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Neoplasia endocrina múltiple, tipo 1 (NEM 1)

(Adenomatosis endocrina múltiple tipo I; síndrome de Wermer)

Por

Patricia A. Daly

, MD, University of Virginia;


Lewis Landsberg

, MD, Northwestern University Feinberg School of Medicine

Última modificación del contenido mar. 2019
Información: para pacientes
NOTA: Esta es la versión para profesionales. PÚBLICO GENERAL: Hacer clic aquí para obtener la versión para público general.

La neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (NEM 1) es un síndrome hereditario caracterizado por hiperplasia o a veces adenomas de las glándulas paratiroides, tumores de las células de los islotes pancreáticos (también conocidos como tumores neuroendocrinos pancreáticos) y/o tumores de la glándula hipófisis. También se producen gastrinomas duodenales, tumores carcinoides del intestino anterior, adenomas suprarrenales benignos, y lipomas. Las manifestaciones clínicas incluyen con mayor frecuencia hiperparatiroidismo e hipercalcemia asintomática. La evaluación genética se utiliza para detectar portadores. El diagnóstico se lleva a cabo con pruebas hormonales y estudios de diagnóstico por la imagen. Los tumores deben extirparse quirúrgicamente siempre que sea posible.

La NEM 1 es el resultado de una mutación inactivadora del gen que codifica la proteína nuclear menina; se han identificado > 500 mutaciones de este gen. La función exacta de la menina es desconocida, pero parece tener efectos de supresión tumoral. Se cree que algunas mutaciones están asociadas con una mayor tasa de desarrollo de tumores neuroendocrinos pancreáticos, una mayor tasa de metástasis a distancia y una enfermedad más agresiva (1).

Alrededor del 40% de los casos de NEM 1 presenta tumores en las 3 glándulas afectadas:

  • Paratiroides

  • Páncreas

  • Hipófisis

Pueden hallarse casi todas las combinaciones de tumores y complejos sintomáticos que se describirán más adelante. Un paciente con una mutación genética productora de NEM 1 y uno de los tumores característicos de este síndrome presenta un riesgo elevado de desarrollar alguno de los demás tumores en un período más avanzado de la enfermedad. Los síntomas aparecen entre los 4 y los 81 años, pero la incidencia máxima se observa entre la tercera y la quinta década de vida. Varones y mujeres se ven afectados por igual.

Referencia general

  • 1. Perrier ND: From initial description by Wermer to present-day MEN1: What have we learned? World J Surg 42(4):1031–1035, 2018.

Signos y síntomas

Las características clínicas dependen de los elementos glandulares afectados (véase tabla Condiciones asociadas con los síndromes de neoplasia endocrina múltiple).

Paratiroides

Se detecta hiperparatiroidismo en 95% de los pacientes. La hipercalcemia asintomática es la manifestación más común: pero alrededor del 25% de los pacientes revela evidencias de nefrolitiasis o nefrocalcinosis. A diferencia de lo observado en los casos esporádicos de hiperparatiroidismo, es típica la hiperplasia generalizada, frecuentemente asimétrica.

Páncreas

Los tumores de las células de los islotes pancreáticos (también conocidos como tumores neuroendocrinos pancreáticos) se presentan en el 30 al 90% de los pacientes. Los tumores suelen ser multicéntricos y en ocasiones sintetizan varias hormonas. Con frecuencia, se identifican múltiples adenomas o hiperplasia diseminada de las células de los islotes; estos tumores pueden originarse en el intestino delgado en lugar de en el páncreas. Alrededor del 30% de los tumores es maligno y produce metástasis locales o a distancia. Los tumores malignos de las células de los islotes asociados con el síndrome NEM 1 suelen evolucionar más favorablemente que los tumores malignos de las células de los islotes que se desarrollan en forma esporádica.

El tumor enteropancreático funcionante más común en la NEM 1 es el gastrinoma, que puede surgir del páncreas o el duodeno. Hasta el 80% de los pacientes con NEM 1 tienen múltiples úlceras pépticas debido al aumento de la secreción de ácido gástrico estimulada por la gastrina o niveles elevados de gastrina asintomáticos.

Los insulinomas son el segundo tumor funcionante más frecuente del páncreas y puede causar hipoglucemia en ayunas. Los tumores suelen ser pequeños y múltiples. La edad de inicio suele ser < 40.

Los tumores enteropancreáticos no funcionantes ocurren en aproximadamente un tercio de los pacientes con NEM 1. La mayoría de los tumores de células de los islotes, incluyendo los tumores no funcionantes, secretan polipéptido pancreático. Aunque la importancia clínica es desconocida, el polipéptido pancreático puede ser útil para el cribado. El tamaño del tumor no funcionante se correlaciona con el riesgo de metástasis y muerte.

Con menor frecuencia, pueden presentarse otros tumores enteropancreáticos funcionantes en la NEM 1. Los tumores de células no beta pueden ocasionar una diarrea secretora grave con depleción hidroelectrolítica. Este cuadro, conocido como síndrome de diarrea acuosa, hipopotasemia y aclorhidria (WDHA por su nombre en inglés, o cólera pancreático), se relacionó con la secreción del polipéptido intestinal vasoactivo, aunque otras hormonas intestinales o secretagogos (incluso prostaglandinas) pueden contribuir. Los tumores de células no beta a menudo provocan hipersecreción de glucagón, somatostatina, cromogranina o calcitonina, secreción ectópica de ACTH (hormona adrenocorticotrópica) o de hormona liberadora de corticotropina (responsable del síndrome de Cushing) e hipersecreción de hormona liberadora de hormona de crecimiento (responsable del desarrollo de acromegalia).

Hipófisis

Los tumores hipofisarios se identifican en el 15 al 42% de los pacientes con NEM 1. Entre el 25 y el 90% de estos tumores corresponde a prolactinomas. Alrededor del 25% de los tumores hipofisarios secreta hormona de crecimiento u hormona de crecimiento y prolactina. El exceso de prolactina puede causar galactorrea en las mujeres afectadas, y el exceso de hormona de crecimiento ocasiona acromegalia, indistinguible en la evaluación clínica de la acromegalia esporádica. Alrededor del 3% de los tumores secreta ACTH y causa enfermedad de Cushing. Casi todos los tumores restantes son no funcionantes.

La expansión local del tumor puede causar trastornos visuales, cefalea e hipopituitarismo.

Los tumores hipofisarios en pacientes con NEM 1 pueden ser más grandes, comportarse de manera más agresiva y ocurrir a una edad más temprana que los tumores hipofisarios esporádicos; sin embargo, un reciente estudio de cohorte a largo plazo encontró que los tumores hipofisarios asociados a NEM 1 eran menos sintomáticos, similares a los tumores hipofisarios esporádicos (1).

Otras manifestaciones

Los tumores carcinoides, en particular los originados en el esbozo embrionario del intestino anterior (timo, pulmones, estómago) se presentan en 5 a 15% de los pacientes con NEM 1. Los carcinoides tímicos son más comunes en los hombres afectados. Puede ocurrir un síndrome carcinoide.

Los adenomas suprarrenales ocurren en 10 a 20% de los pacientes y pueden ser bilaterales.

La hiperplasia adenomatosa de la glándula tiroides se identifica ocasionalmente en pacientes con NEM 1. La secreción hormonal rara vez se ve alterada como consecuencia de la enfermedad, y la relevancia de esta anomalía es dudosa.

También pueden identificarse múltiples lipomas subcutáneos y viscerales, angiofibromas, meningiomas, ependimomas y colagenomas.

Referencia de los síntomas

  • 1. de Laat JM, Dekkers OM, Pieterman CR, et al: Long-term natural course of pituitary tumors in patients with MEN1: Results from the Dutch MEN1 Study Group (DMSG). J Clin Endocrinol Metab 100(9):3288–3296, 2015.

Diagnóstico

  • Estudios genéticos

  • Búsqueda clínica de otros tumores de la tríada

  • Calcemia, concentración sérica de hormona paratiroidea (PTH), gastrina y prolactina

  • Localización tumoral con resonancia magnética (RM), tomografía computarizada (TC), ecografía o PET/CT con 18F-FDG

El síndrome NEM 1 se debe considerar en pacientes con tumores de las glándulas paratiroides, el páncreas o la hipófisis, en particular los que presentan antecedentes familiares de endocrinopatía. El tamizaje también se debe considerar en individuos con hiperparatiroidismo diagnosticado antes de los 30 años (1). Las personas en riesgo deben someterse a pruebas genéticas con secuenciación directa del DNA del gen NEM 1 y el cribado clínico para otros tumores del síndrome NEM 1, incluyendo los siguientes:

Si las pruebas de cribado sugieren un trastorno endocrinológico relacionado con una NEM 1, deben solicitarse otras pruebas de laboratorio o radiológicas.

Los tumores de células no beta del páncreas o el duodeno secretores de gastrina se diagnostican ante el hallazgo de una concentración basal plasmática elevada de gastrina, una respuesta exagerada de la gastrina a la infusión de calcio y la elevación paradójica de la concentración de gastrina tras la infusión de secretina. Los tumores de las células beta del páncreas secretores de insulina se diagnostican a través de la detección de hipoglucemias en ayunas asociadas con aumento de la concentración plasmática de insulina. El aumento de la concentración basal de polipéptido pancreático o gastrina o la respuesta exagerada de estas hormonas a una comida convencional puede representar el signo más temprano del compromiso pancreático.

La ecografía o la tmografía computarizada (TC) pueden ser útiles para localizar los tumores. Dado que estos tumores suelen ser pequeños y difíciles de localizar, puede ser necesaria la realización de otras pruebas de diagnóstico por la imagen (p. ej., TC helicoidal, angiografía, ecografía por vía endoscópica, ecografía intraoperatoria). Las imágenes torácicas con tomografía por emisión de positrones (PET)/TC marcada con flúor-18 [18F] desoxiglucosa (18F-FDG) pueden ser útiles para distinguir los tumores neuroendocrinos broncopulmonares de los nódulos pulmonares benignos y para identificar el carcinoide tímico (2).

La acromegalia se diagnostica ante el hallazgo de una concentración elevada de hormona de crecimiento que no se inhibe con la administración de glucosa y por presencia de concentraciones séricas elevadas del factor de crecimiento semejante a la insulina 1 (somatomedina C).

Cribado

Cuando se identifica un caso índice, debe ofrecerse la posibilidad del estudio genético a los familiares de primer grado. Aunque aún no se demostró que la evaluación sistemática temprana presintomática de los familiares de los pacientes con NEM 1 reduzca la tasa de morbimortalidad, un estudio de cohorte reciente de gran envergadura informó un retraso clínicamente relevante entre el diagnóstico del caso índice y el del resto de la familia (3).

También es posible el diagnóstico genético previo a la implantación en embriones concebidos mediante técnicas de reproducción asistida.

Algunos médicos monitorizan a los portadores del gen haciendo estudios por imágenes del páncreas y la hipófisis cada 3 a 5 años, aunque no se ha demostrado que este cribado mejore los resultados.

Referencias del diagnóstico

Tratamiento

  • Resección quirúrgica siempre que sea posible

  • Manejo farmacológico del exceso hormonal

El tratamiento del hiperparatiroidismo es principalmente quirúrgico, con paratiroidectomía subtotal; sin embargo, el hiperparatiroidismo se repite con frecuencia. La octreotida y el cinacalcet pueden ayudar a controlar la hipercalcemia recurrente o persistente en el posoperatorio.

El prolactinoma generalmente se maneja con agonistas de la dopamina; otros tumores hipofisarios son tratados quirúrgicamente.

Los tumores de las células de los islotes son más difíciles de tratar porque las lesiones suelen ser pequeñas y difíciles de hallar, a menudo son múltiples, y la cirugía por lo general no es curativa. Los tumores pequeños de células de los islotes pancreáticos no funcionantes (< 2 cm) pueden controlarse mediante conducta expectante; el riesgo de metástasis hepáticas es significativamente mayor en tumores > 3 cm (1).

El tratamiento de los tumores secretores de gastrina de células no beta es complejo. Cuando sea posible, el tumor debe ser localizado y eliminado, aunque no está claro si la cirugía disminuye la probabilidad de enfermedad metastásica tardía. Si no es posible la localización, un inhibidor de la bomba de protones suele brindar un control prolongado de los síntomas generados por las úlceras pépticas.

Si no se puede encontrar un tumor único en pacientes con insulinomas, se recomienda la pancreatectomía subtotal distal con la enucleación de los tumores palpables en la cabeza del páncreas. El diazóxido o un análogo de la somatostatina (octreotida, lanreotida) pueden ayudar a tratar la hipoglucemia. La estreptozocina y otros fármacos citotóxicos pueden aliviar los síntomas al disminuir la carga tumoral.

Los análogos de la somatostatina también pueden bloquear la secreción hormonal de otros tumores pancreáticos no secretores de gastrina y son bien tolerados. Los tratamientos paliativos para los tumores pancreáticos metastásicos son la cirugía de citorreducción hepática y la quimioembolización de la arteria hepática. La estreptozocina, la doxorrubicina y otros fármacos citotóxicos pueden reducir los síntomas al disminuir la carga tumoral.

Debido a que los tumores de neoplasias endocrinas múltiples (NEM) 1 no ocurren simultáneamente, los pacientes tienden a mostrar un alto temor a la aparición de enfermedades por otros tumores por sí mismos o por enfermedades que comienzan en sus familiares. Los estudios indican que esto conduce a una menor calidad de vida (medida por el bienestar emocional y físico), lo que sugiere que la atención médica también debe abordar y tratar la carga psicológica de esta afección (2).

Referencias del tratamiento

  • 1. Nell S, Verkooijen HM, Pieterman CRC, et al: Management of MEN1 related nonfunctioning pancreatic NETs: A shifting paradigm. Results from the Dutch MEN1 Study Group. Ann Surg 267(6):1155-1160, 2018.

  • 2. Leeuwaarde R Pieterman CRC, Bleiker EMA, et al: High fear of disease occurrence is associated with low quality of life in patients with multiple endocrine neoplasia type 1: Results from the Dutch MEN1 Study Group. J Clin Endocrinol Metab 103(6): 2354–2361, 2018.

Conceptos clave

  • Se debe considerar la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (NEM 1) en pacientes con tumores de paratiroides, páncreas y/o hipófisis.

  • Las principales manifestaciones clínicas son las del exceso de hormonas, especialmente la hipercalcemia debida a hiperparatiroidismo.

  • Los pacientes deben someterse a pruebas genéticas para el gen de la NEM 1 y la evaluación clínica para identificar otros tumores del síndrome.

  • Los tumores se extirpan cuando sea posible, pero las lesiones son a menudo múltiples y/o difíciles de encontrar.

  • A veces, el exceso de hormona se puede manejar con medicamentos.

Información: para pacientes
NOTA: Esta es la versión para profesionales. PÚBLICO GENERAL: Hacer clic aquí para obtener la versión para público general.

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