La fibrosis hepática es una cicatrización desmesurada de una herida, en la cual se acumula tejido conectivo en el hígado. En este cuadro, la matriz extracelular se produce en forma excesiva, se degrada de manera deficiente o suceden ambas situaciones. El desencadenante es la lesión crónica, en especial en presencia de un componente inflamatorio. La fibrosis propiamente dicha no causa síntomas, pero puede provocar hipertensión portal (la cicatrización distorsiona el flujo sanguíneo que atraviesa el hígado) o cirrosis (la cicatrización afecta la estructura hepática normal y produce disfunción hepática). El diagnóstico se basa en la biopsia hepática. El tratamiento consiste en la corrección del trastorno subyacente, siempre que sea posible.
En la fibrosis hepática, el tejido conectivo excesivo se acumula en el hígado; este tejido representa la cicatrización en respuesta a la lesión celular hepática crónica repetitiva. Con frecuencia, la fibrosis avanza y compromete la estructura y, finalmente, la función del hígado, a medida que los hepatocitos en vías de regeneración intentan reemplazar y reparar el tejido dañado. Cuando esta alteración es diseminada, se confirma la cirrosis.
Etiología de la fibrosis hepática
Varios tipos de lesión hepática crónica pueden causar fibrosis (véase tabla Trastornos y fármacos que pueden causar fibrosis hepática). La lesión hepática aguda autolimitada (p. ej., hepatitis viral A aguda), incluso aunque sea fulminante, no necesariamente distorsiona la estructura básica del hígado y, por ende, no promueve el desarrollo de fibrosis avanzada, a pesar de la pérdida de hepatocitos. En sus estadios iniciales, la fibrosis hepática puede involucionar si la causa es reversible (p. ej., tras la eliminación del virus). Si el paciente se expone a varios meses o años de lesión crónica o repetitiva, la fibrosis pasa a ser permanente. La fibrosis se desarrolla a una velocidad aún mayor en presencia de obstrucción mecánica de los conductos biliares.
Fisiopatología de la fibrosis hepática
La activación de las células estrelladas perivasculares del hígado (células de Ito, que almacenan lípidos) promueve el desarrollo de fibrosis. Estas células y las adyacentes proliferan y se convierten en células contráctiles denominadas miofibroblastos. Dichas células producen cantidades excesivas de matriz anormal (formada por colágeno, otras glucoproteínas y glucanos) y proteínas de la matriz celular. Las células de Kupffer (macrófagos residentes), los hepatocitos lesionados, las plaquetas y los leucocitos se agregan. Como consecuencia, se liberan especies reactivas del oxígeno y mediadores inflamatorios (p. ej., factor de crecimiento derivado de plaquetas, factores de crecimiento transformantes, factor de crecimiento del tejido conectivo). En consecuencia, la activación de las células estrelladas promueve el desarrollo de una matriz extracelular anormal, tanto en cantidad como en composición.
Los miofibroblastos estimulados por la endotelina-1 contribuyen a aumentar la resistencia en la vena porta e incrementan la densidad de la matriz anormal. Los tractos fibrosos se unen con ramas de las venas porta aferentes y de las venas hepáticas eferentes, lo que les permite saltear a los hepatocitos y limita su irrigación sanguínea. Por lo tanto, la fibrosis contribuye tanto a la isquemia de los hepatocitos (con disfunción hepatocelular subsiguiente) como a la hipertensión portal. La magnitud de la isquemia y de la hipertensión portal determina la afección hepática. Por ejemplo, la fibrosis hepática congénita compromete las ramas de la vena porta y casi no afecta el parénquima. Como resultado, se desarrolla hipertensión portal, pero con función hepatocelular normal.
Síntomas y signos de la fibrosis hepática
La fibrosis hepática propiamente dicha no causa síntomas. Los síntomas pueden resultar del trastorno que causa la fibrosis o, una vez que la fibrosis progresa a cirrosis, de complicaciones de la hipertensión portal. Estos síntomas incluyen ictericia, sangrado por várices, ascitis y encefalopatía portosistémica. La cirrosis puede resultar en falla hepática e insuficiencia hepática potencialmente letal.
Diagnóstico de la fibrosis hepática
Evaluación clínica
A veces, análisis de sangre y/o pruebas de diagnóstico porimàgenes no invasivas
En ocasiones, biopsia hepática
Se sospecha fibrosis hepática si los pacientes tienen hepatopatía crónica conocida (p. ej., hepatitis viral crónica C [HCV] o hepatitis B crónica [HBV], hepatopatía alcohólica) si los resultados de las pruebas hepáticas son anormales; en tales casos, se realizan pruebas para comprobar si hay fibrosis y, si la fibrosis está presente, para determinar su gravedad (estadio). El conocimiento del estadio de la fibrosis puede guiar las decisiones médicas. Por ejemplo, la pesquisa de carcinoma hepatocelular y várices gastroesofágicas se indica si se confirma la cirrosis, pero en general no está indicada para la fibrosis leve o moderada. La evaluación del grado de fibrosis hepática ayuda a evaluar el pronóstico de los pacientes con hepatitis viral crónica. Sin embargo, debido a la disponibilidad generalizada de fármacos antivirales de acción directa, conocer el grado de fibrosis se ha vuelto mucho menos importante para decidir cuándo iniciar la terapia antiviral.
Las pruebas utilizadas para estadificar la fibrosis incluyen pruebas de diagnóstico por imágenes convencionales, análisis de sangre, biopsia hepática y estudios de diagnóstico por imágenes no invasivos más nuevos que evalúan la rigidez hepática.
Pruebas de diagnóstico por imágenes convencionales: las pruebas de diagnóstico por imágenes convencionales incluyen ecografía, TC y RM. Estas pruebas pueden detectar evidencias de cirrosis e hipertensión portal, como nodularidad en la superficie hepática, esplenomegalia y varices. Sin embargo, no son sensibles para la fibrosis moderada o incluso avanzada y pueden fracasar en la detección de algunos casos de cirrosis en ausencia de esplenomegalia y várices. Aunque la fibrosis puede presentarse como ecogenicidad alterada en la ecografía o heterogeneidad de la señal en la TC, estos hallazgos son inespecíficos y pueden indicar solamente tejido graso en el parénquima hepático.
Evaluación de diagnóstico por imágenes no invasivas para la fibrosis: las nuevas tecnologías acústicas pueden aumentar la precisión de la ecografía, la TC y la RM para detectar fibrosis o cirrosis temprana; incluyen
Elastografía por resonancia magnética
Para estas pruebas, se aplican vibraciones acústicas en el abdomen con una sonda. La rapidez con que estas vibraciones se transmiten a través del tejido hepáticoindica la rigidez del hígado (es decir, su grado de fibrosis). Sin embargo, ciertas otras condiciones además de la fibrosis también aumentan la rigidez hepática, incluida la hepatitis activa grave, el aumento de las presiones en las cavidades cardíacas derechas y el estado posprandial. Además, estas técnicas no se han validado en forma apropiada en el embarazo, en la respuesta virológica sostenida después del tratamiento con HCV y en los trastornos hepáticos raros. Por lo tanto, el uso de estas técnicas generalmente no se recomienda en pacientes con una de estas condiciones.
La biopsia hepática sigue siendo el patrón de referencia para el diagnóstico y la estadificación de la fibrosis hepática y para el diagnóstico de la enfermedad hepática subyacente que causa la fibrosis. Sin embargo, la biopsia hepática es invasiva, resultando en un riesgo del 10 al 20% de complicaciones menores (p. ej., dolor después del procedimiento) y un riesgo de 0,5 a 1% de complicaciones graves (p. ej., sangrado significativo). Además, la biopsia hepática está limitada por el error en la toma de la muestra y en una concordancia interobservador imperfecta en la interpretación de los hallazgos histológicos. Por lo tanto, la biopsia hepática puede no hacerse siempre. Por lo general, la biopsia hepática no se realiza solo para la estadificación de la fibrosis hepática a menos que las pruebas no invasivas no ayuden a establecer el diagnóstico (p. ej., porque diferentes pruebas no invasivas arrojan resultados discordantes) o en ensayos clínicos.
El sistema de estadificación de metavir evalúa los cambios inflamatorios (actividad histológica) y el nivel de fibrosis de la siguiente manera (1):
Actividad histológica
A0 = sin actividad
A1 = actividad leve
A2 = actividad moderada
A3 = actividad grave
Fibrosis
F0 = sin fibrosis
F1 = fibrosis portal sin tabiques
F2 = fibrosis portal con tabiques raros
F3 = numerosos tabiques sin cirrosis
F4 = cirrosis
Los análisis de sangre se incluyen en los modelos clínicos (p. ej., índice APRI, puntuación BARD, puntuación FIB-4, puntuación de fibrosis de la enfermedad del hígado graso no alcohólico [EHGNA]), que combinan pruebas comunes disponibles con facilidad (AST, ALT, recuento de plaquetas, albúmina, INR) con datos demográficos e información clínica (p. ej., edad, índice de masa corporal [IMC], diabetes/alteración de la glucemia en ayunas). Algunos paneles disponibles a la venta (p. ej., FibroTest [conocido como Fibrosure en los EE.UU.], Hepascore, European Liver Fibrosis panel [ELF]) combinan marcadores indirectos (p. ej., bilirrubina sérica) y marcadores directos de la función hepática. Los marcadores directos son sustancias que intervienen en la patogenia del depósito de la matriz extracelular o citocinas que inducen su formación. El mejor uso de estos modeles y paneles es para distinguir entre 2 niveles de fibrosis: ausente a mínima vs moderada a grave; no distinguen con precisión entre fibrosis de grado moderada a grave. Por lo tanto, si se sospecha fibrosis, un enfoque consiste en comenzar con uno de estos paneles y luego indicar las nuevas pruebas de diagnóstico por imágenes no invasivas para detectar la fibrosis, reservando la biopsia hepática como último recurso.
Referencia del diagnóstico
1. Bedossa P, Poynard T: An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group. Hepatology 24(2):289-293, 1996. doi: 10.1002/hep.510240201
Tratamiento de la fibrosis hepática
Tratamiento de la causa
Como la fibrosis representa una respuesta a la lesión hepática, el tratamiento primario debe centrarse en la causa (a través de la eliminación del elemento que lesiona el hígado). Este tratamiento puede incluir medicamentos antivíricos para eliminar los virus de hepatitis B o hepatitis C en la hepatitis vírica crónica, abstinencia de alcohol en individuos con hepatopatía alcohólica, pérdida de peso en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (NASH, por sus siglas en inglés), eliminación de metales pesados como hierro en pacientes con hemocromatosis o cobre en pacientes con enfermedad de Wilson y la descompresión de las vías biliares en pacientes con obstrucción biliar. Tales tratamientos pueden detener el progreso de la fibrosis y, en algunos pacientes, también revertir algunos de los cambios fibróticos.
Los tratamientos dirigidos a revertir una fibrosis suelen ser demasiado tóxicos para el uso a largo plazo (p. ej., corticosteroides, penicilamina) o no tienen eficacia probada (p. ej., colchicina, silimarina del cardo mariano). Otros tratamientos antifibróticos están en estudio, especialmente para la EHNA (p. ej., glitazona, vitamina E, agonista de GLP-1, agonista de PPAR, agonista de FXR, inhibidor de caspasa, inhibidores de SK1). El café se ha asociado con una disminución del riesgo de cirrosis en los metanálisis, pero se necesitan más estudios.
Conceptos clave
La lesión hepática aguda, autolimitada (p. ej., debido a la hepatitis viral aguda A), incluso cuando es fulminante, tiende a no causar fibrosis.
Las causas más comunes de fibrosis hepática son hepatitis B y C, esteatohepatitis no alcohólica y abuso de alcohol.
Fibrosis no causa síntomas a menos que progrese a cirrosis.
La biopsia hepática, aunque imperfecta, es el patrón de referencia para el diagnóstico, pero ha sido reemplazada cada vez con mayor frecuencia por alternativas no invasivas.
Las pruebas no invasivas, que incluyen elastografía de transición y elastografía por resonancia magnética, son cada vez más importantes.
Tratar la causa de la fibrosis.
