La leucemia linfocítica crónica (LLC) se caracteriza por la acumulación progresiva de linfocitos B malignos fenotípicamente maduros. Los sitios primarios de la enfermedad incluyen la sangre periférica, la médula ósea, el bazo y los ganglios linfáticos. Los signos y los síntomas pueden estar ausentes o pueden observarse adenopatías, esplenomegalia, hepatomegalia, fatiga, fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso no intencional y saciedad temprana. El diagnóstico se realiza mediante citometría de flujo e inmunofenotipo de sangre periférica. El tratamiento se retrasa hasta que se desarrollan los síntomas y generalmente involucra quimioterapia e inmunoterapia. Sin embargo, los tratamientos están evolucionando y los regímenes de primera línea pueden incluir agentes específicos como los inhibidores de la tirosina cinasa Bruton (Btk) y Bcl-2, con o sin quimioterapia.
(Véase también Generalidades sobre las leucemias).
La leucemia linfocítica crónica es el tipo de leucemia más común en el mundo occidental. La American Cancer Society estimó que en 2023 en los Estados Unidos ocurrirían aproximadamente 19.000 nuevos casos de leucemia linfocítica crónica y aproximadamente 4500 muertes; la mayoría de los casos y casi todas las muertes corresponderían a adultos. La edad promedio de un paciente con leucemia linfocítica crónica es de 70 años. La leucemia linfocítica crónica es muy infrecuente en niños. El riesgo promedio de leucemia linfocítica crónica durante toda la vida en ambos sexos es de aproximadamente 0,57% (1 cada 175).
Si bien se desconoce la causade la leucemia linfocítica crónica, algunos casos parecen tener un componente hereditario. La leucemia linfocítica crónica es rara en Japón y China, y la incidencia no parece estar aumentada entre las personas de ascendencia japonesa que viven en los Estados Unidos, lo que sugiere la importancia de los factores genéticos. La leucemia linfocítica crónica es más común entre las personas con ascendencia judía asquenazí.
Fisiopatología de la leucemia linfocítica crónica
En la leucemia linfocítica crónica, las células B CD5+ sufren una transformación maligna. Las células B se activan continuamente mediante la adquisición de mutaciones que conducen a la linfocitosis monoclonal de células B (LMB). La acumulación adicional de anormalidades genéticas y la posterior transformación oncogénica de las células B monoclonales produce leucemia linfocítica crónica. Los linfocitos inicialmente se acumulan en la médula ósea y luego se extienden a los ganglios linfáticos y otros tejidos linfoides, lo que finalmente induce esplenomegalia, hepatomegalia y síntomas sistémicos como fatiga, fiebre, sudores nocturnos, saciedad temprana y pérdida de peso involuntaria.
A medida que progresa la leucemia linfocítica crónica, la hematopoyesis anormal causa anemia, neutropenia, trombocitopenia y menor producción de inmunoglobulinas. La hipogammaglobulinemia puede desarrollarse en hasta dos tercios de los pacientes, lo que aumenta el riesgo de complicaciones infecciosas. Los pacientes tienen una mayor susceptibilidad a las anemias hemolíticas autoinmunes (con una prueba de antiglobulina directa positiva) y a la trombocitopenia autoinmune.
La leucemia linfocítica crónica puede evolucionar a leucemia prolinfocítica de células B y puede transformarse en un linfoma no Hodgkin de mayor grado. Aproximadamente del 2 al 10% de los casos de leucemia linfocítica crónica se convierten en linfoma difuso de células B grandes (llamada transformación de Richter).
Signos y síntomas de la leucemia linfocítica crónica
A menudo, los pacientes son asintomáticos al principio, con comienzo insidioso de síntomas inespecíficos (p. ej., cansancio, anorexia, descenso de peso, fiebre y/o sudoración nocturna), que pueden instar a una evaluación urgente. Más del 50% de los pacientes tienen adenopatías. La adenopatía puede ser localizada (los más frecuentemente involucrados son los ganglios linfáticos cervicales y los supraclaviculares) o generalizada. La esplenomegalia y la hepatomegalia son menos comunes que las adenopatías. El compromiso de la piel (véase foto Leucemia cutis [localizada]) es raro.
Diagnóstico de la leucemia linfocítica crónica
Hemograma completo y frotis periférico
Citometría de flujo de la sangre periférica
Inmunofenotipificación
El diagnóstico de leucemia linfocítica crónica se sospecha por primera vez cuando se encuentra una linfocitosis periférica absoluta > 5000/mcL (> 5 × 109/L). La citometría de flujo e sangre periférica puede confirmar la clonalidad de las células B circulantes. Los linfocitos circulantes deben expresar las cadenas ligeras CD5, CD19, CD20, CD23 y kappa o lambda. En los pacientes con un recuento absoluto de linfocitos < 5000/mcL (< 5 × 109/L) pero con evidencia de clonalidad se diagnostica linfocitosis de células B monoclonales. Alrededor del 1 al 2% de los casos de linfocitosis de células B monoclonales progresa a leucemia linfocítica crónica en un año (1, 2). No se necesita aspirado ni biopsia de médula ósea para el diagnóstico de la leucemia linfocítica crónica. Sin embargo, si se efectúa biopsia, la médula a menudo muestra > 30% de linfocitos.
Otros hallazgos en el momento del diagnóstico pueden incluir hipogammaglobulinemia (< 15% de los casos), aumento de lactato deshidrogenasa (LDH), el ácido úrico y las enzimas hepáticas y, rara vez, hipercalcemia. Los estudios citogenéticos y moleculares realizados a partir de sangre periférica en el momento del diagnóstico ayudan a determinar el pronóstico.
La clasificación utiliza los sistemas de estadificación de Rai o Binet. Ninguno de los sistemas predice efectivamente la progresión temprana de la enfermedad. Las imágenes de rutina no se recomiendan para la estadificación inicial. (véase tabla Estadificación clínica del la leucemia linfocítica crónica).
Referencias del diagnóstico
1. Rawstron AC, Bennett FL, O'Connor SL, et al: Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 359(6):575–583, 2008.
2. Semenzato G, Ghobrial IM, Ghia P: Monoclonal B-cell lymphocytosis, monoclonal gammopathy of undetermined significance, and T-cell clones of uncertain significance: are these premalignant conditions sharing a common identity? Lancet Haematol 10(7):e549–e556, 2023. doi:10.1016/S2352-3026(23)00086-8
Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica
Quimioinmunoterapia, agentes biológicos y a veces radioterapia
Tratamiento de sostén
La leucemia linfocítica crónica se considera incurable con el tratamiento de referencia actual; la terapia está dirigida a la mejoría de los síntomas. Por lo tanto, el tratamiento se mantiene hasta que ocurre uno de las siguientes:
Síntomas atribuidos a la leucemia linfocítica crónica
Linfocitosis progresiva con un aumento ≥ 50% durante un período de 2 meses
Tiempo de duplicación de linfocitos (aumento ≥ 100%) < 6 meses
Los síntomas que indican la necesidad de tratamiento en pacientes con leucemia linfocítica crónica incluyen
Síntomas constitucionales (fiebre, sudoración nocturna, fatiga extrema, pérdida de peso)
Hepatomegalia significativa, esplenomegalia o linfadenopatías
Infecciones recurrentes
Anemia y/o trombocitopenia sintomática
Las opciones de tratamiento dirigidos incluyen
Quimioinmunoterapia
Terapia dirigida
Radioterapia
La terapia de soporte incluye
Transfusión de concentrado de eritrocitos para la anemia
Transfusiones de plaquetas para la hemorragia asociada con trombocitopenia
Antimicrobianos para infecciones por bacterias, hongos o virus
Como la neutropenia y la hipogammaglobulinemia limitan la destrucción bacteriana, el tratamiento antibiótico debe ser bactericida. Deben considerarse infusiones de gamma-globulina para el tratamiento en pacientes con hipogammaglobulinemia e infecciones resistentes al tratamiento o, con fines profilácticos cuando se producen ≥ 2 infecciones graves en el término de 6 meses.
Terapia inicial
La intención de la terapia inicial es
Aliviar los síntomas
La inducción de remisiones duraderas
Prolonga la sobrevida
Los pacientes son observados hasta que se desarrollan los síntomas, momento en el cual el tratamiento consiste en terapia biológica combinada con un anticuerpo monoclonal dirigido contra las células B.
Estudios han sugerido que la terapia dirigida es tan eficaz o incluso superior a la quimioinmunoterapia inicial en la mayoría de los pacientes. La selección de la terapia inicial depende de las características del paciente, las características específicas de la enfermedad, como la presencia de del(17p) y los objetivos generales de la terapia.
Se han usado análogos de purina (p. ej., fludarabina) así como agentes alquilantes (bendamustina, clorambucilo, ciclofosfamida) en combinación con el anticuerpo monoclonal anti-CD20, rituximab. La combinación de fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR) era el tratamiento de referencia inicial en la mayoría de los pacientes con condiciones médicas apropiadas. En el pasado, a los pacientes mayores no tratados se les ofrecía bendamustina y rituximab, ya que este régimen era más fácil de tolerar (1). El estudio de referencia E1912 examinó la eficacia del tratamiento con FCR frente a la nueva combinación de ibrutinib, un inhibidor oral de la tirosina cinasa de Bruton (Btk) y rituximab en pacientes < 70 años de edad con leucemia linfocítica crónica no sometidos a tratamiento previo. Los resultados demostraron una supervivencia superior libre de progresión y global en pacientes que recibieron ibrutinib más rituximab en comparación con la quimioinmunoterapia estándar (2).
Ensayos más recientes en pacientes sin tratamiento previo sugieren que la combinación de acalabrutinib, un inhibidor de Btk oral de segunda generación y obinutuzumab, un anticuerpo monoclonal contra CD20 obtenido mediante glucoingenieria, es tan eficaz y potencialmente mejor tolerado que la quimioinmunoterapia convencional (3). Gracias al surgimiento de la terapia biológca para el tratamiento inicial de la leucemia linfocítica crónica, varios estudios han examinado un abordaje terapéutico "limitado en el tiempo". El inhibidor oral de Bcl2 venetoclax (un inhibidor oral de Bcl-2) se ha utilizado en combinación con obinutuzumab para tratar eficazmente a los pacientes durante un período fijo de 12 meses (4). Se necesita investigación adicional sobre la monitorización de la enfermedad residual mínima (ERM) en la leucemia linfocítica crónica y cómo los cambios en la enfermedad pueden guiar la reanudación del tratamiento.
Leucemia linfocítica crónica recidivante o refractaria
La leucemia linfocítica crónica recidivante o refractaria debe confirmarse histológicamente antes de reiniciar el tratamiento. La transformación a linfoma de células grandes (transformación de Richter) debe excluirse específicamente. Los pacientes asintomáticos con leucemia linfocítica crónica recurrente se controlan en forma estrecha para detectar síntomas que justifiquen el tratamiento. Los factores que influyen en la elección del tratamiento en la recidiva incluyen
Terapia inicial utilizada
Duración inicial de la respuesta
En los pacientes que recibieron quimioinmunoterapia neoadyuvante, el tratamiento con un inhibidor de Btk puede mejorar la tasa de respuesta y la supervivencia libre de progresión en la leucemia linfocítica crónica recurrente o refractaria. Los inhibidores de Btk se continúan hasta que se desarrolla toxicidad o la enfermedad progresa. Otras terapias dirigidas eficaces para la leucemia linfocítica crónica recidivante incluyeron idelalisib (un inhibidor oral de la fosfoinosítido 3'-cinasa [PI3K] delta) y venetoclax. El venetoclax puede usarse en pacientes con del(17p) que hayan recibido al menos una terapia previa. El surgimiento de la terapia biológica de vanguardia puede hacer que la selección de la terapia óptima sea un desafío en pacientes con leucemia linfocítica crónica recidivante. Cuando corresponda, se recomienda la inscripción en ensayos clínicos.
La monoterapia con un anticuerpo monoclonal anti-CD20 (rituximab, ofatumumab, obinutuzumab) puede paliar los síntomas de forma transitoria.
El acalabrutinib y el zanubrutinib inhiben covalentemente a la enzima Btk, pero son menos eficaces en objetivos no Btk cuando se comparan con el ibrutinib; su uso por lo tanto produce menos efectos adversos. Se ha demostrado en ensayos clínicos aleatorizados paralelos que acalabrutinib (5) y zanubrutinib (6, 7) mejoran la tolerabilidad, reducen las tasas de interrupción y logran mejores perfiles de seguridad en comparación con ibrutinib. Zanubrutinib también mostró una mayor eficacia en comparación con ibrutinib en pacientes con leucemia linfocítica crónica recidivante, incluso en aquellos con enfermedad de alto riesgo (6, 7).
Los pacientes con leucemia linfocítica crónica recidivante después de los inhibidores de Btk y venetoclax ("doble refractario") obtienen malos resultados clínicos, y el desarrollo de opciones terapéuticas para estos pacientes es una necesidad clínica no cubierta. El pirtobrutinib es un inhibidor selectivo y no covalente de Btk con eficacia en estos pacientes (8). Lisocabtagene maraleucel, un anti-CD19 autólogo que actúa contra el receptor de antígeno quimérico T (CAR-T), también ha demostrado eficacia en pacientes después del tratamiento con inhibidor de Btk covalente/vénetoclax con remisiones a largo plazo observadas en algunos pacientes "doblemente refractarios" (9).
El trasplante alogénico de células madre debe considerarse en los pacientes en buen estado de salud y cuya leucemia es refractaria a nuevas combinaciones de terapias biológicas con inmunoterapias y terapias celulares emergentes.
Radioterapia
Puede practicarse irradiación paliativa en regiones con adenopatías o para el compromiso hepático y esplénico que no responde a la quimioterapia. En ocasiones, la irradiación corporal total en pequeñas dosis es exitosa para mejorar transitoriamente los síntomas.
Referencias del tratamiento
1. Eichhorst B, Fink AM, Bahlo J et al: First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): An international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol 17:928–942, 2016.
2. Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, et al: Ibrutinib-rituximab or chemoimmunotherapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 381:432–443, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1817073
3. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al: Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet 395(10232):1278–1291, 2020. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30262-2
4. Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al: Venetoclax and obinutuzumab in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 380(23):2225–2236, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1815281
5. Ghia P, Pluta A, Wach M, et al: ASCEND: Phase III, randomized trial of acalabrutinib versus idelalisib plus rituximab or bendamustine plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 38(25):2849–2861, 2020. doi:10.1200/JCO.19.03355
6. Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al: Zanubrutinib or ibrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 388(4):319–332, 2023. doi:10.1056/NEJMoa2211582
7. Hillmen P, Eichhorst B, Brown JR, et al: Zanubrutinib versus ibrutinib in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma: Interim analysis of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 41(5):1035–1045, 2023. doi:10.1200/JCO.22.00510
8. Mato AR, Woyach JA, Brown JR, et al: Pirtobrutinib after a covalent BTK inhibitor in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 389(1):33–44, 2023. doi:10.1056/NEJMoa2300696
9. Siddiqi T, Maloney DG, Kenderian SS, et al: Lisocabtagene maraleucel in chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (TRANSCEND CLL 004): a multicentre, open-label, single-arm, phase 1-2 study. Lancet 402(10402):641–654, 2023. doi:10.1016/S0140-6736(23)01052-8
Pronóstico de la leucemia linfocítica crónica
La evolución natural de la leucemia linfocítica crónica es muy variable. La supervivencia varía aproximadamente de 2 a 20 años, con una mediana de aproximadamente 10 años. Los pacientes que presentan al diagnóstico estadio de Rai de 0 a II pueden sobrevivir durante 5 a 20 años sin tratamiento.
Otras características pronósticas de la leucemia linfocítica crónica incluyen
Tiempo de duplicación de los linfocitos
Anomalías genéticas específicas
El tiempo de duplicación de los linfocitos es la cantidad de meses que se tarda en duplicar el recuento absoluto de linfocitos. Los pacientes no tratados con un tiempo de duplicación de linfocitos < 12 meses tienen un curso clínico más agresivo.
Las anomalías citogenéticas específicas de alto riesgo incluyen del(17p) y del(11q). Otras características pronósticas adversas incluyen un gen variable de la cadena pesada de la inmunoglobulina no mutado, la presencia de CD38 en la citometría de flujo y la expresión de ZAP-70.
Conceptos clave
La leucemia linfocítica crónica (LLC) es una neoplasia maligna linfoproliferativa asintomática que involucra linfocitos maduros y afecta predominantemente a personas mayores.
La leucemia linfocítica crónica es el tipo más común de leucemia en el mundo occidental.
La evolución natural es muy variable.
El tratamiento en general no es curativo y no se inicia hasta que se desarrollan los síntomas.
La quimioinmunoterapia disminuye los síntomas y prolonga la supervivencia.
Más información
El siguiente recurso en inglés puede ser útil. Tenga en cuenta que el MANUAL no es responsable por el contenido de este recurso.
Leukemia and Lymphoma Society: Resources for Healthcare Professionals: proporciona información sobre investigaciones y ensayos clínicos y recursos para la derivación a atención especializada
