Il mieloma multiplo è un tumore delle plasmacellule, che si moltiplicano senza controllo nel midollo osseo e talora in altre parti del corpo.
I soggetti spesso presentano dolore osseo e fratture, problemi renali, indebolimento del sistema immunitario (immunocompromissione), debolezza e confusione mentale.
La diagnosi avviene misurando le quantità dei diversi tipi di anticorpi nel sangue e nelle urine, confermandola mediante biopsia midollare.
Il trattamento spesso include una combinazione di farmaci chemioterapici convenzionali, corticosteroidi e uno o più dei seguenti agenti: inibitori del proteosoma (come bortezomib, carfilzomib o ixazomib), farmaci immunomodulatori (come lenalidomide, talidomide o pomalidomide), selinexor, un inibitore dell’esportazione nucleare, o anticorpi monoclonali (fra cui daratumumab, isatuximab o elotuzumab).
Le plasmacellule derivano dalle cellule B (linfociti B), un tipo di globuli bianchi che normalmente produce anticorpi (immunoglobuline). Gli anticorpi sono proteine che aiutano l’organismo a combattere le infezioni. Se una singola plasmacellula si moltiplica eccessivamente, il gruppo di cellule geneticamente identiche che ne risulta (detto clone) produce una grande quantità di un singolo tipo di anticorpi. Poiché è costituito da un singolo clone, questo anticorpo viene chiamato anticorpo monoclonale, noto anche come proteina M. (Vedere anche Panoramica sulle malattie delle plasmacellule.)
L’età media dei soggetti affetti da mieloma multiplo è circa 65 anni. Per cause tuttora ignote, la maggiore frequenza del mieloma multiplo fra parenti prossimi suggerisce il suo carattere ereditario. Si pensa che l’esposizione alle radiazioni, al benzene e ad altri solventi siano possibili cause.
Di norma, le plasmacellule rappresentano meno dell’1% delle cellule presenti nel midollo osseo. Nel mieloma multiplo, tipicamente la maggior parte degli elementi midollari è costituita da plasmacellule tumorali. La sovrabbondanza di plasmacellule tumorali nel midollo osseo provoca l’incremento della produzione di proteine che sopprimono lo sviluppo degli altri elementi midollari normali, come i globuli bianchi, i globuli rossi e le piastrine (particelle simili a cellule che intervengono nel processo di coagulazione del sangue nell’organismo). Oltre a produrre grandi quantità di anticorpo monoclonale, la produzione di anticorpi difensivi normali è notevolmente ridotta.
Spesso, le raccolte di plasmacellule tumorali progrediscono in tumori ossei. Le cellule tumorali secernono anche grandi quantità di sostanze che causano perdita ossea, più frequentemente a livello delle ossa pelviche, della colonna vertebrale, delle coste e del cranio. Raramente, questi tumori si sviluppano in aree diverse dalle ossa, come il polmone, il fegato e i reni.
Sintomi del mieloma multiplo
Dato che le plasmacellule tumorali spesso invadono le ossa, un sintomo tipico è il dolore osseo, soprattutto alla schiena, alle costole e alle anche. Ulteriori sintomi scaturiscono dalle complicanze.
Complicanze
Possono verificarsi fratture in caso di perdita di densità ossea (osteopenia o osteoporosi) e indebolimento osseo dovuti a tumori plasmacellulari.
Inoltre, il calcio rilasciato dalle ossa può determinare livelli di calcio eccessivamente alti nel sangue, con conseguente possibile stipsi, aumento della frequenza minzionale, problemi renali, debolezza e confusione.
La ridotta produzione di globuli rossi spesso conduce ad anemia, che si manifesta con stanchezza, debolezza e pallore e può causare disturbi cardiaci. La ridotta produzione di globuli bianchi causa infezioni ripetute, con febbre e brividi. La ridotta produzione di piastrine compromette la capacità coagulatoria del sangue e determina facilità a sviluppare ecchimosi o emorragie.
Parti di anticorpi monoclonali, note come catene leggere, si depositano frequentemente nel sistema collettore dei reni, a volte danneggiandoli in modo irreversibile interferendo con la loro funzione di filtro e provocando insufficienza renale. Le catene leggere dell’anticorpo che si ritrovano nelle urine (o nel sangue) vengono denominate proteine di Bence Jones. L’aumento progressivo delle cellule tumorali può portare all’eccessiva produzione ed escrezione di acido urico nelle urine, che può causare calcolosi renale. Il deposito di alcuni tipi di frammenti di anticorpi nei reni o in altri organi può condurre all’amiloidosi, un’altra grave malattia presente in una limitata percentuale di soggetti con mieloma multiplo.
In rari casi, il mieloma multiplo interferisce con il flusso ematico a livello di cute, dita di mani e piedi, naso, reni e cervello a causa dell’ispessimento del sangue (sindrome da iperviscosità).
Diagnosi di mieloma multiplo
Esami di laboratorio
Biopsia del midollo osseo
Radiografie o altri esami di diagnostica per immagini (risonanza magnetica per immagini e tomografia a emissione di positroni combinata con la tomografia computerizzata)
Il mieloma multiplo può essere scoperto anche prima che si presentino i sintomi, qualora dagli esami di laboratorio eseguiti per altri motivi risultino livelli elevati di proteine ematiche o la presenza di proteine nelle urine oppure una radiografia eseguita per un altro motivo mostri aree specifiche di perdita ossea. La perdita ossea può essere diffusa o, più frequentemente, apparire come aree ossee sporgenti isolate.
Il mieloma multiplo può essere talvolta sospettato in presenza di sintomi, come dolore alla schiena o in altre sedi, affaticamento, febbre ed ecchimosi. Gli esami del sangue eseguiti per analizzare i sintomi possono rivelare anemia, riduzione della conta leucocitaria, riduzione della conta delle piastrine o insufficienza renale.
Gli esami di laboratorio più utili sono l’elettroforesi proteica e l’immunoelettroforesi di siero e urine. Con questi test si evidenzia e identifica il singolo anticorpo monoclonale prodotto in quantità anomala dalle cellule della maggior parte dei soggetti con mieloma multiplo. Si può anche misurare la quantità dei differenti tipi di anticorpi, come le IgG, IgA e IgM. I tipi IgD e IgE di mieloma multiplo sono estremamente rari. Bisogna inoltre dosare i livelli di calcio.
Analizzando le urine raccolte nelle 24 ore si valutano la quantità e il tipo di proteina presenti. Nelle urine della metà dei soggetti affetti da mieloma multiplo si riscontrano le proteine di Bence Jones, che rappresentano parte dell’anticorpo monoclonale,
Per confermare la diagnosi vengono eseguiti un aspirato e una biopsia midollare. I campioni prelevati da soggetti affetti da mieloma multiplo evidenziano un grande numero di plasmacellule disposte in modo anomalo a fogli e grappoli. Anche le singole cellule possono apparire alterate.
Sono inoltre utili anche altri esami del sangue per determinare la stadiazione (avanzamento) del mieloma multiplo. Alcune variazioni dei livelli di specifiche proteine (ad esempio livelli maggiori di beta-2-microglobulina e livelli inferiori di albumina) nel sangue del soggetto dopo la diagnosi della malattia indicano generalmente una probabile riduzione della sopravvivenza e possono verosimilmente influire sulle decisioni terapeutiche. Inoltre, anomalie cromosomiche specifiche e livelli sierici più elevati di lattato deidrogenasi sono predittivi di una ridotta sopravvivenza a seconda della stadiazione.
Anche qualora la diagnosi sia suggerita dai reperti radiografici è necessario eseguire esami di diagnostica per immagini per stabilire quali siano le ossa interessate. Generalmente viene eseguita una radiografia a corpo intero (indagine scheletrica). Possono essere eseguite anche una risonanza magnetica per immagini (RMI) o una tomografia a emissione di positroni (positron emission tomography, PET) combinate con la tomografia computerizzata (TC), al fine di esaminare sedi specifiche interessate dal dolore osseo.
Prognosi del mieloma multiplo
Attualmente non esistono cure per il mieloma multiplo, ma la maggior parte delle persone risponde al trattamento. Il numero di trattamenti efficaci è aumentato e, di conseguenza, la sopravvivenza media è quasi raddoppiata, Il tempo di sopravvivenza varia ampiamente a seconda di alcune caratteristiche al momento della diagnosi e della risposta al trattamento, fra cui
Problemi renali
Livelli ematici di alcune proteine, fra cui beta2-microglobulina, albumina sierica e lattato deidrogenasi (LDH)
Caratteristiche genetiche nelle plasmacellule cancerose, fra cui specifiche anomalie cromosomiche e alterazioni genetiche
Farmaci più recenti hanno allungato la sopravvivenza dei soggetti affetti da mieloma multiplo. Inoltre, i bifosfonati, sostanze che stimolano la produzione di cellule ematiche (fattori di crescita) per aumentare il numero di globuli rossi e globuli bianchi, somministrati mensilmente mediante infusione per ridurre le complicanze ossee, e analgesici più idonei hanno migliorato notevolmente la qualità della vita dei pazienti.
Talvolta, i soggetti che sopravvivono per molti anni grazie a un trattamento efficace del mieloma multiplo possono sviluppare leucemia o insufficienza midollare irreversibile. Queste complicanze tardive possono conseguire alla chemioterapia e spesso causano anemia grave e maggiore predisposizione alle infezioni e alle emorragie.
Dato che il mieloma multiplo è in definitiva una patologia fatale, i soggetti che ne sono affetti possono beneficiare di una corretta impostazione dell’assistenza terminale, con il coinvolgimento di medici, familiari e amici. I punti rilevanti possono comprendere direttive anticipate, l’utilizzo di sonde per alimentazione enterale e la terapia antidolorifica.
Trattamento del mieloma multiplo
Alcune combinazioni di tipi diversi di farmaci (per esempio corticosteroidi con uno degli agenti immunomodulatori talidomide, lenalidomide o pomalidomide e/o gli inibitori del proteosoma bortezomib, carfilzomib o ixazomib oppure l’inibitore dell’esportazione nucleare selinexor). Inoltre, in combinazione con questi tipi di farmaci possono essere utilizzati anche farmaci chemioterapici tradizionali.
Anticorpi monoclonali (per esempio elotuzumab, isatuximab e daratumumab), più comunemente in combinazione con steroidi e un agente immunomodulatore o un inibitore del proteosoma
Eventualmente trapianto di cellule staminali
Eventualmente radioterapia per trattare il dolore osseo
Trattamento delle complicanze
Nonostante i recenti notevoli progressi nella terapia, il mieloma multiplo è tuttora una malattia incurabile. Il trattamento mira a prevenire e ad alleviare i sintomi e le complicanze, distruggendo le plasmacellule alterate e rallentando la progressione della malattia.
Il trattamento di solito inizia solo quando il paziente sviluppa sintomi o complicanze, sebbene anche alcuni soggetti asintomatici con caratteristiche ad alto rischio e senza ovvie complicanze potrebbero dover iniziare il trattamento. Tali caratteristiche di alto rischio comprendono maggiore estensione della malattia, livelli ematici di alcune proteine e specifiche anomalie genetiche nelle cellule tumorali.
Di norma vengono usati molti farmaci diversi per rallentare la progressione del mieloma multiplo, eliminando le plasmacellule anomale. Vengono usate combinazioni diverse di farmaci in base alle caratteristiche del mieloma e all’idoneità del soggetto al trapianto di cellule staminali. Fra le combinazioni possibili ricordiamo farmaci appartenenti a più di una o a ciascuna delle seguenti categorie:
Un agente immunomodulatorio (talidomide, lenalidomide o pomalidomide) e/o un inibitore del proteosoma (bortezomib, carfilzomib o ixazomib) più corticosteroidi (come dexametasone, prednisone o metilprednisolone)
Farmaci chemioterapici più tradizionali
Gli anticorpi monoclonali elotuzumab, isatuximab e daratumumab
I farmaci chemioterapici tradizionali includono un agente alchilante (melfalan, ciclofosfamide o bendamustina) o antracicline (doxorubicina o la sua formulazione liposomiale pegilata). Dato che la chemioterapia uccide sia le cellule normali sia quelle anomale, si devono monitorare le conte ematiche e regolare il dosaggio per evitare una diminuzione eccessiva del numero di globuli bianchi normali e delle piastrine.
A volte viene consigliato un trapianto di cellule staminali in soggetti in buona salute di base e in cui il mieloma abbia risposto a diversi cicli di trattamento farmacologico. Alcune cellule staminali (cellule non specializzate che si trasformano in cellule ematiche immature, che a loro volta maturano per diventare globuli rossi, bianchi e piastrine) vengono prelevate dal sangue del soggetto prima di iniziare la chemioterapia ad alto dosaggio. Le cellule staminali vengono poi reinfuse (trapiantate) nel paziente dopo il trattamento ad alto dosaggio. In genere, questa modalità di trattamento viene riservata ai soggetti di età inferiore a 70 anni. Molte nuove associazioni di farmaci, tuttavia, sono altamente efficaci, tanto da ridurre sempre più il ricorso al trapianto di cellule staminali.
I potenti analgesici e la radioterapia diretta alle ossa interessate dalla malattia possono essere efficaci nell’alleviare il dolore osseo, che può essere intenso. La radioterapia consente anche di prevenire l’insorgenza di fratture. La radioterapia, tuttavia, può danneggiare la funzionalità del midollo osseo con ripercussioni sulla capacità del soggetto di assumere un trattamento con farmaci anti-mieloma. La somministrazione endovenosa di pamidronato (un bifosfonato, un farmaco che rallenta la perdita di densità ossea) o del più potente acido zoledronico, una volta al mese, può rallentare lo sviluppo delle complicanze ossee e tali farmaci vengono inseriti stabilmente nel programma terapeutico di molti soggetti affetti da mieloma multiplo. Il trattamento mensile con denosumab può essere un’opzione nei pazienti che non tollerano l’acido zoledronico o con scarsa funzionalità renale. Viene incoraggiata l’assunzione di integratori di calcio e vitamina D per cercare di ridurre la perdita ossea purché il soggetto non presenti alti livelli di calcio nel sangue, inoltre il medico consiglia di svolgere attività fisica, fattore che aiuta a prevenire la perdita ossea. L’allettamento prolungato tende ad accelerare la perdita di densità ossea e rende le ossa più vulnerabili alle fratture. La maggior parte dei soggetti può svolgere una vita normale che comprenda molte attività.
L’ingestione di abbondanti liquidi contribuisce a mantenere le urine poco concentrate e a prevenire la disidratazione, che può facilitare l’insorgenza di insufficienza renale. I soggetti che sviluppano problemi renali possono ottenere benefici con la plasmaferesi.
Alla comparsa di segni di infezione, come febbre, brividi, tosse con espettorato o arrossamento della cute, ci si deve recare subito dal medico perché può essere necessaria una terapia antibiotica. I pazienti possono anche essere a rischio di infezioni da virus herpes zoster, specialmente se sono trattati con specifici farmaci anti-mieloma, come qualsiasi inibitore del proteosoma (fra cui bortezomib, carfilzomib o ixazomib) o anticorpi monoclonali (fra cui daratumumab o elotuzumab). Un farmaco antivirale orale chiamato aciclovir assunto a lungo termine può aiutare a prevenire le infezioni erpetiche. Data la maggiore tendenza a contrarre infezioni è necessario eseguire il vaccino contro lo pneumococco e l’influenza.
L’anemia grave può richiedere trasfusioni di globuli rossi. In alcuni soggetti, l’eritropoietina o la darbepoietina, farmaci che stimolano la formazione dei globuli rossi, consentono di trattare l’anemia in modo adeguato. Alcuni soggetti anemici possono beneficiare anche dall’assunzione di integratori a base di ferro.
I livelli elevati di calcio nel sangue possono essere trattati mediante la somministrazione di liquidi per via endovenosa e spesso richiedono il trattamento con bifosfonati. Per ridurre l’innalzamento dei livelli di calcio è utile anche evitare alimenti contenenti vitamina D e calcio.
I soggetti che presentano livelli elevati di acido urico nel sangue o malattia diffusa possono trarre beneficio dall’allopurinolo, un farmaco che blocca la produzione nell’organismo di acido urico, che può danneggiare i reni.