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Tratamiento antineoplásico sistémico

Por

Robert Peter Gale

, MD, PhD, Imperial College London

Última modificación del contenido jul. 2018
Información: para pacientes

La terapia antineoplásica sistémica incluye la quimioterapia tradicional con medicamentos citotóxicos, así como las técnicas más nuevas, incluidos los medicamentos hormonales y la inmunoterapia (que abarca las terapias dirigidas–véase también Revisión sobre terapia para el cáncer). El número de medicamentos antineoplásicos está aumentando rápidamente, particularmente a medida que la investigación conduce al desarrollo de inmunoterapias para el cáncer. El National Cancer Institute mantiene un listado actualizado de los medicamentos utilizados para tratar el cáncer. El listado proporciona un breve resumen de los usos de cada medicamento y enlaces a información adicional.

El fármaco ideal se dirigiría solo a las células cancerosas y las destruiría. Aunque los medicamentos quimioterápicos más antiguos suelen ser tóxicos para las células normales, los avances en genética y biología celular y molecular han llevado al desarrollo de agentes más selectivos. Se describen los antineoplásicos comunes y sus efectos adversos.

Las vías de administración más comunes son IV para agentes citotóxicos y oral para agentes dirigidos. La dosificación frecuente por períodos prolongados puede exigir dispositivos de acceso implantados subcutáneamente (centrales o periféricos), catéteres externos multiluz o catéteres centrales introducidos por vía periférica.

Puede haber farmacorresistencia a la quimioterapia. Los mecanismos incluyen:

  • Sobreexpresión de genes diana

  • Mutación de genes diana

  • Desarrollo de vías alternativas

  • Inactivación de fármacos por células tumorales

  • Apoptosis defectuosa en las células tumorales

  • Pérdida de receptores para medicamentos hormonales

Para los agentes citotóxicos, uno de los mecanismos mejor caracterizados es la sobreexpresión del gen MDR-1, un transportador de la membrana celular que causa salida de ciertos fármacos (p. ej., alcaloides de la vinca, taxanos, antraciclinas). Los intentos de modificar la función de MDR-1 y, por ende, prevenir la resistencia a fármacos no han sido exitosos.

Quimioterapia

La quimioterapia citotóxica tradicional, daña el DNA de la célula y destruye numerosas células normales además de las cancerosas. Los antimetabolitos, como fluorouracilo y metotrexato, son específicos del ciclo celular y no presentan una relación dosis-respuesta lineal. Por el contrario, otros fármacos (p. ej., formadores de enlaces cruzados con el DNA, denominados también agentes alquilantes) tienen una relación dosis-respuesta lineal y causan mayor destrucción tumoral, así como mayor toxicidad con dosis más altas. Con dosis máximas, los formadores de enlaces cruzados con el DNA pueden causar aplasia de la médula ósea, lo que exige un trasplante de células hematopoyéticas para restablecer su función.

La quimioterapia con un solo fármaco puede curar determinados cánceres (p. ej., coriocarcinoma, tricoleucemia). Con mayor frecuencia, se utilizan esquemas de múltiples fármacos que incorporan agentes con diferentes mecanismos de acción y distintos efectos tóxicos para aumentar la eficacia, reducir la toxicidad relacionada con la dosis y disminuir la probabilidad de farmacorresistencia. Estos esquemas dan lugar a tasas de curación sustanciales (p. ej., en leucemia aguda, cáncer testicular, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin y, menos a menudo, tumores sólidos, como cáncer microcítico de pulmón y cáncer nasofaríngeo). Por lo general, los esquemas de múltiples fármacos se administran en ciclos repetitivos de una combinación fija de fármacos. El intervalo entre los ciclos debe ser el más breve que permita la recuperación del tejido normal. La infusión continua puede aumentar la destrucción celular con algunos fármacos específicos de ciclo celular (p. ej., fluorouracilo).

En cada paciente, debe valorarse la probabilidad de efectos tóxicos significativos frente a la probabilidad de beneficio. Se debe evaluar la función de órganos periféricos antes de administrar los medicamentos de quimioterapia con toxicidad específica de órganos (p. ej., ecocardiografía antes del tratamiento con doxorrubicina). Puede ser necesario modificar la dosis o excluir ciertos fármacos en pacientes con enfermedad pulmonar crónica (p. ej., bleomicina), insuficiencia renal (p. ej., metotrexato) o disfunción hepática (p. ej., taxanos).

Pese a estas precauciones, suele haber efectos adversos secundarios a la quimioterapia citotóxica. Los tejidos normales afectados con mayor frecuencia son aquellos con la máxima velocidad de recambio intrínseco: médula ósea, folículos pilosos y epitelio digestivo.

Los estudios de diagnóstico por imágenes (p. ej., TC, RM, PET) suelen efectuarse después de 2 a 3 ciclos de tratamiento para evaluar la respuesta. El tratamiento continúa si hay una respuesta clara. Si el tumor progresa pese a la terapia, a menudo se cambia o se suspende el esquema. Si la enfermedad se mantiene estable con tratamiento y el paciente puede tolerarlo, es razonable la decición de continuar aun sabiendo que la enfermedad, finalmente, progresará.

Hormonoterapia

La hormonoterapia utiliza agonistas o antagonistas de hormonas para influir en la evolución del cáncer. Puede usarse sola o en combinación con otras modalidades de tratamiento.

La hormonoterapia es particularmente útil en el cáncer de próstata, que crece en respuesta a los andrógenos. Otros cánceres con receptores hormonales en sus células (p. ej., mama, endometrio) a menudo pueden ser paliados mediante tratamiento con antagonistas hormonales o ablación hormonal. Los agentes hormonales pueden bloquear la secreción de hormonas de la hipófisis (agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante), bloquear el receptor de andrógeno (bicalutamida, enzalutamida) o estrógeno (tamoxifeno), suprimir la conversión de andrógenos a estrógenos por la aromatasa (letrozol) o inhibir la síntesis de andrógenos suprarrenales (abiraterona).

Todos los bloqueadores hormonales causan síntomas relacionados con la deficiencia de la hormona, como los sofocos, y los antagonistas de andrógenos también inducen un síndrome metabólico que aumenta el riesgo de diabetes y cardiopatías.

La administración de prednisona, un corticoide, también se considera hormonoterapia. Se indica con frecuencia para tratar tumores derivados del sistema inmunitario (linfomas, leucemias linfocíticas, mieloma múltiple).

Inmunoterapia

La inmunoterapia es el área desarrollada más recientemente de la terapia contra el cáncer.

Los interferones son agentes que tienen una larga historia en la terapia del cáncer. Los interferones son proteínas sintetizadas por células del sistema inmunitario como una respuesta fisiológica protectora inmunitaria antes antígenos extraños (virus, bacterias, otras células extrañas). En dosis farmacológicas pueden paliar algunos cánceres, como la tricoleucemia, la leucemia mieloide crónica, el melanoma localmente avanzado, el cáncer de células renales metastásico y el sarcoma de Kaposi. Los efectos tóxicos significativos del interferón son cansancio, depresión, náuseas, leucopenia, escalofríos y fiebre, mialgias, hepatotoxicidad, hipotiroidismo y fibrilación auricular.

Pueden utilizarse interleucinas, fundamentalmente la linfocina IL-2 producida por linfocitos T activados, son activas en los melanomas metastásicos y pueden inducir modesta paliación en el cáncer de células renales.

Otros tipos de terapia inmunológica incluyen medicamentos que inducen la diferenciación, medicamentos antiangiogénicos, inhibidores de la transducción de señales y varios anticuerpos monoclonales.

Existe una cantidad significativa de datos que sugieren un papel importante de la vigilancia inmunológica en la prevención del cáncer en personas normales. Estos datos incluyen una mayor incidencia de cáncer en personas con supresión inmunológica, como las que reciben medicamentos para prevenir el rechazo de un trasplante. Hay varios anticuerpos monoclonales aprobados recientemente que facilitan esta inmunidad contra el cáncer.

Fármacos inductores de diferenciación

Estos fármacos inducen la diferenciación de las células cancerosas. El ácido todo-trans-retinoico es eficaz en la leucemia promielocítica aguda. Otros fármacos de esta clase son los compuestos de arsénico y los agentes hipometilantes azacitidina y deoxiazacitidina. Cuando se los utiliza solos, estos fármacos sólo ejercen efectos transitorios, pero su participación en la prevención y en el tratamiento combinado con fármacos citotóxicos es promisoria.

Fármacos antiangiogénicos

Los tumores sólidos producen factores de crecimiento que forman nuevos vasos sanguíneos necesarios para mantener el crecimiento continuo del tumor. Existen varios fármacos que inhiben este proceso. La talidomida es antiangiogénica, entre otros efectos. El bevacizumab, un anticuerpo monoclonal contra el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), es eficaz contra cánceres renales y cáncer de colon. Los inhibidores del receptor de VEGF, como sorafenib y sunitinib, también son eficaces en el cáncer renal, los cánceres hepatocelulares y otros tumores.

Inhibidores de la transducción de señales

Muchos tumores epiteliales presentan mutaciones que activan vías de señalización que causan su continua proliferación y falta de diferenciación. Estas vías mutadas incluyen receptores de factores de crecimiento y las proteínas corriente abajo que transmiten mensajes al núcleo desde los receptores de factores de crecimiento de la superficie celular. Los ejemplos incluyen erlotinib y gefitinib, que inhiben la vía de señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

Anticuerpos monoclonales

Los anticuerpos monoclonales se usan ampliamente para tratar algunos cánceres. Los anticuerpos monoclonales pueden dirigirse contra antígenos que son específicos del cáncer o se sobreexpresan en células cancerosas. También pueden dirigirse contra antígenos específicos del linaje que también se encuentran en las células normales. Algunos anticuerpos monoclonales se administran en forma directa; otros están vinculados a un radionúclido o una toxina. Estos anticuerpos conectados se denominan conjugados anticuerpo-fármaco.

El trastuzumab, un anticuerpo dirigido contra una proteína denominada HER-2 (o Erb-B2), sumado a la quimioterapia ha mostrado ser beneficioso en el cáncer de mama metastásico que expresaba HER-2. Los anticuerpos contra CD19 y CD20 en células B normales se usan para tratar los linfomas (rituximab), los anticuerpos anti-CD30 se usan para tratar el linfoma de Hodgkin (brentuximab vedotin) y los anticuerpos anti-CD33 se usan para tratar la leucemia mieloide aguda (gemtuzumab ozogamicina).

Varios anticuerpos monoclonales que aprovechan la inmunidad contra el cáncer incluyen aquellos contra CTLA-4 (ipilimumab) y los llamados inhibidores del punto de control inmunitario, como PD1 y PD-L1 (nivolumab, pembrolizumab, durvalumab, atezolizumab, avelumab). El pembrolizumab se puede usar para cualquier cáncer avanzado con un defecto de reparación del DNA independiente de la localización anatómica del cáncer. Estos medicamentos a veces se administran solos o combinados con otros medicamentos contra el cáncer.

Más recientemente, se han desarrollado anticuerpos monoclonales contra el cáncer que atacan 2 o incluso 3 antígenos. Estos anticuerpos monoclonales se dirigen a un antígeno relacionado con el cáncer y a un antígeno normal en las células T con el objetivo de potenciar la destrucción de las células cancerosas por las células T. Blinatumomab, que se dirige contra CD19 en las células de la leucemia linfoblástica aguda y contra CD3 en las células T, es un ejemplo de un anticuerpo monoclonal anticáncer biespecífico creado mediante ingeniería.

Vacunas

Las vacunas diseñadas para desencadenar o potenciar la respuesta del sistema inmune a las células cancerosas han sido ampliamente estudiadas y han proporcionado típicamente poco beneficio. Sin embargo, recientemente, el sipuleucel-T, una inmunoterapia derivada de células dendríticas autólogas, ha mostrado una modesta prolongación de la vida en el cáncer de próstata metastásico.

Más importantes son las vacunas diseñadas para prevenir el cáncer. A modo de ejemplos se pueden mencionar vacunas contra el papilomavirus humano (HPV), que causa cáncer de cuello uterino, de cabeza y cuello y otros tipos de cáncer, y vacunas contra el virus de la hepatitis B, que causa cáncer de hígado.

Terapia génica

Está investigándose intensamente la modulación genética. Las estrategias son la terapia anti-sentido, la transfección mediante de vectores virales por vía sistémica, inyección de DNA en tumores, modulación genética de las células tumorales resecadas para aumentar su inmunogenicidad y modificación de las células inmunitarias para incrementar su respuesta anti-tumoral.

Terapia dirigida se refiere a tratamientos contra un gen o un producto genético específico que se cree que es importante como causa o en la progresión de un cáncer y no designa el sitio anatómico (p. ej., mama) o incluso el tipo de célula. Por ejemplo, los pacientes con una mutación BRAF podrían recibir un inhibidor de BRAF independientemente de si tienen un melanoma o una leucemia. Los objetivos de la terapia generalmente se identifican mediante el análisis genético del cáncer de cada paciente en particular. Un ejemplo de terapia dirigida es el uso de inhibidores de la tirosina cinasa (p. ej., imatinib, dasatinib, nilotinib) en la leucemia mieloide crónica, un cáncer causado por una mutación (BCRABL1). Sin embargo, la mayoría de los cánceres son causados por decenas o incluso centenares de mutaciones, lo que hace que el abordaje sea mucho más complejo.

Recientemente, se crearon fármacos dirigidos contra la mutación FLT3 (midostaurina) y de la isocitrato deshidrogenasa-2 (IDH2) (enasidenib) para tratar algunas formas de leucemia mieloide aguda y mastocitosis sistémica (midostaurina). Otros medicamentos que se dirigen contra los receptores para VEGF y EGFR son en su mayoría inhibidores de la cinasa de moléculas pequeñas (p. ej., sorafenib, erlotinib, gefitinib, sunitinib, regorafenib).

En algunas afecciones hematológicas, como la policitemia vera y la mielofibrosis asociada a neoplasias mieloproliferativas, se utilizan inhibidores de JAK2 (ruxolitinib, fedratinib, pacritinib).

Los medicamentos dirigidos contra la poli ADP ribosa polimerasa (PARP) están disponibles para el cáncer de ovario con mutación de BRCA, el cáncer de las trompas uterinas (de Falopio) y el cáncer peritoneal. Estos fármacos incluyen olaparib, rucaparib y niraparib. Los efectos adversos incluyen toxicidad en la médula ósea (p. ej., infección, sangrado), fatiga, diarrea, cefalea, vértigo y anomalías hepáticas y renales.

La forma más avanzada de terapia génica consiste en modificar genéticamente las células T de un paciente con cáncer insertando un receptor para un antígeno en sus células cancerosas. Por ejemplo, los antígenos CD19 o CD20 junto con una señal estimuladora para promover la proliferación de células T se utilizan en pacientes con leucemia linfoblástica aguda o linfoma. Estas células T modificadas se designan como células con receptor de antígeno quimérico o células CAR-T. Estas células pueden producir remisiones en pacientes con enfermedad avanzada. Recientemente, se pusieron a disposición dos terapias con células CAR-T, tisagenlecleucel para pacientes jóvenes con leucemia linfoblástica aguda avanzada y axicabtagene ciloleucel para linfomas avanzados.

Tratamiento adyuvante y neoadyuvante

En algunos tumores con una alta probabilidad de recaída después de la cirugía y/o la radioterapia, el riesgo de recaída puede reducirse administrando quimioterapia después de completar la terapia inicial, incluso cuando no hay evidencia de células cancerosas residuales. Esta práctica también se conoce como quimioterapia adyuvante. También se puede administrar radioterapia, que se conoce como radioterapia adyuvante. A veces se administran ambos.

Tratamiento adyuvante

El tratamiento adyuvante es quimioterapia o radioterapia sistémica administrada para erradicar un tumor no detectado después de la cirugía inicial. Los pacientes que presentan un alto riesgo de recurrencia pueden beneficiarse con su uso. Los criterios generales se basan en el grado de extensión local del tumor primario, la presencia de cáncer en los ganglios linfáticos y ciertas características histológicas o biológicas del cáncer. El tratamiento adyuvante ha aumentado la supervivencia sin enfermedad y la tasa de curación en los cánceres de mama y colorrectal.

Tratamiento neoadyuvante

El tratamiento neoadyuvante consiste en quimioterapia o radioterapia administradas antes de la cirugía. Este tratamiento puede aumentar la resecabilidad y preservar la función de órganos locales. Por ejemplo, cuando se utiliza este tratamiento neoadyuvante en el cáncer de cabeza y cuello, esófago o recto, puede ser posible una resección ulterior más pequeña.

Otra ventaja del tratamiento neoadyuvante es la evaluación de la respuesta al tratamiento; si el tumor primario no responde, es improbable que se erradiquen las micrometástasis, y debe considerarse un esquema alternativo. La terapia neoadyuvante puede enmascarar el estadio anatomopatológico del cáncer al modificar el tamaño y los bordes del tumor y convertir ganglios histológicamente positivos en negativos, lo que complica la estadificación clínica. El tratamiento neoadyuvante ha mejorado la supervivencia en el cáncer de mama inflamatorio y localmente avanzado, el cáncer de pulmón estadio IIIA, el nasofaríngeo y el de vejiga.

Más información

National Cancer Institute's up-to-date list of drugs used to treat cancer

Información: para pacientes
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