La cistinuria fue clasificada fenotípicamente de acuerdo con el patrón de excreción urinaria de cistina y aminoácidos dibásicos en los portadores obligados. En esta clasificación, los padres de los niños afectados se evaluaron como con aumentos normales (tipo I), moderados (tipo III) o significativos (tipo II) en la excreción de cistina.
Una nueva clasificación se basa en el genotipo: los pacientes tipo A tienen mutaciones homocigóticas en el gen SLC3A1 y los pacientes tipo B tienen mutaciones homocigóticas en SLC7A9. Estos genes codifican proteínas que juntas forman un heterodímero responsable del transporte de cistina y aminoácidos dibásicos en el túbulo proximal. No debe confundirse cistinuria con cistinosis (ver Síndrome de Fanconi : Síndrome de Fanconi hereditario).
Fisiopatología
El defecto primario es una disminución de la reabsorción tubular proximal renal de cistina y aumento de la concentración de cistina urinaria. La cistina es poco soluble en orina ácida, de manera que cuando su concentración urinaria supera su solubilidad, precipitan cristales y se forman cálculos renales de cistina. Los hombres suelen afectarse más que las mujeres.
Asimismo, está alterada la reabsorción de otros aminoácidos dibásicos (lisina, ornitina, arginina), pero no causa problemas porque estos aminoácidos tienen un sistema de transporte alternativo independiente del que comparten con la cistina. Además, son más solubles en orina que la cistina, y su mayor excreción no induce formación de cristales ni cálculos. Su absorción (y la de cistina) también está disminuida en el intestino delgado.
Signos y síntomas
Los síntomas de la cistinuria, que con mayor frecuencia se manifiestan con cólico renal, pueden afectar a lactantes, pero en general aparecen entre los 10 y los 30 años. Puede haber infección urinaria e insuficiencia renal por obstrucción de las vías urinarias.
Diagnóstico
Se forman cálculos de cistina radiopacos en la pelvis renal o la vejiga. Son frecuentes los cálculos coraliformes.
La cistina puede aparecer en la orina como cristales hexagonales de color amarillo-marrón, que son diagnósticos. La prueba de cianuro-nitroprusiato permite detectar el exceso de cistina en orina. La excreción de cistina cuantitativa es típicamente > 400 mg/día en la cistinuria (el valor normal es < 30 mg/día).
Tratamiento
Puede desarrollarse nefropatía terminal. La disminución de la concentración urinaria de cistina por debajo de alrededor de 250 a 300 mg/L (1 a 1,25 mmol/L) disminuye la toxicidad renal y puede permitir la eliminación de la cistina en solución. Esto se logra aumentando el volumen de orina con una ingesta de líquidos suficiente para proporcionar una velocidad de flujo de orina de 1,5 a 2 L/m2/día, lo que podría requerir una ingesta de líquidos tan alta como 2 a 4 L/día (1). La hidratación es particularmente importante de noche, cuando desciende el pH urinario. La alcalinización de la orina a pH > 7 con citrato de potasio o bicarbonato de potasio 1 mEq/kg por vía oral de 3 a 4 veces al día y en algunos casos acetazolamida 5 mg/kg (hasta 250 mg) por vía oral al acostarse aumenta significativamente la solubilidad de la cistina. Una restricción leve de sodio (100 mEq/día) y proteínas (0,8 a 1 g/kg/día) en la dieta, pueden ayudar a reducir la excreción de cistina.
Cuando la ingesta de líquidos es alta y la alcalinización no reduce la formación de cálculos, pueden probarse otros fármacos orales. La penicilamina (7,5 mg/kg por vía oral 4 veces al día en niños pequeños y 125 mg a 0,5 g por vía oral 4 veces al día en niños mayores) mejora la solubilidad de la cistina, pero la toxicidad limita su utilidad. Alrededor de la mitad de los pacientes presentan alguna manifestación tóxica, como fiebre, exantema, artralgias o, con menor frecuencia, síndrome nefrótico, pancitopenia o reacción similar al lupus eritematoso sistémico. Con la penicilamina, deben administrarse suplementos de piridoxina (50 mg 1 vez al día). Se puede indicar tiopronina (100 a 300 mg por vía oral 4 veces al día) en lugar de penicilamina para tratar a algunos niños pues tiene una menor frecuencia de efectos adversos. El captopril (0,3 mg/kg por vía oral 3 veces al día) no es tan eficaz como la penicilamina, pero es mucho menos tóxico. Es muy importante el control estricto de la respuesta al tratamiento.
En la actualidad, se están utilizando modelos animales (p. ej., ratones con desactivación de genes) para el desarrollo de nuevas terapias para la cistinosis (2).
Referencias del tratamiento
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1. Claes DJ, Jackson E: Cystinuria: Mechanisms and management. Pediatr Nephrol 27(11):2031–2038, 2012. doi: 10.1007/s00467-011-2092-6.
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2. Sahota A, Tischfield JA, Goldfarb DS, et al: Cystinuria: Genetic aspects, mouse models, and a new approach to therapy. Urolithiasis 47(1):57–66, 2019. doi: 10.1007/s00240-018-1101-7.
Conceptos clave
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La reabsorción defectuosa de cistina urinaria aumenta los niveles de cistina en orina, llevando a la formación de cálculos renales de cistina y a veces enfermedad renal crónica.
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Los cristales hexagonales de color marrón amarillento en la orina son patognomónicos; la excreción cuantitativa de cistina es típicamente > 400 mg/día.
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Se debe tratar aumentando la ingesta de líquidos para lograr una diuresis de 1,5 a 2 L/m2/día, y alcalinizar la orina con citrato de potasio o bicarbonato de potasio.
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Se debe restringir el sodio y las proteínas de la dieta.
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Pueden ser necesarios fármacos como penicilamina, tiopronina o captopril, aunque pueden tener efectos adversos.
