Los trastornos del ciclo de la beta-oxidación (véase tabla) se encuentran entre las trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y el glicerol.
Véase también Abordaje del paciente con un presunto trastorno hereditario del metabolismo y evaluación de probables trastornos hereditarios del metabolismo.
La acetil CoA se genera a partir de los ácidos grasos mediante ciclos repetidos de beta-oxidación. Se requieren grupos de 4 enzimas (una acil deshidrogenasa, una hidratasa, una hidroxiacil deshidrogenasa y una liasa) específicas para diferentes longitudes de cadena (cadena muy larga, cadena larga, cadena mediana y cadena corta) para catabolizar los ácidos grasos por completo. La herencia de todos los defectos de oxidación de los ácidos grasos es autosómica recesiva.
Trastornos del transporte y la oxidación mitocondrial de ácidos grasos
Enfermedad (número OMIM) |
Proteínas o enzimas defectuosas |
Comentarios |
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Deficiencia sistémica primaria de carnitina (212140*) |
Transportador de carnitina OCTN2 de la membrana plasmática |
Perfil bioquímico: alta excreción urinaria de carnitina pese a concentración plasmática muy baja de carnitina, ausencia de aciduria dicarboxílica significativa Manifestaciones clínicas: hipoglucemia hipocetósica, intolerancia al ayuno con hipotonía, depresión del sistema nervioso central, apnea, convulsiones, miocardiopatía dilatada, retraso del desarrollo Tratamiento: L-carnitina |
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Deficiencia del transporte de ácidos grasos de cadena larga (603376*) |
— |
Perfil bioquímico: carnitina libre de baja a normal; durante los episodios agudos, aumento de los ésteres de acilcarnitina C8-C18 en plasma Manifestaciones clínicas: insuficiencia hepática aguda episódica, hiperamoniemia, encefalopatía Tratamiento: trasplante hepático |
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Deficiencia de carnitina palmitoil transferasa I (CPT-I*) (255120*) |
CPT-I |
Perfil bioquímico: carnitina plasmática total y libre de normal a alta, ausencia de aciduria dicarboxílica Manifestaciones clínicas: intolerancia al ayuno, hipoglucemia hipocetósica, hepatomegalia, convulsiones, coma, aumento de creatina cinasa Tratamiento: evitación del ayuno; alimentación frecuente; durante los episodios agudos, glucosa en alta dosis; reemplazo de grasas de cadena larga de la pidea por grasas de cadena mediana |
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Deficiencia de carnitina/acilcarnitina translocasa (212138*) |
Carnitina/acilcarnitina translocasa |
Perfil bioquímico: carnitina plasmática total baja, con la mayor parte conjugada a ácidos grasos de cadena larga; aumento del éster de carnitina C16 Manifestaciones clínicas: en la forma neonatal, intolerancia al ayuno con coma hipoglucémico, vómitos, debilidad, miocardiopatía, arritmia, hiperamoniemia leve En la forma leve, hipoglucemia recurrente sin compromiso cardíaco Tratamiento: evitación del ayuno; alimentación frecuente; si la concentración plasmática es baja, carnitina; durante los episodios agudos, glucosa en alta dosis |
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Deficiencia de carnitina palmitoil transferasa II (CPT-II) (255110, 600649* [forma de la lactancia], 608836* [forma neonatal letal]) |
CPT-II |
Perfil bioquímico: aumento del éster de carnitina C16 En la forma muscular clásica, la carnitina suele ser normal En la forma grave, baja concentración plasmática de carnitina total, con la mayor parte conjugada a ácidos grasos de cadena larga Manifestaciones clínicas: en la forma muscular clásica, presentación en la adultez con dolor muscular, mioglobinuria episódica y debilidad tras ejercicio prolongado, ayuno, enfermedad intercurrente o estrés En la forma grave, presentación el período neonatal o la lactancia con hipoglucemia hipocetósica, miocardiopatía, arritmia, hepatogemalia, coma o convulsiones Tratamiento: evitación del ayuno; alimentación frecuente; si la concentración plasmática es baja, carnitina; durante los episodios agudos, glucosa en alta dosis |
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VLCAD |
Perfil bioquímico: aumento de ésteres de acilcarnitina C14-C18 saturados e insaturados, aumento de ácidos dicarboxílitos C6-C14 urinarios Manifestaciones clínicas: en el tipo VLCAD-C, arritmia, miocardiopatía hipertrófica, muerte súbita En el tipo VLCAD-H, hipoglucemia hipocetósica recurrente, encefalopatía, acidosis leve, hepatomegalia leve, hiperamoniemia, aumento de enzimas hepáticas Tratamiento: evitación del ayuno; dieta rica en hidratos de carbono; carnitina; triglicéridos de cadena mediana; durante los episodios agudos, glucosa en alta dosis |
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LCHAD |
Perfil bioquímico: aumento de ésteres de acilcarnitina C16-C18 saturados e insaturados, aumento de ácidos 3-hidroxidicarboxílicos C6-C14 saturados e insaturados Manifestaciones clínicas: hipoglucemia hipocetósica inducida por ayuno, rabdomiólisis inducida por ejercicio, miocardiopatía, hepatopatía colestásica, retinopatía, síndrome HELLP materno Tratamiento: evitación del ayuno; dieta rica en hidratos de carbono; carnitina; triglicéridos de cadena mediana; durante los episodios agudos, glucosa en alta dosis En caso de retinopatía, posible utilidad del ácido docosahexanoico |
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Deficiencia de proteína trifuncional mitocondrial (TFP*) (609015*) |
TFP mitocondrial |
Perfil bioquímico: similar al de la deficiencia de LCHAD Manifestaciones clínicas: insuficiencia hepática, miocardiopatía, hipoglucemia en ayunas, miopatía, muerte súbita Tratamiento: similar al de la deficiencia de LCHAD |
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Subunidad alfa |
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Subunidad beta |
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DACM |
Perfil bioquímico: aumento de ésteres de acilcarnitina C8–C10 saturados e insaturados; aumento de ácidos dicarboxílicos C6-C10, suberilglicina y hexanoglicina urinarios; carnitina libre baja Manifestaciones clínicas: hipoglucemia hipocetósica episódica tras el ayuno, vómitos, hepatomegalia, letargo, coma, acidosis, síndrome de muerte súbita del lactante, síndrome similar al de Reye Tratamiento: evitación del ayuno; alimentación frecuente, incluidas colaciones al acostarse; dieta rica en hidratos de carbono; carnitina; durante episodios agudos, glucosa en alta dosis |
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Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta (SCAD) (201470*) |
SCAD |
Perfil bioquímico: en la forma neonatal, aciduria etilmalónica intermitente En la forma crónica, baja carnitina muscular Manifestaciones clínicas: en la forma neonatal, acidosis neonatal, vómitos, retraso del crecimiento y del desarrollo En la forma crónica, miopatía progresiva Tratamiento: evitación del ayuno |
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Aciduria glutárica tipo II (231680*) |
Flavoproteína de transferencia de electrones (ETF) |
Perfil bioquímico: aumento de ácidos etilmalónico, glutárico, 2-hidroxiglutárico, 3-hidroxiisovalérico y dicarboxílicos C6–C10, y de isovalerilglicina en orina; aumento de glutarilcarnitina, isovalerilcarnitina y ésteres de acilcarnitina de cadena recta de ácidos grasos de C4, C8, C10, C10:1 y C12; baja creatinina sérica; aumento de sarcosina sérica Manifestaciones clínicas: hipoglucemia hipocetósica en ayunas, acidosis, muerte súbita, anomalías del sistema nervioso central, miopatía, posiblemente compromiso hepático y cardíaco Tratamiento: evitación del ayuno; alimentación frecuente; carnitina; riboflavina; durante episodios agudos, glucosa en alta dosis |
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Subunidad alfa |
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Subunidad beta |
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ETF:ubiquinona oxidorreductasa (ETF:QO) |
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Deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena corta (SCHAD) (601609*) |
SCHAD |
Perfil bioquímico: aciduria C8–C14 3-hidroxidicarboxílica cetósica Manifestaciones clínicas: mioglobinuria recurrente, cetonuria, hipoglucemia, encefalopatía, miocardiopatía Tratamiento: evitación del ayuno |
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Deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena corta/media (S/MCHAD) |
S/MCHAD |
Perfil bioquímico: marcado aumento de MCHAD y acilcarnitinas Manifestaciones clínicas: insuficiencia hepática, encefalopatía Tratamiento: evitación del ayuno |
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Deficiencia de 3-cetoacil-CoA tiolasa de cadena mediana (MCKAT*) (602199*) |
MCKAT |
Perfil bioquímico: aciduria láctica, cetosis, elevada aciduria C4–C12 dicarboxílica (en especial, C10 y C12) Manifestaciones clínicas: intolerancia al ayuno, vómitos, deshidratación, acidosis metabólica, disfunsión hepática, rabdomiólisis Tratamiento: evitación del ayuno |
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Deficiencia de 2,4-dienoil-CoA reductasa (222745*) |
2,4-dienoil-CoA reductasa |
Perfil bioquímico: hiperlisinemia, baja carnitina plasmática, 2-trans,4-cis decadienoilcarnitina en plasma y orina Manifestaciones clínicas: hipotonía neonatal, acidosis respiratoria Tratamiento: no establecido |
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* Para información completa sobre genes, localización molecular y cromosómica, véase Online Mendelian Inheritance in Man® (OMIM®) database. HELLP = hemólisis, elevación de enzimas hepáticas y bajo recuento de plaquetas. |
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Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena mediana (MCADD, por su sigla en inglés)
Esta deficiencia es el defecto más frecuente del ciclo de beta-oxidación, y en muchos estados se la ha incorporado a la detección sistemática neonatal ampliada.
Por lo general, las manifestaciones clínicas aparecen después de los 2 a 3 meses, habitualmente después del ayuno (de tan solo 12 h). Los pacientes presentan vómitos y letargo que pueden progresar con rapidez a convulsiones, coma y, a veces, muerte (que también puede aparecer como síndrome de muerte súbita del lactante). Durante los episodios, los pacientes presentan hipoglucemia, hiperamoniemia y cetonas séricas y urinarias inesperadamente bajas. A menudo, hay acidosis metabólica, pero puede ser una manifestación tardía.
El diagnóstico de la MCADD se basa en la detección de conjugados de ácidos grasos de cadena mediana de carnitina en plasma o de glicina en orina, o por detección de la deficiencia enzimática en fibroblastos cultivados; de todos modos, los estudios de DNA permiten confirmar la mayoría de los casos.
El tratamiento de los episodios agudos se basa en dextrosa al 10% IV a 1,5 veces la tasa de mantenimiento de líquidos (ver Deshidratación en niños : Requerimientos de mantenimiento); algunos médicos también recomiendan suplementos de carnitina durante los episodios agudos. La prevención consiste en una dieta probre en grasas, rica en hidratos de carbono y evitación de ayuno prolongado. A menudo, se indica tratamiento con almidón de maíz para contar con un margen de seguridad durante el ayuno nocturno.
Deficiencia de la 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHADD, por su sigla en inglés)
Esta deficiencia es el segundo defecto de oxidación de los ácidos grasos en orden de frecuencia. Comparte muchas características con la MCADD, pero los pacientes también pueden presentar miocardiopatía, rabdomiólisis, aumentos masivos de creatina cinasa y mioglobinuria con el esfuerzo muscular, neuropatía periférica y alteraciones de la función hepática. Las madres de un feto con LCHADD suelen presentar síndrome HELLP (hemólisis, aumento de enzimas hepáticas y plaquetopenia) durante el embarazo.
El diagnóstico de la LCHADD se basa en la presencia de un exceso de hidroxiácidos de cadena larga en el análisis de ácidos orgánicos y en la presencia de conjugados de carcinitia en un perfil de acilcarnitina o de conjugados de gilicina en un perfil de acilglicina. La LCHADD puede confirmarse por estudio enzimático en fibroblastos cutáneos.
El tratamiento durante la exacerbación aguda consiste en hidratación, glucosa en alta dosis, reposo en cama, alcalinización de la orina y suplementación de carnitina. El tratamiento a largo plazo comprende una dieta rica en hidratos de carbono, suplementación de triglicéridos de cadena mediana y evitación del ayuno y el ejercicio extenuante.
Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga (VLCADD)
Acidemia glutárica tipo II
Un defecto de la transferencia de electrones de la coenzima de acil deshidrogenasas de ácidos grasos a la cadena de transporte de electrones afecta las reacciones que involucran ácidos grasos de cadena de todas las longitudes (deficiencia múltiple de acil-coA deshidrogenasa); también afecta la oxidación de varios aminoácidos.
Por lo tanto, las manifestaciones clínicas son hipoglucemia en ayunas, acidosis metabólica grave e hiperamoniemia.
El diagnóstico de la acidemia glutárica tipo II se realiza por el aumento de ácidos etilmalónico, glutárico, 2- y 3-hidroxiglutárico y otros ácidos dicarboxílicos en el análisis de ácidos orgánicos, y de glutaril e isovaleril y otras acilcarnitinas en los estudios de espectrometría de masas en serie. El análisis de DNA puede ser confirmatorio.
El tratamiento de la acidemia glutárica tipo II es similar al de la deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena mediana, excepto que la riboflavina puede ser eficaz en algunos pacientes.
