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Enfermedad de Von Willebrand

Por

David J. Kuter

, MD, DPhil, Harvard Medical School

Última modificación del contenido feb. 2019
Información: para pacientes
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La enfermedad de Von Willebrand (EvW) es una deficiencia hereditaria de factor de Von Willebrand (FvW) que causa disfunción plaquetaria. Por lo general, la tendencia hemorragípara es leve. Las pruebas de detección revelan un recuento de plaquetas normal y, posiblemente, una ligera prolongación del TTP. El diagnóstico se basa en las bajas concentraciones de antígeno del factor de von Willebrand y de la actividad del factor de von Willebrand (actividad del cofactor de ristocetina). El tratamiento consiste en el control de la hemorragia con tratamiento de reemplazo (concentrado de factor VIII de pureza intermedia inactivado por virus) o desmopresina.

El factor de Von Willebrand es sintetizado y secretado por el endotelio vascular para formar parte de la matriz perivascular. El Von Willebrand factor promueve la fase de adhesión plaquetaria de la hemostasia al unirse con un receptor de membrana de la superficie plaquetaria (glucoproteína Ib/IX), y conecta así a las plaquetas con la pared vascular. También se requiere FvW para mantener concentraciones plasmáticas normales de factor VIII. Las concentraciones de FvW pueden aumentar transitoriamente en respuesta al estrés, el ejercicio, el embarazo, la inflamación o la infección.

La enfermedad de Von Willebrand se clasifica en 3 tipos:

  • Tipo 1: deficiencia cuantitativa de FvW, que es la forma más común y es un trastorno autosómico dominante

  • Tipo 2: alteración cualitativa de la síntesis de FvW que puede deberse a diversas anomalías genéticas y es un trastorno autosómico dominante

  • Tipo 3: trastorno autosómico recesivo raro en el que los homocigotos no tienen FvW detectable

Aunque la enfermedad de von Willebrand, al igual que la hemofilia A, es un trastorno hereditario que puede causar deficiencia de factor VIII, la deficiencia del factor VIII en la enfermedad de von Willebrand suele ser solo moderada.

Signos y síntomas

Las manifestaciones hemorrágicas son de leves a moderadas y consisten en propensión a presentar hematomas, hemorragia mucosa, hemorragia por pequeños cortes en la piel que puede detenerse y comenzar al cabo de unas horas, a veces hipermenorrea y hemorragia anormal después de procedimientos quirúrgicos (p. ej., extracción dentaria, amigdalectomía). Las plaquetas funcionan lo suficientemente bien para que rara vez aparezcan petequias o púrpura.

Diagnóstico

  • Antígeno total de VWF en plasma

  • Prueba de función de VWF

  • Nivel de factor VIII en plasma

  • TTP

Se sospecha enfermedad de Von Willebrand en pacientes con sangrado de causa desconocida, en particular en aquellos con antecedentes de una diátesis hemorrágica similar. Los estudios de coagulación revelan recuento plaquetario normal, INR normal y, a veces, TTP ligeramente prolongado. La prueba del tiempo de sangría es poco fiable y ya no se hace.

El diagnóstico requiere determinar el antígeno de FvW plasmático total, la función del FvW determinada por la capacidad del plasma para mantener la aglutinación de plaquetas normales por medio de ristocetina (actividad del cofactor de ristocetina) y la concentración plasmática de factor VIII. Los estímulos (como el embarazo y la inflamación) que aumentan transitoriamente las concentraciones de FvW pueden causar resultados falsos negativos en la EvW leve; a veces, deben repetirse los estudios.

En el tipo 1 de EvW, los resultados son concordantes; es decir, se observa una depresión equivalente del antígeno de FvW, la función del FvW y la concentración plasmática de factor VIII. El grado de depresión varía de alrededor del 15 al 60% de lo normal y determina la gravedad de una hemorragia anormal del paciente. Las concentraciones de antígeno de FvW pueden ser de tan solo el 40% de lo normal en individuos sanos con grupo sanguíneo 0.

Se sospechan variantes tipo 2 si los resultados son discordantes; es decir, el antígeno de FvW es más alto que lo esperable para el grado de alteración de la actividad del cofactor de ristocetina. El antígeno de FvW es más alto que el previsto porque, en el tipo 2, el defecto del FvW es cualitativo (pérdida de multímeros del FvW de alto peso molecular) no cuantitativo. El diagnóstico se confirma demostrando un descenso de la concentración de multímeros grandes de FvW en la electroforesis en gel de agarosa. Se reconocen 4 variantes tipo 2 diferentes, que se distinguen por alteraciones funcionales de la molécula de FvW.

Los pacientes con EvW tipo 3 no tienen FvW detectable y presentan marcada deficiencia de factor VIII.

Tratamiento

  • Desmopresina

  • Reemplazo de FvW cuando es necesario

Los pacientes con enfermedad de Von Willebrand se tratan solo si presentan hemorragia activa o van a ser sometidos a un procedimiento invasivo (p. ej., cirugía, extracción dentaria).

En los pacientes con enfermedad de von Willebrand tipo 1 y en algunas variantes del tipo 2, puede ser útil la desmopresina, un análogo de la vasopresina (hormona antidiurética) que estimula la liberación de FvW al plasma y puede aumentar las concentraciones de factor VIII. La desmopresina es ineficaz en otras variantes de EVW tipo 2 y en el tipo 3, y en el tipo 2A puede exacerbar la trombocitopenia.

Para garantizar la respuesta adecuada al fármaco, los médicos administran a los pacientes una dosis de prueba y miden la respuesta del antígeno de FvW. La desmopresina en dosis de 0,3 mcg/kg administrados en 50 mL de solución salina al 0,9% por vía IV en 15-30 minutos puede permitir que los pacientes sean sometidos a procedimientos menores (p. ej., extracción dentaria, cirugía menor) sin necesidad de tratamiento de reemplazo. Si se precisa un producto de reemplazo, la desmopresina puede reducir la dosis requerida.

Una dosis de desmopresina es eficaz durante alrededor de 4 a 6 horas. Deben transcurrir aproximadamente 48 horas para que se acumulen los nuevos depósitos de FvW de manera que una segunda inyección de desmopresina pueda ser tan eficaz como la dosis inicial. Para muchos pacientes, la desmopresina intra-nasal puede ser tan eficaz como el tratamiento IV y con frecuencia es útil para prevenir el sangrado durante procedimientos quirúrgicos menores.

Para los pacientes con variantes de la enfermedad de von Willebrand tipo 2 que no responde al DDAVP, aquellos con enfermedad de von Willebrand tipo 3 o pacientes con enfermedad de von Willebrand tipo 1 sometidos a procedimientos invasivos más extensos, el tratamiento consiste en reemplazo del FvW por infusión de concentrados de factor VIII de pureza intermedia, que contiene componentes del FvW. Estos concentrados están viralmente inactivados y, por lo tanto, no transmiten infección por HIV ni hepatitis. Como no causan infecciones transmitidas por transfusión, se prefieren estos concentrados al crioprecipitado utilizado antes. Los concentrados de factor VIII de alta pureza se preparan por cromatografía de inmunoafinidad, no contienen FvW y no deben utilizarse.

Para las mujeres con sangrado menstrual abundante debido a la enfermedad de von Willebrand, un breve período de tratamiento con ácido tranexámico por vía oral o desmopresina intranasal puede disminuir el sangrado.

Conceptos clave

  • Los pacientes tienen hematomas con facilidad, púrpura, por lo general de la mucosa, y pocas veces hemorragia articular.

  • Los estudios de detección sistemática ponen en evidencia un recuento plaquetario normal, INR normal y, a veces, TTP ligeramente prolongado.

  • Las pruebas confirmatorias incluyen antígeno plasmático total del FvW, función del FvW (análisis del cofactor de ristocetina del FvW) y concentración plasmática de factor VIII.

  • El tratamiento, la desmopresina o a veces el concentrado de factor VIII de pureza intermedia, se da para el sangrado activo y antes de un procedimiento invasivo.

Información: para pacientes
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