poumon sont appelés mutations driver. Bien que des mutations pilotes (drivers) puissent causer ou contribuer à un cancer du poumon chez les fumeurs, ces mutations sont particulièrement susceptibles d'être une cause de cancer du poumon chez les non-fumeurs. Dans une analyse de 2011, le Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC) a trouvé des mutations drivers dans 54% des 516 cancers du poumon chez les non-fumeurs et chez les fumeurs (23% de mutations de K-ras, 18% de mutations d'EGFR, 9% de mutations d'EML-4-ALK, et 2% de BRAF). De nouvelles thérapies visant les mutations driver sont en cours de développement.

Classification

Le cancer du poumon est classé en 2 catégories principales:

  • Cancer du poumon à petites cellules, environ 15% des cas

  • Cancer du poumon non à petites cellules, environ 85% des cas

Le cancer du poumon à petites cellules est très agressif et survient presque toujours chez les fumeurs. Il a une croissance rapide, et environ 80% des patients ont une maladie métastatique au moment du diagnostic.

Le comportement clinique du cancer du poumon non à petites cellules est plus variable et dépend du type histologique, mais environ 40% des patients ont une maladie métastatique hors du thorax au moment du diagnostic. Des mutations drivers ont été identifiées principalement dans l'adénocarcinome, bien que des tentatives soient en cours pour identifier des mutations similaires dans le carcinome épidermoïde.

D'autres caractéristiques des deux catégories 2 (p. ex., position, risques, traitement, complications) varient également (v. Caractéristiques du cancer du poumon).

Caractéristiques du cancer du poumon

Signe

Petites cellules

Non à petites cellules

Adénocarcinome

Malpighien

Grandes cellules

% des cancers du poumon

13–15%

25–35%

30–35%

10–15%

Localisation

Sous-muqueuse des voies respiratoires, région périhilaire

Nodule ou masse périphérique

Central, endobronchique

Nodule ou masse périphérique

Facteurs de risque

Tabagisme

Fumeurs (pour 80-85% des patients; 15-20% n'ont jamais fumé ou très peu fumé), les fumeurs et les non-fumeurs en particulier ont souvent des mutations drivers

Éventuellement expositions environnementales et professionnelles (principalement à l'amiante, aux radiations, au radon, au tabagisme passif, aux hydrocarbures aromatiques polycycliques, à l'arsenic, aux chromates, ou au nickel)

Traitement

Étoposide plus cisplatine ou carboplatine

Parfois, irinotécan ou topotécan plutôt qu'étoposide au stade évolué de la maladie

Radiothérapie concomitante pour une maladie à un stade limité

Aucune place pour la chirurgie

Stades I et II: chirurgie avec ou sans chimiothérapie adjuvante

Stade IIIA: chirurgie avec ou sans thérapie adjuvante ou chimiothérapie ou radiothérapie concomitantes, chimiothérapie avec radiothérapie associée à la chirurgie, chimiothérapie avec chirurgie ou chimiothérapie plus radiothérapie

Stade IIIB: radiothérapie associée ou non à la chimiothérapie

Stade IV: thérapie systémique ciblée ou chimiothérapie avec ou sans radiothérapie palliative

Complications

Syndrome de la veine cave supérieure

Syndromes paranéoplasiques

Hémoptysie, obstruction des voies respiratoires, pneumonie, atteinte pleurale avec douleur, épanchement pleural, syndrome cave supérieur, tumeur de Pancoast (cause de douleur à l'épaule ou le bras), enrouement due à l'atteinte du nerf laryngé, symptômes neurologiques dus aux métastases cérébrales, fractures pathologiques dues à des métastases osseuses, ictère dû à métastases hépatiques, survie à

5 ans sous traitement

Limité: 20%

Extensive: < 1%

Stade I: 60–70%

Stade II: 39–55%

Stade III: 5–25%

Stade IV: < 1%

=

Symptomatologie

Environ 25% des cancers du poumon sont asymptomatiques et sont détectés fortuitement par l’imagerie thoracique. La symptomatologie peut dépendre de l'extension locale de la tumeur, de son extension régionale ou des métastases à distance. Des syndromes paranéoplasiques et des troubles métaboliques peuvent survenir à tous stades de la maladie. Bien que les symptômes ne soient pas spécifiques de la classification ou de l'histologie du cancer, certaines complications peuvent être davantage liées à différents types (v. Caractéristiques du cancer du poumon).

Tumeur locale

La tumeur locale peut provoquer une toux et, moins souvent, une dyspnée due à l'obstruction des voies respiratoires, une atélectasie post-obstructive et une perte du parenchyme due à un envahissement lymphatique. Une fièvre peut survenir en cas de pneumonie post-obstructive. Jusqu'à la moitié des patients rapporte une douleur thoracique vague ou localisée. L'hémoptysie est moins fréquente et la perte de sang est minime, sauf dans de rares cas où la tumeur s'érode dans une grosse artère, entraînant une hémorragie massive et souvent la mort par exsanguination ou asphyxie.

Dissémination régionale

L'extension régionale peut déclencher une douleur thoracique d'origine pleurale ou une dyspnée due à l'épanchement pleural, une voix rauque due à la compression tumorale du nerf récurrent, une dyspnée et une hypoxie dues à la paralysie diaphragmatique par atteinte du nerf phrénique.

Le syndrome cave supérieur est dû à la compression ou à l'envahissement de la veine cave supérieure et peut entraîner des céphalées ou une sensation de lourdeur crânienne, un œdème facial ou des membres supérieurs, une dyspnée en position couchée, une dilatation des veines du cou, du visage et de la partie supérieure du tronc, et des bouffées de chaleur au niveau du visage et du tronc (pléthore).

Les tumeurs apicales, habituellement cancer du poumon non à petites cellules (tumeur de Pancoast), peuvent envahir le plexus brachial, la plèvre ou des côtes, provoquant une douleur de l'épaule et du membre supérieur ainsi qu'une faiblesse ou une atrophie de la main homolatérale. Le syndrome de Claude Bernard-Horner (ptose palpébrale, myosis, anhidrose) apparaît lorsque la chaîne sympathique paravertébrale ou le ganglion stellaire sont atteints. L’extension de la tumeur au péricarde peut être asymptomatique ou conduire à une péricardite constrictive ou à une tamponnade cardiaque. Dans de rares cas, la compression œsophagienne par la tumeur entraîne une dysphagie.

Métastases

Les métastases entraînent finalement des symptômes qui varient selon la topographie. Les métastases hépatiques entraînent des nausées, une satiété précoce et, au stade ultime, une insuffisance hépatique. Les métastases cérébrales entraînent des troubles du comportement, une confusion mentale, une aphasie, des convulsions, des parésies ou des paralysies, des nausées et des vomissements et, au stade ultime, le coma et la mort. Les métastases osseuses peuvent entraîner des douleurs importantes et des fractures pathologiques. Bien que le cancer du poumon métastase souvent aux glandes surrénales, l'insuffisance surrénalienne est rare.

Syndromes paranéoplasiques

Les syndromes paranéoplasiques sont des symptômes qui surviennent sur des sites distants de la tumeur ou de ses métastases ( Syndromes paranéoplasiques). Les syndromes paranéoplasiques fréquents dans le cancer du poumon comprennent l'hypercalcémie (en cas de carcinome malpighien, et sont liés à la production d'une protéine apparentée à l'hormone parathyroïdienne), le syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH), un hippocratisme digital avec ou sans ostéoarthropathie hypertrophique pneumique, une hypercoagulabilité avec thrombophlébites superficielles migratrices (syndrome de Trousseau), des symptômes de type myasthénique (syndrome de Lambert-Eaton), syndrome de Cushing, et divers syndromes neurologiques, y compris des neuropathies, des encéphalopathies, des encéphalites, des myélopathies et des maladies cérébelleuses. Les mécanismes impliqués dans les syndromes neuromusculaires sont l'expression tumorale d'auto-antigènes entraînant la production d'auto-Ac, mais, pour la plupart, la cause reste inconnue.

Diagnostic

  • Rx thorax

  • TDM ou PET–TDM combinée

  • Examen cytopathologique du liquide pleural ou de l'expectoration

  • Habituellement, biopsie guidée par bronchoscopie et biopsie au trocart

  • Parfois, biopsie pulmonaire à ciel ouvert

Imagerie

La rx thorax est souvent l'imagerie initiale. Elle peut montrer des anomalies clairement définies, telles qu'une masse unique ou des masses multifocales ou un nodule pulmonaire isolé ou d'autres anomalies ( Nodule pulmonaire solitaire), telles qu'un élargissement du hile pulmonaire, un gros médiastin, un rétrécissement trachéobronchique, des atélectasies, un infiltrat parenchymateux non résolutif, une lésion cavitaire, un épaississement ou un épanchement pleural inexpliqué. Ces anomalies sont évocatrices, mais non spécifiques du cancer du poumon et nécessitent de poursuivre les investigations par une TDM, ou une association PET–TDM et par confirmation cytopathologique.

La TDM montre de nombreuses anomalies caractéristiques et des signes apparents qui peuvent indiquer fortement le diagnostic. La TDM peut également guider une biopsie à l'aiguille des lésions accessibles et est utile pour la définition du stade. Si une lésion observée sur une rx thorax est fortement évocatrice d’un cancer du poumon, une PET–TDM peut être effectuée. Cette étude combine l'imagerie anatomique de la TDM avec l'imagerie fonctionnelle de la PET. Les images PET peuvent différencier les processus inflammatoires et malins.

Cytologie

La méthode utilisée pour obtenir des cellules ou des tissus pour confirmation diagnostique varie selon l'accessibilité du tissu et la topographie des lésions suspectes. La cytologie des crachats ou du liquide pleural est la méthode la moins invasive. En cas de toux productive, les crachats obtenus au réveil peuvent contenir des concentrations élevées de cellules malignes, mais le rendement global de cette méthode est < 50%. Le liquide pleural est une autre source de cellules intéressante; un épanchement malin est un signe de mauvais pronostic. En général, les lectures cytologiques faussement négatives peuvent être minimisées en prélevant de plus grands volumes de crachats ou de liquide pleural, si possible tôt au cours de la journée avec un envoi immédiat des prélèvement au laboratoire de pathologie pour minimiser les retards de traitement parce que ces retards entraînent l'éclatement des cellules. Des études moléculaires études (génétiques) peuvent être effectuées sur des cellules tumorales sous blocs de paraffine du liquide pleural si le liquide est centrifugé et le culot cellulaire conservé en temps opportun. Si elle est effectuée, la biopsie est une biopsie au trocart; la biopsie à l'aiguille fine récupère trop peu de tissu pour des études génétiques précises.

Procédures

Une biopsie percutanée est l'exploration suivante dans l'ordre d'invasivité croissante. Elle a plus d’intérêt pour les localisations métastatiques (p. ex., ganglions sus-claviculaires ou autres ganglions périphériques, plèvre, foie et surrénales) que pour les lésions pulmonaires. Les risques comprennent un risque de 20 à 25% de pneumothorax (principalement chez les patients souffrant d'emphysème significatif) et le risque d'obtenir un résultat faussement négatif.

La bronchoscopie est l'examen le plus souvent utilisé pour le diagnostic du cancer du poumon. En théorie, la technique de choix pour l'obtention d'un tissu est celle qui est la moins invasive. En pratique, la bronchoscopie est souvent pratiquée en plus ou à la place de techniques moins invasives, parce que les scores diagnostiques sont meilleurs et qu'elle est importante pour définir le stade tumoral. Une association de lavages, de brossages et de biopsies des lésions endobronchiques visibles et de ganglions lymphatiques paratrachéaux, sous-carénaires et médiastinaux hilaires permet souvent un diagnostic histologique.

La médiastinoscopie est l'examen de référence pour l'évaluation des ganglions médiastinaux mais c'est une technique à plus haut risque, qui est habituellement utilisée avant une intervention thoracique pour confirmer ou exclure la présence de cellules tumorales dans les ganglions médiastinaux augmentés de volume. Une biopsie endobronchique guidée par échographie peut être effectuée d'une manière similaire à la bronchoscopie.

La biopsie pulmonaire par thoracotomie à ciel ouvert ou vidéo-assistée ( Thoracoscopie et chirurgie thoracique vidéo-assistée) est indiquée lorsque les méthodes moins invasives n'ont pas fourni de diagnostic chez des patients dont les caractéristiques cliniques et rx évoquent fortement une tumeur opérable.

Dépistage

A ce jour, aucune méthode de dépistage n'est universellement acceptée. Des essais cliniques ont évalué la rx thorax de dépistage chez le patient à haut risque (fumeurs) pour tenter de détecter les cancers du poumon à un stade plus précoce, mais la mortalité n'en a pas été largement diminuée. La TDM de dépistage est en cours d'évaluation, car elle est plus sensible. Cependant la TDM peut entraîner plus de résultats faux positifs, qui augmente le nombre de procédures diagnostiques invasives inutiles à des fins de vérification. Ces procédures sont coûteuses et entraînent des risques de complications supplémentaires.

Des études récentes ont suggéré une diminution de 20% des décès par cancer du poumon chez les fumeurs anciens ou actifs (principalement âgés de 55 à 74 ans et ayant des antécédents de tabagisme important) lorsque le dépistage annuel est effectué par TDM hélicoïdale à faible dose par rapport à la rx thorax. Cependant, le dépistage par TDM hélicoïdale à faible dose peut ne pas être approprié chez les patients à haut risque.

L'avenir du dépistage du cancer du poumon peut résider dans une association d'analyses moléculaires pour les marqueurs génétiques (p. ex., K-ras, p53, EGFR), d'une cytométrie des crachats, d'une détection des composés organiques volatiles liés au cancer (p. ex., alkane, le benzène) dans l'haleine expirée.

Classification par stades

Le cancer du poumon à petites cellules a 2 stades:

  • Limité

  • Extensif

Au stade localisé du cancer du poumon à petites cellules, la tumeur est limitée à un hémithorax (incluant les ganglions lymphatiques homolatéraux) qui peut être accessible à une procédure de radiothérapie à condition qu'il n'y ait pas d'épanchement péricardique ou pleural.

Au stade disséminé de la maladie, la tumeur déborde du seul hémithorax et il existe un épanchement péricardique ou pleural malin. Moins d’1/3 des patients qui ont un cancer du poumon à petites cellules présentent initialement un stade limité de la maladie; le reste des patients a souvent des métastases étendues.

Le cancer du poumon non à petites cellules comporte 4 stades: I à IV (selon le système TNM). Définir un stade TNM implique la détermination de la taille de la tumeur, de sa topographie et de celle des ganglions lymphatiques et la présence ou non de métastases à distance (v. Nouveau système international de classification par stades du cancer du poumon).

Examens du bilan initial et définition du stade

Tous les patients qui ont un cancer du poumon doivent bénéficier d'une imagerie du corps entier. Différentes combinaisons d'examens peuvent être effectuées. Certains examens sont effectués en routine alors que d'autres ne sont effectués que si les résultats ont une incidence sur les décisions thérapeutiques:

  • PET ou PET–TDM intégrée

  • TDM du cou au bassin et scintigraphie osseuse (effectuée si PET–TDM non disponible)

  • IRM du thorax (pour les tumeurs à proximité de l'apex ou le diaphragme afin d'évaluer la participation vasculaire)

  • Biopsie des ganglions en cas de doute sur leur nature (si la PET n'est pas concluante)

  • TDM ou IRM cérébrale

Si la PET n'est pas disponible, une TDM à haute résolution en coupe ultrafine du cou à la partie supérieure de l'abdomen (pour détecter les métastases cervicales, sus-claviculaires, hépatiques et surrénaliennes) est le premier examen permettant de définir le stade des cancers du poumon à petites cellules et non à petites cellules. Cependant, la TDM du thorax souvent ne peut distinguer les adénopathies inflammatoires des adénopathies malignes ainsi que les lésions hépatiques et surrénales bénignes des lésions malignes (distinctions qui déterminent le stade). Ainsi, d'autres tests sont habituellement effectués lorsque des anomalies sont présentes dans ces zones.

La PET est un examen précis, non invasif, utilisé pour identifier les ganglions médiastinaux malins et d'autres métastases à distance (définition du stade métabolique). La PET–TDM intégrée, dans laquelle les images PET et TDM sont associées en une seule image, est plus précise pour la définition du stade des cancers du poumon non à petites cellules que la TDM ou la PET seules ou qu'une corrélation visuelle des 2 examens. L’utilisation de la PET et de la PET–TDM est limitée par son coût, sa disponibilité et sa spécificité (c.-à-d., l'examen est sensible et a une excellente valeur prédictive négative, mais sa valeur prédictive positive n'est pas aussi élevée). Lorsque les résultats de la PET ne sont pas contributifs, la bronchoscopie, al médiastinoscopie ou la vidéo-thoracoscopie peuvent être utilisées pour effectuer une biopsie de ganglions lymphatiques médiastinaux suspects. En l'absence de PET, les lésions hépatiques ou surrénaliennes suspectes doivent être évaluées par la biopsie à l'aiguille.

L'IRM du thorax est légèrement plus précise que la TDM à haute résolution pour les tumeurs et cancers apicaux situés à proximité du diaphragme et permet une évaluation de la vascularisation entourant les tumeurs.

Des examens sanguins sont habituellement effectués. L'augmentation des taux du Ca et de la phosphatase alcaline, suggère des métastases osseuses. D'autres examens sanguins, comme la NFS, les taux sériques d'albumine, le dosage des transaminases ASAT et ALAT, de la bilirubine totale, l'ionogramme et le dosage de la créatinine, ne jouent aucun rôle dans la définition du stade, mais fournissent d'importantes informations pronostiques sur la capacité du patient à tolérer le traitement et permettent de détecter des syndromes paranéoplasiques.

Après le diagnostic, tous les patients qui ont une cancer du poumon doivent subir une imagerie du cerveau; l'IRM est préférable à la TDM. L'imagerie cérébrale est particulièrement nécessaire en cas de céphalées ou d'anomalies neurologiques.

Les patients qui présentent des douleurs osseuses ou une calcémie ou des phosphatases alcalines élevées doivent subir une PET ou une scintigraphie osseuse si la PET n'est pas disponible.

Nouveau système international de classification par stades du cancer du poumon

Catégorie

Description

Tumeur primitive (T)

Tis

Carcinome in situ

T1

Tumeur 3 cm en l'absence d'invasion plus proximale que les bronches lobaires

T1a

Tumeur 2 cm

T1b

Tumeur > 2 mais 3 cm

T2

Tumeur >3 cm mais ≤ 7 cm ou avec l'un des signes suivants:

  • Implique la bronche principale sur 2 cm de distance par rapport à la carène

  • Envahit la plèvre viscérale

  • Associée à une atélectasie ou une pneumonie obstructive qui s'étend à la région hilaire mais sans atteindre le poumon entier

T2a

Tumeur > 3 mais 5 cm

T2b

Tumeur > 5 mais 7 cm

T3

Tumeur > 7 cm ou avec l'un des signes suivants:

  • Envahit la paroi thoracique, le diaphragme, le nerf phrénique, la plèvre médiastinale, le péricarde pariétal ou la bronche principale, à < 2 cm de la carène mais sans l'atteindre

  • Atélectasie ou pneumopathie obstructive du poumon entier

  • Nodules tumoraux séparés dans le même lobe

T4

Tumeur de toute taille qui présente l'un des signes suivants:

  • Envahit le médiastin, le cœur, les gros vaisseaux, la trachée, nerf laryngé récurrent, l'œsophage, le corps vertébral ou la carène

  • 1 Tumeurs satellites dans un lobe différent du même côté

Ganglions lymphatiques régionaux (N)

N0

Aucune métastase ganglionnaire régionale

N1

Métastases dans les ganglions lymphatiques homolatéraux péribronchiques et/ou homolatéraux hilaires et dans les ganglions intrapulmonaires, y compris par extension directe de la tumeur primitive

N2

Métastases dans les ganglions lymphatiques médiastinaux ou paratrachéaux ipsilatéraux et/ou sous carinaires

N3

Métastases dans le médiastin controlatéral, dans le hile controlatéral, dans le scalène homo- ou controlatéral et/ou dans les lymphatiques sus-claviculaires

Métastases à distance (M)

M0

Pas de métastases à distance

M1

Métastases à distance

M1a

Tumeur dans l'un des cas suivants:

  • 1 tumeur nodulaire dans le poumon controlatéral

  • Nodules pleuraux

  • Épanchements pleural ou péricardique malins

M1b

Métastases à distance (extrathoraciques)

Regroupement par stades

Stade 0: Tis N0 M0

Stade IIB: T2 b N1 M0 ou

T3 N0 M0

Stade IA: T1 (a ou b) N0 M0

Stade IIIA: T1–T3 N2 M0 ou

T3 N1 M0 ou

T4 N 0–N1 M0

Stade IB: T2a N0 M0

Stade IIIB: T1–T4 N3 M0 ou

T4 N2 M0

Stade IIA: T1– T2a N1 M0 ou

T2b N0 M0

Stade IV: T (toute) N (toute) M1a – M1b

Adapté d'après Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al: AJCC Cancer Staging Manual, 7th edition. New York, Springer, 2010.

Pronostic

Le pronostic global du cancer du poumon à petites cellules du poumon est mauvais. La durée médiane de survie du cancer du poumon à petites cellules au stade localisé est de 20 mois, avec une survie à 5 ans de 20%. Les patients qui ont un cancer du poumon à petites cellules au stade disséminé ont un très mauvais pronostic, avec une survie à 5 ans < 1%.

La survie à 5 ans des patients qui présentent un cancer du poumon non à petites cellules varie en fonction du stade, de 60 à 70% chez les patients au stade I à < 1% pour le stade IV. En moyenne, les patients non traités qui souffrent d'un cancer du poumon non à petites cellules métastasé survivent 6 mois, alors que la survie médiane des patients traités est d'environ 9 mois. Récemment, la survie des patients s'est améliorée au stade précoce et plus tardif des cancers du poumon non à petites cellules. Les données montrent une meilleure survie au stade précoce (stades IB à IIIB) de la maladie lorsqu'une chimiothérapie à base de platine est utilisée après la résection chirurgicale. En outre, les thérapies ciblées ont amélioré la survie des patients au stade IV de la maladie, en particulier les patients porteur d'une mutation de l'EGFR ou d'une translocation d'EML-4-ALK.

Traitement

  • Chirurgie (selon le type cellulaire et le stade)

  • Chimiothérapie

  • Radiothérapie

Le pronostic du traitement est variable selon le type cellulaire et le stade. De nombreux facteurs liés au patient sans rapport avec la tumeur modifient le choix du traitement. Une mauvaise fonction cardio-pulmonaire, une dénutrition, une fragilité ou un mauvais état physique, des comorbidités (dont des cytopénies), des pathologies psychiatriques ou des déficits cognitifs peuvent conduire à la décision d'un traitement palliatif plutôt que curatif, voire à une absence de traitement, alors qu'il pourrait être techniquement possible.

Une radiothérapie comporte le risque de pneumonie postradique lorsque de larges zones pulmonaires sont exposées à de fortes doses de radiations. La pneumonie postradique peut être observée jusqu'à 3 mois après le traitement. Une toux, une dyspnée, une fébricule ou une douleur thoracique pleurale peuvent révéler l'affection, de même qu'un frottement pleural ou des râles bronchiques détectés à l'auscultation thoracique. La rx thorax peut présenter des signes non spécifiques; la TDM peut montrer une infiltration non spécifique sans masse visible. Le diagnostic est parfois d'exclusion. La pneumopathie radique peut être traitée par des corticostéroïdes diminués sur plusieurs semaines et des bronchodilatateurs pour soulager les symptômes.

La technique d'ablation par radiofréquence, dans laquelle un courant à haute fréquence électrique est utilisé pour détruire les cellules tumorales, est une nouvelle technique qui peut parfois être utilisée chez les patients qui ont de petites tumeurs à un stade précoce ou de petites tumeurs qui ont récidivé dans un territoire préalablement irradié. Cette procédure peut préserver la fonction pulmonaire plus que la chirurgie à ciel ouvert, elle est moins invasive, et peut être appropriée chez les patients qui ne sont pas candidats à une chirurgie à ciel ouvert.

Cancer du poumon à petites cellules

Le cancer du poumon à petites cellules de tout stade est généralement sensible au traitement initial, mais les réponses sont souvent de courte durée. La chimiothérapie, avec ou sans traitement hormonal, est administrée avant l'intervention chirurgicale dans certains protocoles et associée à une radiothérapie dans d'autres. Chez nombre de patients qui présentent un cancer du poumon à petites cellules, la chimiothérapie prolonge la durée de vie et améliore suffisamment sa qualité pour justifier son utilisation. La chirurgie ne joue généralement aucun rôle dans le traitement du cancer du poumon à petites cellules, bien qu'elle puisse être curative chez de rares patients qui ont une petite tumeur localisée sans dissémination (tel qu'un nodule pulmonaire isolé) et qui ont subi une résection chirurgicale avant que la tumeur ne soit identifiée comme un cancer du poumon à petites cellules.

Des protocoles de chimiothérapie utilisant l'étoposide et un composé de platine (cisplatine ou carboplatine) sont couramment utilisés, comme le sont d'autres protocoles incluant l'irinotécan, le topotécan, les alcaloïdes de la pervenche (vinca alcaloïdes) (vinblastine, vincristine, vinorelbine), les agents alkylants (cyclophosphamide, ifosfamide), la doxorubicine, les taxanes (docétaxel, paclitaxel), et la gemcitabine. Lorsque la maladie est confinée à un hémithorax, la radiothérapie améliore ultérieurement les signes cliniques; cette réponse à la radiothérapie a servi de base à la définition de la maladie au stade limité. L’irradation crânienne pour prévenir les métastases cérébrales est également préconisée dans certains cas; les micrométastases sont fréquentes dans le cancer du poumon à petites cellules, et la chimiothérapie est moins susceptible de pouvoir traverser la barrière hémato-encéphalique.

Aux stades évolués de la maladie, le traitement repose sur la chimiothérapie plutôt que sur la radiothérapie, bien que la radiothérapie soit souvent utilisée comme traitement palliatif des métastases osseuses ou cérébrales. En cas d'excellente réponse à la chimiothérapie, l'irradiation encéphalique prophylactique est parfois utilisée, comme au stade limité des cancers du poumon à petites cellules pour prévenir la croissance des cellules du cancer dans le cerveau. Il n'est pas certain que remplacer l'étoposide par les inhibiteurs de la topoisomérase (irinotécan ou topotécan) prolonge la survie. Ces médicaments utilisés seuls ou associés à d'autres médicaments sont également fréquemment utilisés dans la maladie réfractaire et dans la récidive quel qu'en soit le stade.

En général, le pronostic en cas de cancer du poumon à petites cellules récidivant n'est pas favorable, bien que le patient qui conserve un bon état général puisse être admis dans un essai clinique.

Cancer du poumon non à petites cellules

Le traitement du cancer du poumon non à petites cellules implique généralement l'évaluation de l'indication opératoire suivie du choix de la technique opératoire, de la chimiothérapie, de la radiothérapie ou d'une association appropriée de ces modalités, selon le type de la tumeur et son stade.

Pour les stades I et II de la maladie, le traitement standard est la résection chirurgicale avec soit la lobectomie, soit la pneumonectomie associée au prélèvement de ganglions lymphatiques médiastinaux ou un curage ganglionnaire complet. Les résections de moindre importance, telles que la segmentectomie et la résection fragmentaire, sont envisagées chez le patient qui a une mauvaise capacité pulmonaire. La chirurgie est curative chez près de 55 à 70% des patients au stade I et chez 35 à 55% des patients au stade II.

La fonction pulmonaire préopératoire est évaluée. La chirurgie n'est pratiquée que sur les patients qui ont un cancer du poumon non à petites cellules dont la capacité respiratoire reste suffisante après résection d'un lobe pulmonaire. Les patients qui présentent un volume expiratoire maximal en 1 s (VEMS1) > 2 L peuvent généralement tolérer une pneumonectomie. Ceux dont le VEMS1 est < 2 L doivent subir une scintigraphie de perfusion au xénon pour déterminer le pourcentage de fonction respiratoire que le patient peut perdre du fait de la résection. Le VEMS1 post-opératoire peut être prédit en multipliant la perfusion en pour cent du poumon non réséqué par le VEMS1 préopératoire. Un VEMS1 théorique > 800 mL ou > 40% de la normale du VEMS1 théorique suggère une fonction pulmonaire post-opératoire adéquate, bien que des études sur la chirurgie de réduction du volume pulmonaire en cas de BPCO suggèrent qu'en cas de VEMS1 < 800 mL, la résection puisse être tolérée si le cancer est situé dans une région pulmonaire peu fonctionnelle, bulleuse (généralement apicale). Les patients subissant une résection dans les hôpitaux qui effectuent un nombre important de résections ont moins de complications et ont des chances de survie supérieures à ceux qui sont opérés dans des hôpitaux pratiquant un nombre moindre d'interventions pour cancer du poumon.

La chimiothérapie adjuvante après chirurgie est à présent une pratique courante chez les patients qui présentent un stade II ou stade III, et également peut être envisagée au stade IB de la maladie avec des tumeurs de > 4 cm. Les essais cliniques ont montré une augmentation de 5 ans des taux de survie avec l'utilisation de la chimiothérapie adjuvante. Cependant, la décision d'une chimiothérapie adjuvante dépend des comorbidités du patient et de l'évaluation des risques. Un protocole de chimiothérapie fréquemment utilisé est à base de doublet de cisplatine (une association de cisplatine et d'un autre médicament de chimiothérapie, tels que la vinorelbine, le docétaxel, le paclitaxel). La chimiothérapie néoadjuvante (préopératoire) du cancer du poumon non à petites cellules à un stade précoce est également couramment utilisée et se compose de 4 cycles d'un doublet de cisplatine. Chez le patient à qui on ne peut pas prescrire de cisplatine, on peut administrer du carboplatine.

Le stade III est traité par chimiothérapie, radiothérapie, chirurgie ou leur association; la séquence et le choix du traitement dépendent de la localisation de la maladie du patient et des comorbidités. La radiothérapie associée à la chimiothérapie est considérée comme le traitement standard de la tumeur inopérable, de stade clinique IIIA, mais la survie reste faible (médiane de 10 à 14 mois). Les patients au stade IIIB qui présentent une atteinte ganglionnaire médiastinale controlatérale, une atteinte ganglionnaire sus-claviculaire ou des épanchements pleuraux malins sont traités par radiothérapie et/ou chimiothérapie. Les patients qui présentent des tumeurs localement évoluées envahissant le cœur, les gros vaisseaux, le médiastin ou le rachis reçoivent habituellement une radiothérapie. Dans certains cas (c.-à-d., les tumeurs T4 N0 M0), la résection chirurgicale avec chimioradiothérapie néoadjuvante ou adjuvante peut être réalisable. La survie à 5 ans chez les patients traités au stade IIIB est de 5%.

Au stade IV de la maladie, l'objectif est le traitement palliatif des symptômes. La chimiothérapie, des médicaments ciblés et l'irradiation peuvent être utilisées afin de réduire la charge tumorale, améliorer les symptômes et la qualité de vie. Cependant, si aucune mutation traitable par un médicament ciblé n'est identifiée, la survie médiane n'est que de 9 mois et < 25% des patients survivent 1 an. Des procédures palliatives chirurgicales peuvent être nécessaires et peuvent comprendre la ponction pleurale et la pleurodèse d'épanchements pleuraux à répétition, la mise en place des cathéters de drainage pleural à demeure, la résection bronchoscopique des tumeurs touchant la trachée et le système bronchique, la mise en place de stents pour éviter l'occlusion des voies respiratoires et, dans certains cas, une stabilisation vertébrale pour une compression médullaire imminente.

En cas de carcinome cellulaire non squameux, le bévacizumab, un inhibiteur du facteur de croissance vasculaire endothélial, peut à présent être utilisé en association avec des protocoles de chimiothérapie standard (p. ex., une association de dérivés du platine comme carboplatine plus paclitaxel) pour améliorer les résultats. Chez les patients au stade IV qui ont des mutations EGFR sensibles (c.-à-d., une délétion de l'exon 19, une mutation de l'exon 21 L858), les inhibiteurs de la tyrosine kinase EGFR peuvent être prescrits comme traitement de première ligne; les taux de réponse et la survie sans progression sont meilleurs que ceux obtenus avec une chimiothérapie standard. Les inhibiteurs de tyrosine kinase EGFR comprennent le gefitinib et l'erlotinib. Les patients qui ont des translocations EML -4-ALK doivent recevoir du crizotinib, un inhibiteur d'ALK et de ROS-1. Des efforts sont en cours pour rendre le crizotinib disponible dans le cas des patients porteurs de mutations de ROS-1. Les patients porteurs de mutations BRAF peuvent bénéficier des inhibiteurs de BRAF (p. ex., le vémurafénib). De même, les patients qui ont des mutations PI3K peuvent répondre aux inhibiteurs de PI3K, qui sont en cours d'élaboration. Beaucoup d’autres agents biologiques sont à l’étude; certains ciblent spécifiquement les voies de transduction cellulaires du cancer ou les voies de l'angiogenèse qui approvisionnement en O2 et nourrissent les cellules tumorales en croissance.

Maladie récidivante

Les options thérapeutiques en cas de récidive après traitement varient en fonction de la localisation et comprennent une répétition de la chimiothérapie ou des médicaments ciblés pour les métastases, une radiothérapie pour la récidive locale ou la douleur provoquée par les métastases, pour les métastases et une curiethérapie pour une maladie endobronchique quand une irradiation externe peut être tolérée. Rarement, une résection chirurgicale d'une métastase solitaire ou à des fins palliative est envisagée. Le traitement d'un cancer du poumon non à petites cellules récidivant localement suit les mêmes lignes directrices que celui des tumeurs primitives de stades I à III. Si la chirurgie a été utilisée initialement, la radiothérapie est la principale modalité thérapeutique. Si la récidive se manifeste par des métastases à distance, le patient est traité comme au stade IV de la maladie avec une concentration sur les soins palliatifs. Le traitement de la récidive ou de la maladie métastatique de stade IV du cancer du poumon non à petites cellules comprend les médicaments de chimiothérapie ou de nouveaux traitements ciblés. Le choix repose sur la classification histologique de la tumeur, l'état fonctionnel et les préférences du patient. Par exemple, un inhibiteurs de la tyrosine kinase EGFR, comme le gefitinib ou l'erlotinib, peuvent être utilisés en tant que traitement de deuxième ou de troisième ligne, même chez les patients qui ne disposent pas de mutations sensibles d'EGFR.

Complications

Les épanchements pleuraux malins asymptomatiques ne nécessitent aucun traitement. Le traitement initial d'un épanchement symptomatique est la thoracentèse. Les épanchements symptomatiques qui récidivent malgré les thoracentèses multiples sont évacués par un drain thoracique. L'infusion de talc (ou parfois, de tétracycline ou de bléomycine) dans l'espace pleural (un procédé appelé pleurodèse) avive la plèvre, élimine l'espace pleural et est efficace dans > 90% des cas ( Épanchement pleural).

Le traitement du syndrome veine cave supérieur est le même que le traitement du cancer du poumon, par chimiothérapie (cancer du poumon à petites cellules), et/ou radiothérapie (cancer du poumon non à petites cellules). Les corticostéroïdes sont fréquemment utilisés, mais n'ont pas de bénéfices prouvés.

Le traitement du syndrome de Claude Bernard-Horner provoqué par des tumeurs apicales est la chirurgie avec ou sans radiothérapie préopératoire ou la radiothérapie avec ou sans chimiothérapie adjuvante.

Le traitement des syndromes paranéoplasiques varie selon le syndrome ( Syndromes paranéoplasiques).

Soins de fin de vie

Nombre de patients atteints de cancer du poumon décèdent, les besoins en soins de fin de vie doivent donc être anticipés ( Le patient en fin de vie). Des études ont indiqué que l'intervention précoce des soins palliatifs conduit à une moindre utilisation des chimiothérapies en fin de vie et peut même prolonger la vie (c.-à-d., éviter les effets indésirables des traitements agressifs). Les symptômes d'essoufflement peuvent être traités par O2thérapie et bronchodilatateurs. L'essoufflement préterminal peut être traité par des opiacés. Les symptômes tels qu’une dyspnée, des douleurs, une anxiété, des nausées et une anorexie sont particulièrement fréquents et peuvent être traités par la morphine par voie parentérale; par des opiacés po, par voie transdermique ou parentérale; et par des anti-émétiques. Les soins fournis par les programmes de soins palliatifs sont extrêmement bien acceptés par les patients et les familles, pourtant, ce type d'intervention est sous-utilisé.

Prévention

Aucune action de prévention du cancer du poumon ne s’est avérée efficace, sauf le sevrage tabagique ( Consommation de tabac). La décontamination des taux élevés de radon dans les résidences privées supprime, les radiations promotrices de cancer, mais aucune réduction de l'incidence du cancer du poumon n'a été démontrée. L'augmentation de l'apport alimentaire en fruits et légumes riches en rétinoïdes et β-carotène semble n'avoir aucun effet sur l'incidence du cancer du poumon. La supplémentation en vitamines a soit un effet non prouvé (vitamine E), soit un effet nocif (β-carotène) chez les fumeurs. Des résultats préliminaires indiquant que les AINS et une supplémentation en vitamine E peuvent protéger les anciens fumeurs d'un cancer du poumon exigent une confirmation. De nouvelles approches moléculaires ciblant la signalisation cellulaire et les phases du cycle cellulaire ainsi que les antigènes associés à la tumeur sont en cours d'évaluation.

Points clés

  • Le principal facteur contribuant au cancer du poumon est le tabagisme.

  • Environ 15% des patients atteints de cancer du poumon n'ont jamais fumé de cigarettes et ont des mutations suspectées d'être des "drivers".

  • Le cancer du poumon peut être un cancer du poumon à petites cellules ou non à petites cellules.

  • Plusieurs mutations génétiques « driver » qui peuvent être ciblées par des médicaments ont été identifiées dans le cancer du poumon non à petites cellules.

  • Les manifestations peuvent comprendre une fièvre, une toux, un enrouement, un épanchement pleural, une pneumonie, une tumeur de Pancoast, des syndromes paranéoplasiques, un syndrome de la veine cave supérieure, un syndrome de Horner, et des métastases cérébrales, hépatiques et osseuses.

  • Suspecter le diagnostic en se basant sur des informations cliniques et l'imagerie clinique (p. ex., TDM, PET-TDM), et le confirmer histologiquement (p. ex., par cytologie des expectorations ou du liquide pleural ou par biopsie au trocart).

  • Envisager un dépistage annuel par TDM hélicoïdale à faible dose pour les fumeurs de ≥ 55 ans à haut risque.

  • Effectuer des examens, en commençant par imagerie du corps entier, pour classer par stade le cancer.

  • Traiter le stade précoce du cancer du poumon non à petites cellules par résection, lorsque la réserve pulmonaire est suffisante, souvent suivie d'une chimiothérapie.

  • Traiter le cancer du poumon à petites cellules à un stade avancé et le cancer du poumon non à petites cellules par la chimiothérapie.

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