Manual Merck

Please confirm that you are a health care professional

Cargando

Trastornos del metabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada

Por

Matt Demczko

, MD, Sidney Kimmel Medical College of Thomas Jefferson University

Última modificación del contenido abr. 2020
Información: para pacientes
Recursos de temas

La valina, la leucina y la isoleucina son aminoácidos de cadena ramificada; la deficiencia de enzimas involucradas en su metabolismo induce acumulación de ácidos orgánicos, con acidosis metabólica grave.

Hay numerosos trastornos del metabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada (véase la tabla), así como muchos otros trastornos del metabolismo de los aminoácidos y los ácidos orgánicos. Véase también Abordaje del paciente con un presunto trastorno hereditario del metabolismo.

Tabla
icon

Trastornos del metabolismo de los aminoácidos* de cadena ramificada

Enfermedad (número OMIM)

Proteínas o enzimas defectuosas

Comentarios

Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce o cetoaciduria de cadena ramificada (248600†)

Complejo de deshidrogenasa de alfa-cetoácidos de cadena ramificada (BCKD)

Perfil bioquímico: aumento de las concentraciones plasmáticas de valina, leucina, isoleucina y aloisoleucina

Manifestaciones clínicas (las formas moleculares no se correlacionan con las formas clínicas, excepto que un alto porcentaje de mutaciones tipo II se asocian con respuesta a la tiamina):

en la forma clásica, hipertonía, convulsiones, coma, muerte

En la forma intermedia, discapacidad intelectual, síntomas neurológicos, cuadro florido que aparece con el estrés

En la forma intermitente, síntomas sólo en caso de estrés (p. ej., fiebre, infección)

En la forma que responde a tiamina, manifestaciones similares a la forma leve intermedia

En la forma por deficiencia de la subunidad E3, manifestaciones similares a la forma intermedia pero acompañadas de acidosis láctica grave, porque se requiere E3 para la piruvato deshidrogenasa y la alfa-cetoglutarato deshidrogenasa

Tratamiento agudo: diálisis peritoneal, hemodiálisis o ambas; tratamiento nutricional agresivo, con glucosa en alta dosis, insulina e hiperalimentación especial; monitorización estricta en busca de edema cerebral y pancreatitis aguda

Tratamiento crónico: restricción dietética de aminoácidos de cadena ramificada, suplementación según sea necesario

Plan de emergencia para enfermedades agudas, lo que puede provocar una crisis metabólica

Trasplante de hígado

Tipo IA

Componente E1alfa de BCKD

Tipo IB

Componente E1beta de BCKD

Tipo II

Componente E2 de BCKD

Tipo III

Componente E3 de BCKD

Acidemia propiónica (606054†)

Propionil-CoA carboxilasa

Perfil bioquímico: aumento de glicina plasmática, ácido metilcítrico, ácido 3-hidroxipropiónico, propionilglicina y tiglilglicina en orina

Manifestaciones clínicas: hipotonía, vómitos, letargo, coma, cetoacidosis, hipoglucemia, hiperamonemia, supresión de la médula ósea, retraso del crecimiento, discapacidad intelectual, discapacidad física

Tratamiento: durante episodios agudos, glucosa en alta dosis y reposición agresiva de líquidos, restricción de proteínas

En la hiperamoniemia extrema, puede requerirse hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Para el tratamiento a largo plazo, ingesta controlada de treonina, valina, isoleucina y metionina; suplementación de carnitina; biotina en los pacientes que responden (véase también Deficiencia múltiple de carboxilasa y Deficiencia de biotinidasa, a continuación)

Cursos intermitentes de antibióticos considerados para la reducción de la carga de ácido propiónico de las bacterias intestinales

Plan de emergencia para enfermedades agudas, lo que puede provocar una crisis metabólica

Tipo I

Subunidad alfa

Tipo II

Subunidad beta

Deficiencia múltiple de carboxilasa (253270†)

Holocarboxilasa sintetasa

Perfil bioquímico: igual que el de la acidemia propiónica, pero también aumento de ácidos láctico y 3-metilcrotónico

Manifestaciones clínicas: erupción, alopecia, convulsiones, hipotonía, retraso del desarrollo, cetoacidosis, defectos de la inmunidad mediada por linfocitos T y B, hipoacusia

Tratamiento: biotina, carnitina

Deficiencia de biotinidasa (253260†)

Biotinidasa

Características clínicas similares a las de la deficiencia múltiple de carboxilasa

Tratamiento: biotina

Acidemia metilmalónica (defectos mut; 251000†)

Metilmalonil-CoA mutasa

Mut0 (ausencia de actividad enzimática)

Mut- (cierta actividad enzimática residual)

Perfil bioquímico: aumento de glicina plasmática; aumento de ácidos metilmalónico, 3-hidroxipropiónico, metilcítrico y de tiglilglicina en orina

Manifestaciones clínicas: hipotonía, vómitos, letargo, coma, cetoacidosis, hipoglucemia, hiperamoniemia, supresión de la médula ósea, retraso del crecimiento, discapacidad intelectual y discapacidad física

Tratamiento: durante episodios agudos, glucosa en alta dosis, reposición agresiva de líquidos y restricción de proteínas

Monitorización estrecha para detectar accidente cerebrovascular, insuficiencia renal y pancreatitis aguda

En la hiperamoniemia extrema, puede requerirse hemodiálisis o diálisis peritoneal

Para el tratamiento a largo plazo, ingesta controlada de treonina, valina, isoleucina y metionina; suplementación de carnitina; vitamina B12 en pacientes con tipo mut-

Cursos intermitentes de antibióticos considerados para la reducción de la carga de ácido propiónico de las bacterias intestinales

Plan de emergencia para enfermedades agudas, lo que puede provocar una crisis metabólica

Acidemia metilmalónica (cblA; 251100†)

Cobalamina translocasa mitocondrial

Perfil bioquímico: similar a acidemia metilmalónica por deficiencia de mutasa

Manifestaciones clínicas: similares a las de la acidemia metilmalónica por deficiencia de mutasa

Tratamiento: respuesta a altas dosis hidroxicobalamina

Acidemia metilmalónica (cblB; 251110†)

ATP:cob(I)alamin adenosil transferasa

Perfil bioquímico: similar a acidemia metilmalónica por deficiencia de mutasa

Manifestaciones clínicas: similares a las de la acidemia metilmalónica por deficiencia de mutasa

Tratamiento: respuesta a altas dosis hidroxicobalamina

Acidemia metilmalónica-homocistinuria (cblC; 277400†)

Metilmalonil-CoA mutasa y metionina sintasa

Perfil bioquímico: similar a acidemia metilmalónica cblA y cblB, pero también homocistinemia, homocistinuria, metionina baja y cistationina alta; cobalamina sérica normal

Manifestaciones clínicas: similares a las de cblA y cblB, pero también anemia megaloblástica

Tratamiento: restricción proteica, hidroxicobalamina en alta dosis

Aciduria metilmalónica y homocistinuria (cblD; 277410†)

Metilmalonil-CoA mutasa y metionina sintasa

Similar a la aciduria metilmalónica y la homocistinuria cblC

Aciduria metilmalónica y homocistinuria (cblF; 277380†)

Liberación lisosómica defectuosa de cobalamina

Similar a la aciduria metilmalónica y la homocistinuria cblC

Deficiencia de factor intrínseco (261000†)

Factor intrínseco

Anemia megaloblástica

Anemia megaloblástica 1 (síndrome de Imerslund-Graesbeck; 261100†)

Cubilina (receptor del factor intrínseco)

Anemia megaloblástica

Deficiencia de transcobalamina (275350†)

Transcobalamina II

Aciduria metilmalónica-homocistinuria, anemia megaloblástica y pancitopenia

Deficiencia de metilmalonato semialdehído deshidrogenasa con acidemia metilmalónica leve (603178†)

Semialdehído metilmalónico deshidrogenasa (véase también trastornos de beta- y gamma-aminoácidos)

Perfil bioquímico: ácido metilmalónico urinario moderado

Manifestaciones clínicas: retraso del desarrollo, convulsiones

Tratamiento: ningún tratamiento eficaz

Acidemia isovalérica (243500†)

Isovaleril-CoA deshidrogenasa

Perfil bioquímico: isovaleril glicina, ácido 3-hidroxiisovalérico

Manifestaciones clínicas: olor característico a pies sudorosos, vómitos, letargo, acidosis, discapacidad intelectual, supresión de la médula ósea, hipoglucemia; cetoacidosis, hiperamoniemia, muerte neonatal

Tratamiento: ingesta controlada de leucina, glicina, carnitina

Deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa

3-metilcrotonil CoA carboxilasa

Perfil bioquímico: aumento de ácido 3-hidroxiisovalérico, 3-metilcrotonilglicina y 3-hidroxiisovalerilcarnitina

Manifestaciones clínicas: vómitos episódicos, acidosis, hipoglucemia, hipotonía, discapacidad intelectual, coma; en ocasiones, asintomática, discapacidad intelectual

Tratamiento: ingesta controlada de leucina

(Véase también arriba Deficiencia múltiple de carboxilasa y deficiencia de biotinidasa)

Tipo I (210200†)

Subunidad alfa

Tipo II (210210†)

Subunidad beta

Aciduria 3-metilglutacónica tipo I (250950†)

3-metilglutaconil-CoA hidratasa

Perfil bioquímico: aumento de ácidos 3-metilglutacónico y 3-hidroxiisovalérico en orina

Manifestaciones clínicas: acidosis, hipotonía, hepatomegalia, retraso del habla

Tratamiento: carnitina; no es claro el beneficio de la restricción de leucina

Aciduria 3-metilglutacónica tipo II (síndrome de Barth; 302060†)

Tafazzin

Perfil bioquímico: aumento de ácidos 3-metilglutacónico y 3-metilglutárico en orina

Manifestaciones clínicas: miopatía, miocardiopatía dilatada, alteración mitocondrial, neutropenia, retraso del desarrollo

Tratamiento: ácido pantoténico

Aciduria 3-metilglutacónica tipo III (síndrome de atrofia óptica de Costeff; 258501†)

No determinada

Perfil bioquímico: aumento de ácidos 3-metilglutacónico y 3-metilglutárico en orina

Manifestaciones clínicas: atrofia óptica, ataxia, espasticidad, movimientos coreiformes

Tratamiento: ningún tratamiento eficaz

Aciduria 3-metilglutacónica tipo IV (250951†)

No determinada

Perfil bioquímico: aumento de ácidos 3-metilglutacónico y 3-metilglutárico en orina

Manifestaciones clínicas: expresión variable y retraso del desarrollo, hipotonía, convulsiones, atrofia óptica, sordera, miocardiopatía, acidosis

Tratamiento: ningún tratamiento eficaz

Deficiencia de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa (246450†)

3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa

Perfil bioquímico: aumento de ácidos 3-hidroxi-3-metilglutárico, 3-metilglutacónico y 3-hidroxiisovalérico en orina; aumento de 3-metilglutarilcarnitina plasmática

Manifestaciones clínicas: síndrome similar a Reye, vómitos, hipotonía, acidosis, hipoglucemia, letargo, hiperamoniemia sin cetosis

Tratamiento:ingesta restringida de leucina, control de hipoglucemia

Aciduria mevalónica (610377 †), síndrome de hiper-IgD (260920 †)

Mevalonato cinasa

Perfil bioquímico: aumento de creatina cinasa, transaminasa, leucotrieno y ácido mevalónico urinario; disminución de colesterol

Manifestaciones clínicas: en la forma clásica, talla baja, hipotonía, retraso del desarrollo, características dismórficas, cataratas, vómitos, diarrea, hepatoesplenomegalia, artralgias, linfadenopatías, atrofia cerebral y cerebelosa, anemia, trombocitopenia, muerte temprana

En la forma de hiper IgD, episodios febriles recurrentes, vómitos, diarrea, artralgias, dolor abdominal, erupción, esplenomegalia, aumento de las concentraciones séricas de IgD e IgA

Tratamiento: corticosteroides durante las crisis agudas; a veces se obtienen beneficios con el bloqueo de IL-1, el bloqueo del factor de necrosis tumoral y el trasplante de células madre

Deficiencia de acetoacetil-CoA tiolasa mitocondrial (607809†)

Acetil-CoA tiolasa

Perfil bioquímico: aumento de ácidos 2-metil-3-hidroxibutírico y 2-metilacetoacético en orina, aumento de tiglilglicina plasmática

Manifestaciones clínicas: episodios de cetoacidosis, vómitos, diarrea, coma, discapacidad intelectual

Tratamiento: dieta hipoproteica, ingesta controlada de isoleucina

Deficiencia de isobutiril-CoA deshidrogenasa (611283†)

Isobutiril-CoA deshidrogenasa

Perfil bioquímico: aumento de C-4 carnitina, carnitina libre baja

Manifestaciones clínicas: anemia, miocardiopatía

Tratamiento: carnitina

Deficiencia de 3-hidroxibutiril-CoA desacilasa (aciduria metacrílica; 250620†)

3-hidroxiisobutiril-CoA desacilasa

Perfil bioquímico: aumento de S-(2-carboxipropil)-cisteína y S-(2-carboxipropil)-cisteamina

Manifestaciones clínicas: retraso del crecimiento y el desarrollo, características dismórficas, anomalías vertebrales, malformaciones del sistema nervioso central, muerte

Tratamiento: ningún tratamiento eficaz

Aciduria 3-hidroxiisobutírica (236795†)

3-hidroxiisobutirato deshidrogenasa

Perfil bioquímico: aumento de ácido 3-hidroxibutírico en orina; en el 50% de los pacientes, aumento de ácido láctico

Manifestaciones clínicas: características dismórficas, malformaciones del sistema nervioso central, hipotonía, cetoacidosis

Tratamiento: dieta hipoproteica, carnitina

2-metilbutiril glicinuria (610006†)

Acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta ramificada

Perfil bioquímico: aumento de 2-metilbutirilglicina en orina

Manifestaciones clínicas: hipotonía, atrofia muscular, letargo, hipoglucemia, hipotermia

Tratamiento: ningún tratamiento eficaz

Encefalopatía etilmalónica (602473†)

Proteína mitocondrial de función indeterminada

Perfil bioquímico: aumento de ácidos etilmalónico y metilsuccínico en orina, aumento de ácido láctico sérico

Manifestaciones clínicas: retinopatía, acrocianosis, diarrea, petequias, retraso del desarrollo, discapacidad intelectual, síntomas extrapiramidales, ataxia, convulsiones, lesiones hiperintensas en los ganglios basales

Tratamiento: ningún tratamiento eficaz

Aciduria malónica (248360†)

Malonil-CoA decarboxilasa

Perfil bioquímico: aumento de ácidos láctico, malónico, metilmalónico y de malonilcarnitina

Manifestaciones clínicas: hipotonía, retraso del desarrollo, hipoglucemia, acidosis

Tratamiento: ningún tratamiento eficaz; dieta pobre en grasas, alta en hidratos de carbono

Carnitina posiblemente útil en algunos pacientes

Hipervalinemia (277100†)

Valina transaminasa

Perfil bioquímico: aumento de valina sérica y urinaria

Manifestaciones clínicas: retraso del crecimiento

Tratamiento: ingesta controlada de valina

*Los aminoácidos de cadena ramificada son valina, leucina e isoleucina.

† Para obtener información completa sobre la localización de genes, moléculas y cromosomas, véase Online Mendelian Inheritance in Man® (OMIM®) database.

Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce

Éste es un grupo de trastornos autosómicos recesivos causados por deficiencia de una o más subunidades de una deshidrogenasa activa en el segundo paso del catabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada. Si bien es bastante rara, la incidencia es significativa (quizá 1/200 nacimiento) en poblaciones menonitas.

Las manifestaciones clínicas son olor de los líquidos orgánicos similar al del jarabe de arce (particularmente intenso en el cerumen) y enfermedad fulminante en los primeros días de vida, que se inicia con vómitos y letargo, y progresa a convulsiones, coma y muerte de no mediar tratamiento. Los pacientes con formas más leves de la enfermedad pueden manifestar síntomas sólo durante episodios de estrés (p. ej., infección, cirugía).

Los hallazgos bioquímicos son cetonemia y acidemia intesas. El diagnóstico de la enfermedad de orina con olor a jarabe de arce se basa en el hallazgo de altas concentraciones plasmáticas de aminoácidos de cadena ramificada (en particular, leucina) y se confirma con la prueba genética. (Véase también evaluación de probables trastornos hereditarios del metabolismo).

En la etapa aguda, puede ser necesario el tratamiento de la enfermedad de orina con olor a jarabe de arce con diálisis peritoneal o hemodiálisis, junto con hidratación y nutrición IV (incluidas restricción proteica y alta dosis de dextrosa). Los pacientes deben ser monitorizados en forma estrecha para detectar edema cerebral y pancreatitis aguda.

El tratamiento a largo plazo es la restricción de aminoácidos de cadena ramificada; sin embargo, se requieren pequeñas cantidades para la función metabólica normal. La tiamina es un cofactor para la decarboxilación, y algunos pacientes responden de manera favorable a altas dosis de tiamina (hasta 200 mg por vía oral 1 vez al día). Se debe establecer un plan de emergencia para definir la forma de manejar la enfermedad aguda, que puede provocar una crisis metabólica. El trasplante hepático es curativo.

Acidemia isovalérica

El tercer paso del metabolismo de la leucina es la conversión de isovaleril CoA a 3-metilcrotonil CoA, un paso de deshidrogenación. La deficiencia de esta deshidrogenasa provoca acidemia isovalérica, conocida también como síndrome de los "pies sudorosos", porque el ácido isovalérico acumulado emite un olor similar al del sudor.

Las manifestaciones clínicas de la forma aguda aparecen en los primeros días de vida, con mala actitud alimentaria, vómitos y dificultad respiratoria a medida que los recién nacidos presentan grave acidosis metabólica con hiato aniónico, hipoglucemia e hiperamoniemia. A menudo, se observa supresión de la médula ósea. Una forma crónica, intermitente, puede no manifestarse durante varios meses o años.

El diagnóstico de la acidemia isovalérica se realiza por la detección altas concentraciones de ácido isovalérico y sus metabolitos en sangre u orina. (Véase también evaluación de probables trastornos hereditarios del metabolismo).

El tratamiento agudo de la acidemia isovalérica se basa en la hidratación y nutrición IV (incluida dextrosa en alta dosis) y en medidas para aumentar la excreción renal de ácido isovalérico por conjugación con glicina. Si estas medidas son insuficientes, puede requerirse exanguinotransfusión y diálisis peritoneal. El tratamiento a largo plazo consiste en retricción dietética de leucina y la continuación con suplementos de glicina y carnitina. El pronóstico con tratamiento es excelente.

Acidemia propiónica

La deficiencia de propionil CoA carboxilasa, la enzima responsable de metabolizar ácido propiónico a ácido metilmalónico, causa acumulación de ácido propiónico.

La enfermedad comienza en los primeros días o semanas de vida con mala actitud alimentaria, vómitos y dificultad respiratoria debidos a acitosis metabólica grave con hiato aniónico, hipoglucemia e hiperamoniemia. Puede haber convulsiones, y la supresión de la médula ósea es frecuente. Los factores de estrés fisiológicos pueden desencadenar episodios recurrentes. Los sobrevivientes pueden tener nefropatías tubulares, discapacidad intelectual y alteraciones neurológicas. También se puede observar acidemia propiónica como parte de la deficiencia múltiple de carboxilasa, la deficiencia de biotina o la deficiencia de biotinidasa.

El diagnóstico de la acidemia propiónica se sugiere frente al hallazgo de altas concentraciones de metabolitos del ácido propiónico, como metilcitrato y tiglato, y sus conjugados con glicina en sangre y orina, que se confirma por determinación de la actividad de la propionil CoA carboxilasa en leucocitos o fibroblastos cultivados y/o pruebas genéticas. (Véase también evaluación de probables trastornos hereditarios del metabolismo).

El tratamiento agudo de la acidemia propiónica consiste en hidratación (incluida la dextrosa en alta dosis) intravenosa, nutrición y restricción de proteínas; la carnitina puede ser beneficiosa. Si estas medidas son insuficientes, se puede requerir diálisis peritoneal o hemodiálisis. El tratamiento a largo plazo de la acidemia propiónica es la restricción dietética de los aminoácidos precursores y los ácidos grasos de cadena impar y, quizá, continuar con los suplementos de carnitina. Algunos pacientes responden a altas dosis de biotina, porque ésta es un cofactor de la propionil CoA y otras carboxilasas. Se deben considerar cursos intermitentes de antibióticos para la reducción de la carga de ácido propiónico resultante de las bacterias intestinales. Se debe establecer un plan de emergencia para definir la forma de manejar la enfermedad aguda, que puede provocar una crisis metabólica.

Acidemia metilmalónica

Este trastorno se debe a la deficiencia de metilmalonil CoA mutasa, que convierte la metilmalonil CoA (un producto de la carboxilación de propionil CoA) en succinil CoA. La adenosilcobalamina, un metabolito de la vitamina B12, es un cofactor; su deficiencia también puede causar acidemia metilmalónica (y además homocistinuria y anemia megaloblástica). Se acumula ácido metilmalónico. La edad de comienzo, las manifestaciones clínicas y el tratamiento son similares a los de la acidemia propiónica, excepto que en algunos pacientes puede ser útil la cobalamina en lugar de la biotina.

Información: para pacientes
NOTA: Esta es la versión para profesionales. PÚBLICO GENERAL: Hacer clic aquí para obtener la versión para público general.
Obtenga los

También de interés

Videos

Ver todo
Cómo hacer la reanimación neonatal
Video
Cómo hacer la reanimación neonatal
Modelos 3D
Ver todo
Fibrosis quística: defecto del transporte de cloruro
Modelo 3D
Fibrosis quística: defecto del transporte de cloruro

REDES SOCIALES

ARRIBA