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Talasemias

(Anemia del Mediterráneo, talasemia mayor y menor)

Por

Evan M. Braunstein

, MD, PhD, Johns Hopkins School of Medicine

Última modificación del contenido mar. 2019
Información: para pacientes

Las talasemias son un grupo de anemias hemolíticas, microcíticas, hereditarias, caracterizadas por síntesis defectuosa de hemoglobina. La alfa-talasemia es particularmente frecuente entre personas con ascendencia africana, mediterránea o del sudeste asiático. La beta-talasemia es más frecuente entre personas con ascendencia mediterránea, del Oriente Medio, del sudeste asiático o de India. Los signos y síntomas se deben a anemia, hemólisis, esplenomegalia, hiperplasia de médula ósea y, si se han efectuado múltiples transfusiones, sobrecarga de hierro. El diagnóstico se basa en estudios genéticos y análisis cuantitativo de la hemoglobina. El tratamiento de las formas graves puede incluyen transfusiones, esplenectomía, quelación y trasplante de células madre.

Fisiopatología

La talasemia es una hemoglobinopatía que se considera uno de los trastornos hereditarios más frecuentes de la producción de hemoglobina. La molécula de hemoglobina normal del adulto (Hb A) consiste en 2 pares de cadenas denominadas alfa y beta. La sangre normal de los adultos también contiene 2.5% de Hb A2 (compuesta por cadenas alfa y delta) y hemoglobina F (hemoglobina fetal) < 2%, que tiene cadenas gamma en lugar de cadenas beta. La talasemia es el resultado de una síntesis de hemoglobina desequilibrada causada por una producción disminuida de al menos una cadena de polipéptidos de globina (beta, alfa, gamma, delta).

Alfa-talasemia

La alfa-talasemia se debe a la menor producción de cadenas polipeptídicas alfa como resultado de la deleción de uno o más genes alfa. Las personas normalmente tienen cuatro alelos alfa (dos en cada uno de un par de cromosomas) porque el gen alfa está duplicado. La clasificación de la enfermedad se basa en el número y la ubicación de las deleciones:

  • Talasemia alfa +: Pérdida de un solo gen en un cromosoma (alfa/-)

  • Talasemia alfa 0: pérdida de ambos genes en el mismo cromosoma (-/-)

Beta-talasemia

La beta-talasemia resulta de una producción disminuida de cadenas de polipéptido beta debido a mutaciones o deleciones en el gen de la beta globina, lo que conduce a una producción de hemoglobina A alterada. Las mutaciones o deleciones pueden resultar en pérdida parcial (alelo beta +) o pérdida completa (alelo beta 0) de la función de la globina beta. Hay dos genes beta de la globina y los pacientes pueden tener mutaciones heterocigóticas, homocigóticas o heterocigóticas compuestas. Además, los pacientes pueden ser heterocigotos u homocigotos para anomalías en 2 genes de globina diferentes (p. ej., beta y delta).

Beta-delta-talasemia es una forma menos común de beta-talasemia en la que se deteriora la producción tanto de la cadena delta como de la cadena beta. Estas mutaciones pueden ser heterocigotas u homocigotas.

Signos y síntomas

Las manifestaciones clínicas de las talasemias son similares, pero varían en su gravedad de acuerdo con la cantidad de hemoglobina normal presente.

Alfa-talasemia

Los pacientes con un único alelo alfa + (alfa/alfa;alfa/–) son clínicamente normales y se denominan portadores asintomáticos.

Los heterocigotas con defectos en 2 de los 4 genes, como dos alelos alfa + (alfa/–;alfa/–) o un alelo alfa 0 (alfa/alfa–/–) tienden a presentar anemia microcítica de leve a moderada, pero sin síntomas. Estos pacientes tienen rasgo de alfa-talasemia.

Los defectos en 3 de los 4 genes causados por la herencia conjunta de alfa + y alfa 0 (alfa/--; --/--) perjudican gravemente la producción de la cadena alfa. Esto da como resultado la formación de tetrámeros con el exceso de cadenas beta que forman la Hb H o, en la lactancia, cadenas gamma que forman la hemoglobina de Bart. Los pacientes con hemoglobinopatía H suelen tener anemia hemolítica sintomática y esplenomegalia.

Los defectos en los 4 genes mediante dos alelos alfa 0 (–/–;–/) son un trastorno letal en la vida intrauterina (hidropesía fetal), porque la hemoglobina que carece de cadenas alfa no transporta oxígeno.

Beta-talasemia

En la beta-talasemia, los fenotipos clínicos se clasifican en 3 grupos en función del grado en que se deteriora la producción de beta globina:

  • Menor (o rasgo)

  • Intermedia

  • Mayores

La beta-talasemia menor (rasgo) ocurre en heterocigotas (beta/beta + o beta/beta 0), que generalmente son asintomáticos con anemia microcítica leve a moderada. Este fenotipo también puede ocurrir en casos leves de beta +/beta +.

La beta-talasemia intermedia es un cuadro clínico variable que es intermedio entre la talasemia mayor y la menor y se debe a la herencia de dos alelos de beta talasemia (beta +/beta 0 o casos graves de beta +/beta +).

La beta-talasemia mayor (o anemia de Cooley) ocurre en homocigotas (beta 0/beta 0) o heterocigotas compuestos graves (beta 0/beta +) y es el resultado de la deficiencia grave de la beta globina. Estos pacientes desarrollan anemia grave e hiperactividad de la médula ósea. La beta-talasemia mayor se manifiesta a la edad de 1-2 años con síntomas de anemia grave y sobrecarga transfusional y absortiva de hierro. Los pacientes están ictéricos, y presentan úlceras en las piernas y colelitiasis (como en la enfermedad drepanocítica). La esplenomegalia, a menudo masiva, es frecuente. Puede haber secuestro esplénico, que acelera la destrucción de los eritrocitos normales transfundidos. La hiperactividad de la médula ósea causa engrosamiento de los huesos craneales y las eminencias malares. La afectación de los huesos largos predispone a fracturas patológicas y afecta el crecimiento, posiblemente retrasando o impidiendo la pubertad.

Con sobrecarga de hierro, los depósitos de hierro en el músculo cardíaco pueden causar insuficiencia cardíaca. La esclerosis hepática es típica e induce deterioro funcional y cirrosis. Suele ser necesaria la quelación de hierro.

Diagnóstico

  • Evaluación para anemia hemolítica si se sospecha

  • Frotis de sangre periférica

  • Electroforesis de hemoglobina

  • Estudios de DNA (diagnóstico prenatal)

El rasgo de talasemia se detecta comúnmente cuando el frotis de sangre periférica de rutina y el hemograma completo muestran anemia microcítica y recuento de glóbulos rojos elevado. Si se desea, el diagnóstico del rasgo de beta talasemia se puede confirmar con estudios cuantitativos de hemoglobina. No se necesita intervención; en las mujeres, la anemia puede empeorar con el embarazo.

Se sospechan talasemias más graves en pacientes con antecedentes familiares, signos o síntomas sugestivos, o anemia hemolítica microcítica. Si se sospecha una talasemia, se realizan las pruebas de laboratorio para anemias microcíticas y hemolíticas, y estudios cuantitativos de hemoglobina. Hay aumento de las concentraciones séricas de bilirrubina, hierro y ferritina.

En las alfa-talasemias, los porcentajes de Hb F y Hb A2 generalmente son normales, y el diagnóstico de talasemias con defecto génico único o doble puede realizarse con pruebas genéticas más modernas. El diagnóstico a menudo se basa en la exclusión de otras causas de anemia microcítica.

En la beta-talasemia mayor, la anemia es grave, a menudo con hemoglobina 6 g/dL (≤ 60 g/L). El recuento de eritrocitos es elevado respecto de la hemoglobina, porque la microcitosis es pronunciada. El frotis de sangre en prácticamente diagnóstico, con numerosos eritroblastos nucleados, dianocitos, eritrocitos pequeños, pálidos, y basofilia punteada y difusa.

En estudios cuantitativos de Hb, el aumento de hemoglobina A2 es diagnóstico de beta-talasemia menor. En la beta-talasemia mayor, suele haber aumento de Hb F, a veces hasta el 90%, y en general, está elevada la Hb A2 a > 3%.

La hemoglobinopatía H puede diagnosticarse demostrando la presencia de Hb H de migración rápida o fracciones de Bart en la electroforesis de la hemoglobina. El defecto molecular específico puede caracterizarse, pero no modifica el enfoque clínico.

Los métodos de DNA recombinante de mapeo génico (en particular, la PCR [polymerase chain reaction]) se han convertido en el patrón de referencia para el diagnóstico prenatal y el asesoramiento genético.

Si se realiza un examen de médula ósea para anemia (p. ej., descartar otras causas), éste revela hiperplasia eritroide marcada. Las radiografías efectuadas por otros motivos en pacientes con beta-talasemia mayor muestran cambios secundarios a hiperactividad crónica de la médula ósea. El cráneo puede mostrar adelgazamiento cortical, ensanchamiento del espacio diploico, aspecto de rayos solares de las trabéculas y un aspecto granuloso o en vidrio esmerilado. Los huesos largos pueden presentar adelgazamiento cortical, ensanchamiento del espacio medular y áreas de osteoporosis. Los cuerpos vertebrales pueden tener aspecto granuloso o de vidrio esmerilado. Las falanges pueden impresionar rectangulares o biconvexas.

Pronóstico

La expectativa de vida es normal en personas con beta-talasemia menor o alfa-talasemia menor. El pronóstico de la enfermedad por Hb H y de la beta-talasemia intermedia varía.

La expectativa de vida es menor en pacientes con beta-talasemia mayor; la mayoría se debe a una complicación de transfusiones crónicas.

Tratamiento

  • En ocasiones, transfusión de eritrocitos con o sin terapia de quelación de hierro

  • Esplenectomía si la esplenomegalia está presente

  • Alotrasplante de células madre si es posible

En pacientes con raasgo de alfa-talasemia o rasgo de beta-talasemia: no se requiere tratamiento.

En la enfermedad de Hb H, la esplenectomía puede ser útil si la anemia es grave o si existe esplenomegalia.

Los pacientes con beta-talasemia intermedia deben recibir la menor cantidad posible de transfusiones para evitar la sobrecarga de hierro. Sin embargo, la supresión de la hematopoyesis anormal por transfusión periódica de eritrocitos puede ser valiosa en pacientes con compromiso grave. En la beta talasemia mayor, administrar transfusiones según sea necesario para mantener la hemoglobina alrededor de 9 a 10 g/dL (90 a 100 g/L) y evitar las manifestaciones clínicas graves.

Para prevenir o retrasar las complicaciones secundarias a sobrecarga de hierro, debe eliminarse el exceso (transfusional) de hierro (p. ej., mediante tratamiento quelante del hierro, crónico). La terapia de quelación generalmente se inicia cuando los niveles de ferritina sérica son > 1000 ng/mL (1000 mcg/L) o después de aproximadamente 1 a 2 años de transfusiones programadas. En pacientes con esplenomegalia significativa, la esplenectomía puede ayudar a disminuir los requerimientos de transfusión.

El alotrasplante de células madre es la única opción curativa y debe considerarse en todos los pacientes.

Conceptos clave

  • Las talasemias son el resultado de la disminución de la producción de al menos una cadena polipeptídica de globina (beta, alfa, gamma, delta); los glóbulos rojos anormales resultantes son microcíticos, a menudo con una forma anormal, y con tendencia a la hemólisis (que causa la anemia).

  • La esplenomegalia, a menudo masiva, es común y puede resultar en secuestro esplénico que acelera la destrucción de los glóbulos rojos (incluyendo los transfundidos).

  • La sobrecarga de hierro es común debido a una mayor absorción (como resultado de la eritropoyesis defectuosa) y las transfusiones frecuentes.

  • Diagnóstico con electroforesis de hemoglobina.

  • Transfusiones según sea necesario, pero controlar la sobrecarga de hierro y utilizar la terapia de quelación.

  • En pacientes con esplenomegalia, la esplenectomía puede ayudar a disminuir los requerimientos de transfusión.

  • El alotrasplante de células madre es curativo.

Información: para pacientes
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