El síndrome de Down es una anomalía del cromosoma 21 que puede causar discapacidad intelectual, microcefalia, talla baja y cara característica. Las anomalías físicas y el desarrollo anormal sugieren el diagnóstico, que se confirma por análisis citogenético. El manejo depende de las manifestaciones y anomalías específicas.
(Véase también Generalidades sobre las anomalías cromosómicas).
La incidencia global en los Estados Unidos es de aproximadamente 1/700 nacidos vivos (1), y el riesgo aumenta gradualmente con el aumento de la edad materna. Basado en un gran estudio, a los 20 años, el riesgo es de 1/1466 nacimientos; a los 35 años es de 1/343; y a los 40, es de 1/85 (2). Sin embargo, como la mayoría de los nacimientos ocurren en mujeres más jóvenes, la mayoría de los niños con síndrome de Down son hijos de mujeres < 35 años; y sólo el 20% de los niños con síndrome de Down son hijos de madres > 35 años.
Referencias
1. Mai CT, Isenburg JL, Canfield MA, et al: National population-based estimates for major birth defects, 2010-2014. Birth Defects Res 111(18):1420-1435, 2019. doi: 10.1002/bdr2.1589
2. Morris JK, Mutton DE, Alberman E: Revised estimates of the maternal age specific live birth prevalence of Down's syndrome. J Med Screen 9(1):2-6, 2002. doi: 10.1136/jms.9.1.2
Etiología del síndrome de Down
En aproximadamente el 95% de los casos, el síndrome de Down es causado por la falta de disyunción que resulta en un cromosoma 21 adicional (trisomía 21), que procede en forma tipicade la madre (1). Estas personas tienen 47 cromosomas en lugar de los 46 normales.
Aproximadamente el 4% de los casos de síndrome de Down se deben a una translocación (2). En una traslocación equilibrada, el material genético se intercambia con el material de otro cromosoma no homólogo, y el recuento de cromosomas se mantiene en 46.
La translocación más común es t (14; 21), en la que el cromosoma 21 está unido al cromosoma 14; esta es una translocación no balanceada, lo que resulta en un recuento de 45 cromosomas, En alrededor de la mitad de los casos con translocación t(14;21), ambos padres tienen cariotipos normales, lo que indica una traslocación de novo. En la otra mitad, uno de los padres (casi siempre la madre), que no tiene síndrome de Down, tiene solo 45 cromosomas, uno de los cuales es t(14; 21). En teoría, la probabilidad de que una madre portadora tenga un hijo con síndrome de Down es de 1:3, pero el riesgo real es más bajo (alrededor de 1:10). Si el padre es el portador, el riesgo es sólo de 1:20.
La siguiente traslocación en orden de frecuencia es la t(21;22). En estos casos, las madres portadoras tienen un riesgo de aproximadamente 1:10 de tener un hijo con síndrome de Down; el riesgo es menor para los padres portadores.
La translocación 21q;21q, que ocurre cuando el cromosoma 21 adicional está unido a otro cromosoma 21, es mucho menos común. Es particularmente importante determinar si uno de los padres es portador de, o un mosaico para, translocación 21q;21q. Cada hijo de un portador de la translocación tendrá síndrome de Down o monosomía 21. Como la monosomía 21 no suele ser compatible con la vida, el riesgo de tener un hijo viable con síndrome de Down es del 100%. Si el progenitor es mosaico, ese progenitor tiene algunas células normales y algunas células con 45 cromosomas 21q; 21q, por lo que el riesgo de síndrome de Down aumenta notablemente, aunque estas personas también pueden tener hijos con cromosomas normales.
En el síndrome de Down, el mosaicismo se debe presumiblemente a la falta de disyunción (cuando los cromosomas no pasan a células separadas) durante la división celular en el embrión. Las personas con síndrome de Down mosaico tienen dos líneas celulares, una con 46 cromosomas normales y otra con 47 cromosomas, que incluyen un cromosoma 21 adicional. Es probable que el pronóstico de inteligencia y el riesgo de complicaciones médicas dependa de la proporción de células con trisomía 21 en los distintos tejidos, incluido el encéfalo. Sin embargo, en la práctica, el riesgo no puede predecirse porque no es factible determinar el cariotipo en cada célula en el cuerpo. Algunas personas con síndrome de Down mosaico tienen signos clínicos muy sutiles y pueden tener una inteligencia normal; sin embargo, incluso las personas que no tienen mosaicismo detectable pueden tener signos muy variables. Si un padre tiene mosaicismo en la línea germinal para la trisomía 21, existe un mayor riesgo, por encima del riesgo basado en la edad materna, de que un segundo hijo esté afectado.
Referencias de la etiología
1. Antonarakis SE: Parental origin of the extra chromosome in trisomy 21 as indicated by analysis of DNA polymorphisms. Down Syndrome Collaborative Group. N Engl J Med 324(13):872-876, 1991. doi: 10.1056/NEJM199103283241302
2. Mutton D, Alberman E, Hook EB: Cytogenetic and epidemiological findings in Down syndrome, England and Wales 1989 to 1993. National Down Syndrome Cytogenetic Register and the Association of Clinical Cytogeneticists. J Med Genet 33(5):387-394, 1996. doi: 10.1136/jmg.33.5.387
Fisiopatología del síndrome de Down
Como en la mayoría de los cuadros que se deben a un desequilibrio cromosómico, el síndrome de Down afecta múltiples sistemas y causa defectos estructurales y funcionales (véase tabla Algunas complicaciones del síndrome de Down). No todos los defectos están presentes en cada persona.
La mayoría de las personas afectadas tienen cierto grado de alteración cognitiva, que varía de grave (CI de 20 a 35) a leve (CI de 50 a 75). Los retrasos de la motricidad gruesa y del lenguaje también son evidentes en etapas tempranas de la vida. A menudo se observa reducción de la talla y existe mayor riesgo de obesidad.
Alrededor del 50% de los recién nacidos afectados tiene cardiopatías congénitas; los defectos más frecuentes son comunicación interventricular y canal auriculoventricular (defecto de las almohadillas endocárdicas) (1, 2).
Aproximadamente el 6% de las personas presentan malformaciones digestivas, en particular atresia duodenal, a veces junto con páncreas anular. Asimismo, son más frecuentes la enfermedad de Hirschsprung y la enfermedad celíaca (3).
Muchos presentan endocrinopatías, como enfermedad tiroidea (la mayoría de las veces hipotiroidismo) y diabetes.
La hipermovilidad atloidooccipital y atlantoaxoidea, así como anomalías óseas de la columna cervical, puede causar inestabilidad atlantooccipital e inestabilidad cervical; puede provocar debilidad y parálisis.
Alrededor del 60% de las personas tienen problemas oculares, como cataratas congénitas, glaucoma, estrabismo y errores de refracción.
En la mayoría de los casos, hay hipoacusia, y las infecciones óticas son muy frecuentes.
El proceso de envejecimiento parece estar acelerado (4). En las últimas décadas, la mediana de la esperanza de vida ha aumentado a unos 60 años, y algunas personas afectadas viven hasta los 80 años (5). Las comorbilidades que contribuyen a la disminución de la expectativa de vida incluyen enfermedades del corazón, mayor susceptibilidad a las infecciones y leucemia. Existe un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer a una edad temprana y, en la autopsia, los encéfalos de los adultos con síndrome de Down muestran hallazgos microscópicos típicos (6). Investigaciones recientes indican que los niños de etnia negra con síndrome de Down tienen una expectativa de vida sustancialmente más corta que los de etnia blanca (7, 8). Este hallazgo puede ser el resultado del escaso acceso a servicios médicos, educacionales y otros servicios de apoyo.
Las mujeres afectadas tienen una probabilidad del 50% de que sus hijos también presenten síndrome de Down; sin embargo, parece haber un mayor riesgo de aborto espontáneo. Los hombres con síndrome de Down son infértiles, excepto aquellos con mosaicismo.
Referencias de fisiopatología
1. Irving CA, Chaudhari MP: Cardiovascular abnormalities in Down's syndrome: Spectrum, management and survival over 22 years. Arch Dis Child 97(4):326-330, 2012. doi: 10.1136/adc.2010.210534
2. de Groot-van der Mooren MD, Scheerman BC, Rammeloo LAJ, et al: Neonatal mortality and morbidity in Down syndrome in the time of prenatal aneuploidy testing: A retrospective cohort study. Eur J Pediatr 182(1):319-328, 2023. doi: 10.1007/s00431-022-04686-3
3. Stoll C, Dott B, Alembik Y, Roth MP: Associated congenital anomalies among cases with Down syndrome. Eur J Med Genet 58(12):674-680, 2015. doi: 10.1016/j.ejmg.2015.11.003
4. Horvath S, Garagnani P, Bacalini MG, et al: Accelerated epigenetic aging in Down syndrome. Aging Cell 14(3):491-495, 2015. doi: 10.1111/acel.12325
5. Englund A, Jonsson B, Zander CS, et al: Changes in mortality and causes of death in the Swedish Down syndrome population. Am J Med Genet A 161A(4):642-649, 2013. doi: 10.1002/ajmg.a.35706
6. Davidson YS, Robinson A, Prasher VP, Mann DMA: The age of onset and evolution of Braak tangle stage and Thal amyloid pathology of Alzheimer's disease in individuals with Down syndrome. Acta Neuropathol Commun 6(1):56, 2018. doi: 10.1186/s40478-018-0559-4
7. Kucik JE, Shin M, Siffel C, Marengo L, Correa A; Congenital Anomaly Multistate Prevalence and Survival Collaborative: Trends in survival among children with Down syndrome in 10 regions of the United States. Pediatrics 131(1):e27-e36, 2013. doi: 10.1542/peds.2012-1616
8. Santoro SL, Esbensen AJ, Hopkin RJ, et al: Contributions to Racial Disparity in Mortality among Children with Down Syndrome. J Pediatr 174:240-246.e1, 2016. doi: 10.1016/j.jpeds.2016.03.023
Síntomas y signos del síndrome de Down
Aspecto general
Los recién nacidos afectados tienden a ser tranquilos, rara vez lloran y presentan hipotonía. La mayoría tiene un perfil facial plano (en particular, aplanamiento del puente nasal), pero algunos no tienen características faciales evidentemente inusuales al nacer y luego desarrollan rasgos faciales típicos más notables durante la lactancia. Son frecuentes el occipital aplanado, la microcefalia y piel redundante alrededor de la nuca.
Las características físicas típicas de las personas con síndrome de Down incluyen las siguientes:
Los ojos tienen un ángulo hacia arriba en el borde lateral, suelen haber pliegues epicánticos en los ángulos internas, y pueden observarse manchas de Brushfield (manchas grises o blancas que remedan granos de sal alrededor de la periferia del iris).
La boca a menudo se mantiene abierta; una lengua protuberante y surcada puede carecer de fisura central.
Las orejas suelen ser pequeñas y redondeadas.
Las manos a menudo son cortas y anchas y con frecuencia tienen un solo pliegue palmar transversal, y los dedos a menudo son cortos, con clinodactilia (curvatura) del quinto dedo, que suele tener solo 2 falanges.
Los pies pueden tener una amplia separación entre el primer y segundo dedo (signo de la sandalia), y a menudo hay un pliegue plantar que se extiende hacia atrás por el pie.
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RALPH C. EAGLE, JR./SCIENCE PHOTO LIBRARY
Con autorización del editor. De Bird T, Sumi S: Atlas of Clinical Neurology. Edited by RN Rosenberg. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
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Crecimiento y desarrollo
A medida que los niños afectados crecen, se pone de manifiesto el retraso del desarrollo físico y mental. La estatura suele ser baja. El coeficiente intelectual promedio es de alrededor de 50, pero esto varía ampliamente. En la infancia, suele haber conducta sugestiva de trastorno de déficit de atención/hiperactividad, y se observa mayor incidencia de comportamiento autista (en particular, en niños con discapacidad intelectual profunda).
Se observa un aumento del riesgo de depresión en niños y adultos con síndrome de Down.
Manifestaciones cardíacas
Los síntomas de cardiopatía dependen del tipo y el grado de la anomalía cardíaca.
Los lactantes con cardiopatías congénitas, las más frecuentes de las cuales son comunicaciones interventriculares y defectos del canal auriculoventricular, pueden ser asintomáticos o mostrar signos de insuficiencia cardíaca (p. ej., dificultad respiratoria, frecuencia respiratoria rápida, dificultad para alimentarse, sudoración, escaso aumento de peso).
Los soplos pueden no estar presentes; sin embargo, existe la posibilidad de una serie de soplos diferentes.
Manifestaciones gastrointestinales
Por lo general, los lactantes con enfermedad de Hirschsprung tienen retraso en la eliminación de meconio. Los lactantes con compromiso grave pueden tener signos de obstrucción intestinal (p. ej., vómitos biliosos, ausencia de deposiciones, distensión abdominal).
La atresia o la estenosis duodenal pueden manifestarse por vómitos biliosos o ser asintomáticas, según el grado de estenosis. Estos defectos pueden detectarse mediante ecografía prenatal (signo de doble burbuja).
Diagnóstico del síndrome de Down
Biopsia de vellosidades coriónicas y/o amniocentesis prenatal con análisis del cariotipo.
Cariotipo posnatal (si no se efectuó cariotipo prenatal)
(Véase también Secuenciación de la próxima generación.)
El diagnóstico de síndrome de Down puede sospecharse en el período prenatal si se identifican
Anomalías físicas detectadas por ecografía fetal
Pruebas de cribado materno en suero
Detección sistemática prenatal no invasiva
Las anomalías fetales ecográficas incluyen aumento de la translucencia nucal, defecto del canal auriculoventricular y atresia duodenal pero estas no están presentes en todos los fetos con trisomía 21.
La prueba de cribado en suero materno puede mostrar niveles anormales de proteína plasmática A a fines del primer trimestre y de alfa-fetoproteína, beta-hCG (gonadotropina coriónica humana), estriol no conjugado e inhibina a principios del segundo trimestre (15-16 semanas de edad gestacional).
Más recientemente, el cribado prenatal no invasivo (CPNI), en el que se analiza el DNA fetal obtenido de la circulación materna, se ha convertido en una opción de cribado para la búsqueda sistemática de la trisomía 21 porque tiene buena sensibilidad y especificidad.
Si se sospecha síndrome de Down en base a las pruebas de detección en el suero materno o la ecografía, se recomienda realizar pruebas de confirmación fetal o postnatal. Los métodos de confirmación fetal incluyen la biopsia de vellosidades coriónicas con o sin amniocentesis, análisis para la evaluación del cariotipo. La cariotipificación es la prueba de elección para excluir una translocación asociada, de modo que los padres puedan recibir el asesoramiento genético adecuado respecto del riesgo de recurrencia. La opción de la prueba de confirmación prenatal se ofrece a todos los pacientes con un resultado anormal, indeterminado o poco claro de la prueba de inmunodeficiencia adquirida. Las decisiones terapéuticas, incluyendo la interrupción del embarazo, no deben tomarse solo sobre la base de la PCNI.
En países con altos recursos, la detección sistemática en suero materno y la investigación diagnóstica del síndrome de Down suelen estar dispo para todas las mujeres que concurren a la atención prenatal antes de las 20 semanas de edad gestacional, independientemente de su edad.
Los American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Practice Bulletins – Obstetrics, Committee of Genetics, y el 2020 practice bulletin regarding screening for chromosomal abnormalities de la Society for Maternal – Fetal Medicine aconsejan que se ofrezca la prueba de DNA fetal libre de células a todas las mujeres embarazadas, independientemente de la edad o los factores de riesgo adicionales.
Si no se efectúa el diagnóstico prenatal, el diagnóstico neonatal se basa en las anomalías físicas y se confirma por análisis citogenético, preferiblemente cariotipo.
Enfermedades médicas concomitantes
Ciertas pruebas de cribado de rutina específicas para la edad de los lactantes y los niños afectados ayudan a identificar las condiciones asociadas con el síndrome de Down (1):
Ecocardiografía: en la visita prenatal o al nacer
Detección sistemática de función tiroidea (niveles de tirotropina [TSH]): al nacer, a los 6 meses, 12 meses y anualmente de ahí en adelante
Recuento sanguíneo completo (hemograma completo) con recuento diferencial y combinación de ferritina y proteína C reactiva (PCR) o una combinación de hierro sérico y capacidad total de unión al hierro (TIBC): al año y anualmente a partir de entonces
Evaluaciones auditivas: al nacer, luego cada 6 meses hasta establecer una audición normal (alrededor de los 4 años); después, anualmente (con mayor frecuencia si está indicado)
Evaluación oftalmológica: a los 6 meses, luego anualmente hasta los 5 años; luego cada 2 años hasta los 13 años y cada 3 años hasta los 21 años (o con mayor frecuencia si está indicado)
Crecimiento: talla, peso, y circunferencia cefálica graficados en cada control de salud usando una gráfica de crecimiento para síndrome de Down
Estudio del sueño para la apnea obstructiva del sueño: completo para los 4 años
No se recomienda el cribado para la inestabilidad atlantoaxial y la enfermedad celíaca; se realizan otras pruebas en los niños si existe sospecha clínica. Se recomienda radiografía de columna cervical en posición neutra en pacientes con antecedentes de dolor de cuello, dolor radicular, debilidad, o algún otro síntoma neurológico que sugiera mielopatía; si no se observan anomalías sospechosas, se deben hacer radiografías en posiciones de flexión y extensión.
Las guías de atención médica de adultos con síndrome de Down publicadas por un panel de expertos incluyen recomendaciones para detectar las siguientes enfermedades asociadas (con recomendación de la edad para comenzar el cribado) (2):
Diabetes: hemoglobina A1C o glucosa en ayunas cada 2 a 3 años a partir de los 30 o a partir de los 21 años para las personas con obesidad comórbida
Hipotiroidismo: hormona tiroideoestimulante (TSH) cada 1-2 años a partir de los 21 años
Demencia de tipo Alzheimer: evaluación anual a partir de los 40 años
Referencias del diagnóstico
1. Bull MJ, Trotter T, Santoro SL, et al: Health supervision for children and adolescents with Down syndrome. Pediatrics 149(5):e2022057010, 2022. doi: 10.1542/peds.2022-057010
2. Tsou AY, Bulova P, Capone G, et al: Medical Care of Adults With Down Syndrome: A Clinical Guideline. JAMA 324(15):1543-1556, 2020. doi: 10.1001/jama.2020.17024
Tratamiento del síndrome de Down
Pruebas de cribado para detectar complicaciones y enfermedades asociadas
Tratamiento de manifestaciones específicas
Asesoramiento genético
The underlying genetic abnormality cannot be cured. El tratamiento depende de las manifestaciones específicas, y la vigilancia en busca de lcomplicaciones o enfermedades asociadas es bastante similar para todos los niños (véase Enfermedades concomitantes).
Algunas anomalías cardíacas o gastrointestinales congénitas se reparan quirúrgicamente. Otras enfermedades (p. ej., hipotiroidismo, enfermedad celíaca, leucemia) se tratan según corresponda.
La atención de los niños con síndrome de Down y de sus familias también debe incluir asesoramiento genético para la familia, apoyo social y programas educativos apropiados para el nivel de funcionamiento intelectual (véase Discapacidad intelectual).
Conceptos clave
El síndrome de Down implica un cromosoma 21 adicional, ya sea un cromosoma separado o una translocación en otro cromosoma.
Puede sospecharse el diagnóstico antes del nacimiento en función de las anomalías detectadas en la ecografía fetal (p. ej., aumento de la translucencia nucal, defecto cardíaco, atresia duodenal) o en el análisis del DNA fetal libre de células en sangre materna o en pruebas de múltiples marcadores maternos para identificar los niveles de proteína plasmática A a fines del primer trimestre y de alfa-fetoproteína, gonadotropina coriónica humana beta (beta-hCG), estriol no conjugado e inhibina a principios del segundo trimestre.
El análisis del cariotipo es la prueba de confirmación de elección y puede realizarse prenatalmente en una biopsia de vellosidades coriónicas en el primer trimestre o una amniocentesis en el segundo trimestre, o después del nacimiento en una muestra de sangre.
La expectativa de vida disminuye principalmente debido a la cardiopatía y, en menor grado, por la mayor susceptibilidad a infecciones, leucemia mielocítica aguda y enfermedad de Alzheimer de inicio temprano; sin embargo, ha aumentado notablemente en las últimas décadas, y algunas personas viven hasta su novena década de vida.
Se debe hacer estudios de detección específicos por edad para detectar condiciones médicas asociadas (p. ej., anomalías cardíacas, hipotiroidismo).
Se deben tratar las manifestaciones específicas, y proporcionar apoyo social y educativo y consejo genético.
Más información
Los siguientes recursos en inglés pueden ser útiles. Tenga en cuenta que el MANUAL no es responsable por el contenido de estos recursos.
American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Practice Bulletins–Obstetrics, Committee of Genetics, and the Society for Maternal–Fetal Medicine: Screening for fetal chromosomal abnormalities: ACOG practice bulletin, number 226 (2020)
American Academy of Pediatrics: Health supervision for children and adolescents with Down syndrome (2022)
