Le sindromi paraneoplastiche sono caratterizzate da sintomi che si verificano in zone distanti dal tumore o dalle sue metastasi.
Sebbene la patogenesi rimanga oscura, questi sintomi possono essere secondari alla secrezione di sostanze da parte del tumore o possono essere il risultato della reazione crociata verso altri tessuti da parte di anticorpi diretti contro antigeni tumorali. I sintomi possono verificarsi in qualsiasi organo o sistema. Fino al 20% dei pazienti neoplastici sperimenta una sindrome paraneoplastica che, spesso, non viene riconosciuta.
I tumori più comuni associati a sindromi paraneoplastiche comprendono
Carcinoma del polmone (il più comune), soprattutto carcinoma polmonare a piccole cellule.
Tumori neuroendocrini
Il trattamento più efficace si ottiene controllando il tumore maligno, ma alcuni sintomi possono essere controllati con farmaci specifici (p. es., ciproeptadina o analoghi della somatostatina per la sindrome da carcinoide e difosfonati e corticosteroidi per l'ipercalcemia).
Sintomi paraneoplastici generali
I pazienti neoplastici spesso presentano febbre, sudorazione notturna, inappetenza e cachessia. Questi sintomi possono derivare dalla liberazione di citochine coinvolte nella risposta infiammatoria o immunitaria o da mediatori coinvolti nella morte della cellula neoplastica, come il TNF-alfa. Possono inoltre svolgere un ruolo le alterazioni della funzionalità epatica e della steroidogenesi.
Sindromi paraneoplastiche cutanee
I pazienti possono presentare manifestazioni cutanee.
Nei pazienti con il cancro (p. es., la leucemia, la malattia di Hodgkin, le neoplasie mieloproliferative, e i linfomi) il prurito è il sintomo cutaneo più frequente e può derivare anche da ipereosinofilia o mastocitosi.
Si può inoltre riscontrare il flushing ed è probabilmente correlato alla liberazione in circolo da parte del tumore di sostanze vasoattive (p. es., prostaglandine, istamina, serotonina).
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Possono comparire lesioni cutanee pigmentate, o cheratosi, compresa l'acanthosis nigricans (tumori del tratto gastrointestinale), la melanosi dermica generalizzata (linfomi, melanoma, carcinoma epatocellulare), la malattia di Bowen (tumori polmonari, gastrointestinali e urogenitali) e lesioni multiple ed estese di cheratosi seborroica, ossia, come il segno di Leser-Trélat (linfomi, tumori gastrointestinali).
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L'herpes zoster può essere causato dalla riattivazione del virus latente in pazienti con sistema immunitario depresso o compromesso.
Sindromi paraneoplastiche endocrine
Il sistema endocrino è spesso interessato da sindromi paraneoplastiche.
La sindrome di Cushing (eccesso di cortisolo, che causa iperglicemia, ipokaliemia, ipertensione, obesità centrale, "facies lunare") può derivare dalla produzione ectopica di ormone adrenocorticotropo (ACTH) o di molecole simili all'ormone adrenocorticotropo (ACTH), il più delle volte da parte di carcinomi polmonari a piccole cellule.
Le alterazioni del bilancio idroelettrolitico, fra cui l'iponatriemia, possono essere causate dalla produzione di vasopressina e da ormoni paratormone-simili da parte di microcitomi polmonari e di carcinomi polmonari non a piccole cellule.
L'ipoglicemia può derivare dalla produzione di fattori di crescita insulino-simili o dalla secrezione di insulina da parte di neoplasie pancreatiche endocrine, emangiopericitomi, o tumori retroperitoneali di grandi dimensioni.
L'iperglicemia refrattaria può essere dovuta a tumori pancreatici secernenti glucagone.
L'ipertensione può essere causata da una secrezione abnorme di adrenalina e noradrenalina (feocromocitomi) oppure da un eccesso di cortisolo (neoplasie secernenti ormone adrenocorticotropo [ACTH]).
Altri ormoni di produzione ectopica comprendono il peptide correlato al paratormone (da carcinoma polmonare epidermoidale, neoplasie del testa-collo, cancro della vescica), la calcitonina (tumore della mammella, carcinoma polmonare a piccole cellule e carcinoma midollare della tiroide) e l'ormone tireo-stimolante (coriocarcinoma gestazionale). Il peptide correlato al paratormone, provoca ipercalcemia e i sintomi ad essa associati (poliuria, disidratazione, stipsi, debolezza muscolare); la calcitonina determina una caduta della calcemia, che determina la comparsa di spasmi muscolari e aritmie cardiache.
Sindromi paraneoplastiche gastrointestinali
La diarrea acquosa con conseguente disidratazione e squilibri elettrolitici può essere causata dalla secrezione da parte del tumore di prostaglandine o di peptidi vasoattivi intestinali. I tumori coinvolti comprendono i tumori delle insule pancreatiche (gastrinoma) e altri tipi di neoplasie.
I tumori carcinoidi producono prodotti di degradazione della serotonina che determinano la comparsa di flushing, diarrea e dispnea. L'enteropatia protido-disperdente può essere causata dall'infiammazione di una massa tumorale, in particolar modo nei linfomi.
Sindromi ematologiche paraneoplastiche
Nei pazienti oncologici possono manifestarsi aplasia pura della serie eritrocitaria, anemia da malattia cronica, leucocitosi (reazione leucemoide), trombocitosi, eosinofilia, basofilia e coagulazione intravasale disseminata. Oltre a ciò, il decorso delle neoplasie a carico del sistema linfoide e della malattia di Hodgkin può essere complicato dalla trombocitopenia immune e da anemie emolitiche positive al test di Coombs. L'eritrocitosi può manifestarsi in diversi tipi di neoplasie, in particolare renali ed epatiche, causata da produzione ectopica di eritropoietina o di sostanze eritropoietino-simili. È possibile, inoltre, la comparsa di gammopatie monoclonali. La mielodisplasia può essere associata all'ellissocitosi (20q-), all'aplasia eritrocitaria pura, a una malattia da emoglobina acquisita e a un'ipoplasia del midollo osseo in risposta all'immunosoppressione.
Tra i meccanismi responsabili delle alterazioni ematologiche ci sono la produzione da parte del tumore di sostanze che simulano o bloccano i normali segnali endocrini di proliferazione e differenziamento di una linea cellulare ematologica e la formazione di anticorpi che reagiscono in modo crociato con recettori o linee cellulari.
Sindromi neurologiche paraneoplastiche
Tra le sindromi paraneoplastiche neurologiche si annoverano diversi tipi di neuropatia periferica. Possono inoltre manifestarsi sindromi cerebellari e altre sindromi neurologiche centrali paraneoplastiche.
La neuropatia periferica è la più comune sindrome paraneoplastica neurologica. Consiste, di solito, in una polineuropatia sensitivo-motoria distale che causa lieve deficit di forza, ipoestesia e assenza dei riflessi distali.
La neuropatia sensitiva subacuta è una neuropatia periferica più specifica ma più rara. Si sviluppano una degenerazione dei gangli delle radici dorsali e una progressiva ipoestesia con atassia e lieve ipostenia; questa condizione può essere invalidante. L'autoanticorpo anti-Hu può essere dosato nel siero di alcuni pazienti con cancro del polmone. Non esiste alcun trattamento.
La sindrome di Guillain-Barré, un'altra neuropatia periferica ascendente, è una condizione rara nella popolazione generale e, probabilmente, molto più comune nei pazienti con linfoma di Hodgkin.
La sindrome di Eaton-Lambert è una sindrome immuno-mediata simil-miastenica, con ipostenia, che colpisce di solito gli arti e risparmia i muscoli oculari e bulbari. È di tipo presinaptico e consegue a un deficit di liberazione di acetilcolina dalle terminazioni nervose. Risulta essere coinvolto un anticorpo di tipo IgG. La sindrome può precedere, concomitare o svilupparsi dopo la diagnosi di neoplasia. Essa si manifesta il più delle volte in uomini con tumore intratoracico (il 70% ha un carcinoma polmonare a piccole cellule o a cellule a chicco di avena). La sintomatologia clinica è caratterizzata da affaticabilità, astenia, dolore a carico della muscolatura prossimale degli arti, parestesie periferiche, secchezza delle fauci, disturbi dell'erezione e ptosi palpebrale. I riflessi osteotendinei profondi sono ridotti o assenti. La diagnosi è confermata dal riscontro di una risposta incrementale alla stimolazione ripetitiva del nervo: l'ampiezza del potenziale d'azione muscolare composto è > 200% a frequenze > 10 Hz. Il trattamento è in prima istanza diretto contro la neoplasia di base e, in alcuni casi, è in grado di determinare una remissione del quadro. L'amifampridina è un bloccante dei canali del potassio che prolunga la depolarizzazione terminale del nervo presinaptico e può migliorare il rilascio di acetilcolina. La dose iniziale raccomandata di amifampridina è da 15 mg a 30 mg/die, assunto per via orale in dosi frazionate (da 3 a 4 volte/die). L'amifampridina può causare convulsioni ed è controindicata nelle persone con disturbi convulsivi. Se l'amifampridina non è tollerata o non è disponibile, l'alternativa è la guanidina (all'inizio a dosi di 125 mg per via orale 4 volte/die, poi a dosi gradualmente crescenti fino a un massimo di 35 mg/kg), che favorisce il rilascio di acetilcolina, spesso riduce la sintomatologia ma può deprimere la funzione epatica e midollare. I corticosteroidi e la plasmaferesi (scambi plasmatici) sono utili in alcuni pazienti.
La degenerazione cerebellare subacuta provoca un'atassia bilaterale delle braccia e delle gambe a lenta insorgenza, disartria e, talvolta, vertigini e diplopia. I segni neurologici comprendono demenza con o senza segni da interessamento del tronco encefalico, oftalmoplegia, nistagmo e segni estensori plantari, con disartria prominente e interessamento degli arti superiori. La degenerazione cerebellare in genere progredisce nel giro di settimane o mesi, causando spesso una grave invalidità. La degenerazione cerebellare può precedere di settimane o anni la scoperta di una neoplasia. La presenza di anti-Yo, un autoanticorpo circolante, può essere dimostrata nel siero o nel liquido cerebrospinale di alcuni pazienti, specialmente in donne con carcinoma mammario o ovarico. La TC e la RM possono evidenziare un'atrofia cerebellare, soprattutto negli stadi avanzati di malattia. I reperti anatomopatologici caratteristici constano di una perdita estesa di cellule di Purkinje e di un infiltrato linfocitario a manicotto organizzato attorno ai vasi sanguigni profondi. Occasionalmente, l'esame del liquido cerebrospinale presenta una lieve pleiocitosi linfocitica. Il trattamento è aspecifico anche se, a volte, un'efficace terapia antitumorale può determinare miglioramenti del quadro clinico.
L'opsoclono (movimenti oculari spontanei e caotici) è una rara sindrome cerebellare che può accompagnare il neuroblastoma infantile. Si associa ad atassia cerebellare e mioclono del tronco e degli arti. In alcuni casi può essere presente anti-Ri, un autoanticorpo circolante. La sindrome spesso risponde ai corticosteroidi e al trattamento antitumorale.
La neuropatia motoria subacuta è un raro disturbo caratterizzato da debolezza muscolare senza dolore agli arti superiori e inferiori, che colpisce in genere i pazienti con linfoma di Hodgkin o altri tipi di linfoma. Le cellule delle corna anteriori mostrano segni di degenerazione. In genere è frequente un miglioramento spontaneo.
La mielopatia necrotizzante subacuta è una rara sindrome in cui un rapido deficit sensitivo e motorio ascendente origina nella sostanza grigia e bianca del midollo spinale, causando paraplegia. L'esecuzione di una RM può essere utile per escludere una compressione epidurale da metastasi, una causa molto più comune di disfunzione midollare progressiva nel paziente neoplastico. La RM può mostrare necrosi nel midollo spinale.
L'encefalite può manifestarsi come sindrome paraneoplastica, assumendo varie forme, a seconda delle aree cerebrali coinvolte. Una forma di encefalite diffusa è stata proposta per spiegare l'encefalopatia che si verifica soprattutto nei casi di microcitoma polmonare. L'encefalite limbica è caratterizzata da stato ansioso e depressione, con susseguenti perdita della memoria, agitazione, confusione, allucinazioni e alterazioni comportamentali. Anticorpi anti-Hu, diretti contro proteine leganti RNA, possono essere identificati sia nel liquor che nel siero. La RM può rivelare aree di ipercaptazione del mezzo di contrasto e edema.
Sindrome paraneoplastica renale
La glomerulonefrite membranosa può manifestarsi nei pazienti affetti da cancro del colon, carcinoma ovarico o linfoma a causa della presenza di immunocomplessi circolanti.
Sindromi paraneoplastiche reumatologiche
I disturbi reumatologici a genesi autoimmune possono essere anche una manifestazione di sindromi paraneoplastiche.
Artropatie (poliartrite reumatica, polimialgia), policondrite, o sclerosi sistemica possono svilupparsi in pazienti con neoplasie ematologiche come la mielodisplasia o la leucemia mielomonocitica cronica o con tumori di pancreas, colon o prostata. La sclerosi sistemica o il lupus eritematoso sistemico possono manifestarsi anche in pazienti con neoplasie polmonari e ginecologiche.
L'osteoartropatia ipertrofica assume grande rilevanza in alcuni tipi di neoplasie polmonari e si manifesta con edema doloroso articolare (ginocchia, caviglie, polsi, gomiti, articolazioni metacarpofalangee) con versamento e, talvolta, ippocratismo digitale.
Quadri di amiloidosi secondaria sono segnalati nel mieloma, nei linfomi o nei carcinomi del rene.
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Si ritiene che l'incidenza della dermatomiosite e, in minor misura, della polimiosite sia maggiore nei pazienti neoplastici, soprattutto in quelli con età > 50 anni. In genere l'indebolimento della muscolatura prossimale è progressivo e caratterizzato da un quadro istopatologico di flogosi muscolare e necrosi. Sulle guance può comparire un rash eritematoso eliotropo a farfalla accompagnato da edema periorbitale. L'impiego di corticosteroidi può essere utile.
