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Enfermedad de Alzheimer

Por

Juebin Huang

, MD, PhD, Department of Neurology, University of Mississippi Medical Center

Revisado/Modificado feb. 2023
Vista para pacientes
Recursos de temas

La enfermedad de Alzheimer produce un deterioro cognitivo progresivo y se caracteriza por depósitos de beta-amiloide y ovillos neurofibrilares en la corteza cerebral y la sustancia gris subcortical. El diagnóstico es clínico; se utilizan por lo general las pruebas de laboratorio y de imágenes para buscar hallazgos específicos que sugieran una enfermedad de Alzheimer y para identificar otras causas tratables de demencia. El tratamiento es sintomático. Los inhibidores de la colinesterasa a veces pueden mejorar transitoriamente la función cognitiva.

La enfermedad de Alzheimer, un trastorno neurocognitivo, es la causa más frecuente de demencia Demencia La demencia es el deterioro crónico, global y habitualmente irreversible de la capacidad cognitiva. El diagnóstico es clínico; se utilizan por lo general las pruebas de laboratorio y de imágenes... obtenga más información ; representa el 60 to 80% de las demencias en los adultos mayores. En los Estados Unidos, se estima que 10% de las personas ≥ 65 tienen la enfermedad de Alzheimer. El porcentaje de personas con enfermedad de Alzheimer aumenta con la edad (1 Referencia general La enfermedad de Alzheimer produce un deterioro cognitivo progresivo y se caracteriza por depósitos de beta-amiloide y ovillos neurofibrilares en la corteza cerebral y la sustancia gris subcortical... obtenga más información ):

  • Edad 65 a 74 años: 3%

  • Edad 75 a 84 años: 17%

  • Edad ≥ 85 años: 32%

Esta enfermedad es 2 veces más frecuente entre las mujeres que en los hombres, en parte porque éstas tienen una expectativa de vida mayor. Se espera que la prevalencia en los países industrializados aumente a medida que la proporción en los ancianos también lo hace.

Referencia general

  • 1. Alzheimer's Association: 2022 Alzheimer's Disease Facts and Figures. Alzheimers Dement 18 (4):700–789, 2022. doi: 10.1002/alz.12638

Etiología de la enfermedad de Alzheimer

La mayoría de los casos de enfermedad de Alzheimer son esporádicos, con un inicio tardío ( 65 años) y una etiología poco clara. El riesgo de desarrollar la enfermedad es mejor predicho por la edad. Sin embargo, alrededor del 5 al 15% de los casos son familiares; el 50% de estos casos tiene un inicio temprano (presenil) (< 65 años) y habitualmente se relacionan con mutaciones genéticas específicas.

Por lo menos 5 locus genéticos distintos, localizados en los cromosomas 1, 12, 14, 19 y 21, influyen en la iniciación y la progresión de la enfermedad de Alzheimer.

Las mutaciones en los genes para la proteína precursora del amiloide, presenilina I y presenilina II pueden conducir a formas autosómicas dominantes de enfermedad de Alzheimer, habitualmente con comienzo temprano. En los pacientes afectados, el procesamiento de la proteína precursora amiloide está alterado y conduce al depósito y la agregación fibrilar de beta-amiloide. Esta sustancia es el principal componente de las placas neuriticas (seniles), que consisten en prolongaciones axónicas o dendríticas degeneradas, astrocitos y células gliales que rodean un núcleo amiloide. El Beta-amiloide también puede alterar las actividades de la cinasa y la fosfatasa de manera que con el tiempo conducen a la hiperfosforilación de tau (una proteína que estabiliza los microtúbulos) y la formación de ovillos neurofibrilares.

Otros determinantes genéticos incluyen a los alelos de la apolipoproteína (apo) E (epsilon). Las proteínas apo E influyen en el depósito de beta-amiloide, la integridad del citoesqueleto y la eficiencia de la reparación neuronal. El riesgo de enfermedad de Alzheimer está sustancialmente aumentado en las personas con 2 alelos epsilon-4 y puede estar disminuido en aquellas que tienen el alelo epsilon-2. Para las personas con 2 alelos epsilon-4, el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer a los 75 años es de aproximadamente 10 a 30 veces mayor que la de las personas sin el alelo.

Los factores de riesgo vasculares, como la hipertensión, la diabetes, la dislipidemia y el tabaquismo, pueden aumentar el riesgo de enfermedad de Alzheimer. Evidencia creciente sugiere que el tratamiento agresivo de estos factores de riesgo tan temprano como en la mitad de la vida puede atenuar el riesgo de desarrollar deterioro cognitivo en la edad avanzada.

No se ha establecido la relación de otros factores, como los bajos niveles hormonales y la exposición a metales, con la enfermedad de Alzheimer.

Fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer

Los 2 características patológicas de la enfermedad de Alzheimer son

  • Depósitos de beta-amiloide extracelular (en las placas neuriticas)

  • Ovillos neurofibrilares intracelulares (filamentos helicoidales en pares)

El depósito de beta-amiloide y ovillos neurofibrilares conduce a la pérdida de sinapsis y neuronas, lo que provoca una atrofia macroscópica de las áreas afectadas del encéfalo, por lo general desde el lóbulo temporal mesial.

El mecanismo por el cual el péptido beta-amiloide y los ovillos neurofibrilares causan tal daño no se conoce bien. Existen varias teorías.

La hipótesis amiloide postula que la acumulación progresiva de beta-amiloide en el encéfalo desencadena una cascada compleja de eventos que terminan con la muerte de las células neuronales, la pérdida de sinapsis neuronales, y déficits progresivos de neurotransmisores; todos estos efectos contribuyen a ocasionar los síntomas clínicos de demencia.

Se observó una respuesta inmunitaria sostenida e inflamación en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer. Algunos expertos han propuesto que la inflamación es la tercera característica patológica de la enfermedad de Alzheimer (1 Referencias de fisiopatología La enfermedad de Alzheimer produce un deterioro cognitivo progresivo y se caracteriza por depósitos de beta-amiloide y ovillos neurofibrilares en la corteza cerebral y la sustancia gris subcortical... obtenga más información ).

Se identificaron mecanismos de priones en la enfermedad de Alzheimer. En las enfermedades priónicas Generalidades sobre las enfermedades producidas por priones Las enfermedades priónicas son trastornos cerebrales degenerativos progresivos, letales y no tratables. Los tipos prominentes de enfermedades por priones incluyen Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob... obtenga más información , una proteína encefálica normal de la superficie celular llamada prión se pliega mal en una forma patógena denominada prión. El prion luego induce a otras proteínas priónicas a plegarse mal en forna similar, lo que resulta en un aumento marcado de las proteínas anormalesyque conduce a un daño cerebral. En la enfermedad de Alzheimer, se cree que el beta-amiloide en los depósitos amiloides cerebrales y tau en los ovillos neurofibrilares tienen propiedades autorreplicantes como priones.

Referencias de fisiopatología

Signos y síntomas de la enfermedad de Alzheimer

La primera manifestación más común de la enfermedad de Alzheimer es

  • Pérdida de memoria a corto plazo (p. ej., haciendo preguntas repetitivas, con frecuencia extravían objetos u olvidan citas)

Otros déficits cognitivos tienden a afectar múltiples funciones, como por ejemplo las siguientes:

  • Deterioro del razonamiento, dificultades para el manejo de tareas complejas y falta de criterio (p. ej., ser incapaz de gestionar la cuenta bancaria, mal manejo de las decisiones financieras)

  • Disfunción del lenguaje (p. ej., dificultad para pensar en palabras comunes, errores al hablar y/o escribir)

  • Disfunción visuoespacial (p. ej., incapacidad para reconocer rostros u objetos comunes)

La enfermedad de Alzheimer progresa gradualmente, pero puede mantenerse estable durante ciertos períodos.

Diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer

  • Similar al de otras demencias

  • Examen formal del estado mental

  • Anamnesis y examen físico

  • Pruebas de laboratorio

  • Estudios por imágenes neurológicas

En general, el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer es similar al diagnóstico de otras demencias Diagnóstico La demencia es el deterioro crónico, global y habitualmente irreversible de la capacidad cognitiva. El diagnóstico es clínico; se utilizan por lo general las pruebas de laboratorio y de imágenes... obtenga más información . Sin embargo, a pesar de las características específicas en el examen clínico y en las pruebas de laboratorio y en los estudios de diagnóstico por imágenes, el diagnóstico definitivo de la enfermedad de Alzheimer solo puede confirmarse mediante la evaluación histológica del tejido encefálico.

Pueden hallarse recomendaciones para el diagnóstico de la demencia, incluida la enfermedad de Alzheimer, en National Institute for Health and Care Excellence.

Los criterios diagnósticos tradicionales para la enfermedad de Alzheimer incluyen todos los siguientes:

  • Demencia clínicamente establecida y documentada mediante un examen formal del estado mental

  • Déficits en 2 áreas de la cognición

  • Inicio gradual (es decir, en meses a años, en lugar de en semanas o meses) y empeoramiento progresivo de la memoria y otras funciones cognitivas

  • Sin trastornos de la consciencia

  • Inicio después de la edad de 40 años, generalmente después de los 65

  • No hay trastornos sistémicos ni encefálicos (p. ej., tumor, accidente cerebrovascular) que puedan explicar los déficits progresivos en la memoria y la cognición

Sin embargo, las desviaciones de estos criterios no excluyen un diagnóstico de enfermedad de Alzheimer, sobre todo porque los pacientes pueden tener una demencia de tipo mixta.

  • Bajo nivel de beta-amiloide en líquido cefalorraquídeo

  • Depósitos de beta-amiloide en el cerebro detectados mediante tomografía por emisión de positrones (PET) utilizando un trazador radiactivo que se une específicamente a las placas de beta-amiloide (p. ej., compuesto B de Pittsburgh [PiB], florbetapir)

Otros biomarcadores indican degeneración o lesión neuronal posterior:

  • Niveles elevados de proteína tau en el LCR o depósitos de tau en el cerebro detectados por imágenes de PET usando un marcador radiactivo que se une específicamente a tau

  • Disminución del metabolismo cerebral en la corteza temporoparietal medido mediante TEP con desoxiglucosa marcada con flúor-18 (18F) (fluorodesoxiglucosa o FDG)

  • Atrofia local en los lóbulos temporales mediales, basales y laterales y la corteza parietal medial, detectada mediante RM

Se realizan pruebas de laboratorio (p. ej., hormona tiroideoestimulante, niveles de vitamina B12) y neuroimágenes (RM o TC) para buscar otras causas tratables de demencia y trastornos que pueden empeorar los síntomas. Cuando los hallazgos clínicos sugieren otro trastorno subyacente (p. ej., HIV o sífilis), están indicadas pruebas para estos trastornos.

Diagnósticos diferenciales

Distinguir la enfermedad de Alzheimer de otras demencias es difícil. La puntuación isquémica de Hachinski modificada a veces se utiliza para ayudar a distinguir la demencia vascular (principalmente, demencia multiinfarto) Deterioro cognitivo y demencia vasculares La deterioro cognitivo y la demencia vasculares es un deterioro cognitivo agudo o crónico debido a un infarto cerebral difuso o focal que más a menudo se relaciona con la enfermedad cerebrovascular... obtenga más información de la enfermedad de Alzheimer; tiene una utilidad clínica limitada, pero es útil cuando no se dispone de neuroimágenes (4 Referencias del diagnóstico La enfermedad de Alzheimer produce un deterioro cognitivo progresivo y se caracteriza por depósitos de beta-amiloide y ovillos neurofibrilares en la corteza cerebral y la sustancia gris subcortical... obtenga más información ). Las características principales pueden ayudar a distinguir la enfermedad de Alzheimer de la demencia multiinfarto, un tipo de deterioro cognitivo vascular y de demencia vascular (véase tabla ). Las fluctuaciones en la capacidad cognitiva, los síntomas parkinsonianos, las alucinaciones visuales bien formadas y la preservación relativa de la memoria a corto plazo sugieren una demencia con cuerpos de Lewy Demencia con cuerpos de Lewy y demencia de la enfermedad de Parkinson La demencia con cuerpos de Lewy incluye la demencia diagnosticada clínicamente con cuerpos de Lewy y la demencia de la enfermedad de Parkinson. La demencia con cuerpos de Lewy es un deterioro... obtenga más información más que una enfermedad de Alzheimer (véase tabla y).

Con frecuencia, los pacientes con enfermedad de Alzheimer están mejor aseados y más limpios que aquellos con otras demencias.

Tabla
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Referencias del diagnóstico

  • 1. Jack CR Jr, Albert MS, Knopman DS, et al: Introduction to the revised criteria for the diagnosis of Alzheimer’s disease: National Institute on Aging and Alzheimer's Association workgroups. Alzheimers Dement 7 (3):257–262, 2011. doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.004

  • 2. McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, et al: The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 7 (3):263–269, 2011. doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.005

  • 3. Chételat G, Arbizu J, Barthel H, et al: Amyloid-PET and 18 F-FDG-PET in the diagnostic investigation of Alzheimer's disease and other dementias. Lancet Neurol 19:951–962, 2020. doi: 10.1016/S1474-4422(20)30314-8

  • 4. Hachinski VC, Iliff LD, Zilhka E, et al: Cerebral blood flow in dementia, Arch Neurol 32 (9):632–637, 1975. doi: 10.1001/archneur.1975.00490510088009

Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

  • Medidas de seguridad y sintomáticas

  • Posiblemente, inhibidores de la colinesterasa y memantina

Las medidas sintomáticas y de seguridad Tratamiento La demencia es el deterioro crónico, global y habitualmente irreversible de la capacidad cognitiva. El diagnóstico es clínico; se utilizan por lo general las pruebas de laboratorio y de imágenes... obtenga más información para la enfermedad de Alzheimer son las mismas que las de todas las demencias. Por ejemplo, el medio ambiente debe ser brillante, alegre, y familiar, y debe ser diseñado para reforzar la orientación (p. ej., colocación de grandes relojes y calendarios en la habitación). Deben implementarse medidas para garantizar la seguridad del paciente (p. ej., sistemas de monitorización de la señal para los pacientes que deambulan).

También es importante la ayuda para los cuidadores Asistencia de los cuidadores La demencia es el deterioro crónico, global y habitualmente irreversible de la capacidad cognitiva. El diagnóstico es clínico; se utilizan por lo general las pruebas de laboratorio y de imágenes... obtenga más información , que pueden experimentar estrés significativo. Las enfermeras y los asistentes sociales pueden enseñarles a los cuidadores el mejor modo de cubrir las necesidades del paciente. El personal de asistencia de la salud debe vigilar los síntomas incipientes de estrés y agotamiento del cuidador y, cuando sea necesario, sugerir servicios de apoyo.

Fármacos para tratar la enfermedad de Alzheimer

Los inhibidores de la colinesterasa mejoran modestamente la función cognitiva y la memoria en algunos pacientes. Hay cuatro disponibles. En general, el donepecilo, la rivastigmina y la galantamina son igualmente eficaces, pero la tacrina pocas veces se usa por su hepatotoxicidad.

El donepecilo es un agente de primera línea porque tiene una dosificación de 1 vez al día y es bien tolerado. La dosis recomendada es de 5 mg por vía oral 1 vez al día durante 4 a 6 semanas, y luego se aumenta a 10 mg 1 vez al día. El donepecilo en una dosis de 23 mg 1 vez al día puede ser más eficaz que la dosis tradicional de 10 mg 1 vez al día para la enfermedad de Alzheimer de moderada a grave. El tratamiento debe continuarse si los deterioros funcionales son evidentes después de varios meses, pero de otro modo deben ser suspendidos. Los efectos adversos más frecuentes son gastrointestinales (p. ej., náuseas, diarrea). Pocas veces ocurren mareos y arritmias cardíacas. Los efectos adversos a menudo pueden ser minimizados si se aumenta la dosis gradualmente (véase tabla ).

La memantina, un antagonista del receptor de N-metil-d-aspartato (NMDA), parece mejorarla función cognitiva y la capacidad funcional de los pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave. La dosis es de 5 mg por vía oral 1 vez al día, que se aumenta hasta 10 mg por vía oral 2 veces al día en el curso de unas 4 semanas. Para los pacientes con insuficiencia renal, la dosis debe ser reducida o debe evitarse el fármaco. La memantina puede ser utilizada con un inhibidor de la colinesterasa.

Aducanumab, un anticuerpo monoclonal anti-amiloide IgG1 humano específico contra los oligómeros beta-amiloides implicados en la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer, está disponible como infusión mensual para tratar la enfermedad de Alzheimer. Aunque algunos expertos consideran que el aducanumab es el primer tratamiento eficaz que modifica la enfermedad de Alzheimer, su aprobación por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos fue controvertida. La aprobación acelerada del fármaco se basó sobre todo en su capacidad para reducir las placas beta-amiloides del cerebro en pacientes en ensayos clínicos. Pero la evidencia a favor del beneficio clínico (reducción de la progresión de la enfermedad) en estos ensayos no fue concluyente; por lo tanto, se necesitan ensayos adicionales para confirmar el beneficio clínico.

Las terapias con anticuerpos monoclonales anti-amiloide, incluido aducanumab, también tienen efectos adversos, incluyendo anomalías en las imágenes relacionadas con la presencia de amiloide (ARIA), que consisten en cambios en la señal de RM generados por el edema cerebral (ARIA-E) y/o microhemorragias y hemosiderosis superficial (ARIA-H). ARIA-E se desarrolló en el 35,2% de los pacientes que recibieron una dosis alta de aducanumab en ensayos clínicos de fase 3; en general no ocurre al principio del tratamiento y no causa síntomas. Sin embargo, hasta el 0,9% de los pacientes con ARIA tenían síntomas graves, como confusión, desorientación, alteraciones de la marcha, ataxia, alteraciones visuales, cefalea, náuseas y caídas (1 Referencia del tratamiento La enfermedad de Alzheimer produce un deterioro cognitivo progresivo y se caracteriza por depósitos de beta-amiloide y ovillos neurofibrilares en la corteza cerebral y la sustancia gris subcortical... obtenga más información ).

Otros fármacos están siendo estudiados. La eficacia de la vitamina E en altas dosis (1.000 UI por vía oral 1 o 2 veces al día), la selegilina, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), los extractos de Ginkgo biloba y las estatinas es poco clara. El tratamiento con estrógeno no parece ser útil en la prevención o el tratamiento puede ser nocivo.

Tabla

Referencia del tratamiento

  • 1. Alexander GC, Emerson S, Kesselheim AS: Evaluation of aducanumab for Alzheimer disease: scientific evidence and regulatory review involving efficacy, safety, and futility. JAMA 325(17):1717-1718, 2021. PMID: 33783469. doi: 10.1001/jama.2021.3854

Pronóstico de la enfermedad de Alzheimer

Aunque el ritmo de progresión varía en los pacientes con enfermedad de Alzheimer, la declinación cognitiva es inevitable. La supervivencia promedio en el tiempo de diagnóstico es de 7 años, aunque esta cifra se discute. La supervivencia promedio en el momento en el que los pacientes ya no pueden caminar es de alrededor de 6 meses.

Cuestiones del final de la vida

Como la introspección y el juicio se deterioran en los pacientes con demencia, puede ser necesario citar a un miembro de la familia, un tutor o un abogado para que controle la parte económica. Al comienzo de la demencia, antes de que el paciente esté discapacitado, deben aclararse sus deseos y realizarse los arreglos económicos y legales (p. ej., un poder duradero de abogado para los cuidados de la salud Poder notarial permanente para la atención de la salud Las instrucciones por adelantado son documentos legales que amplían el control de una persona sobre las decisiones de la atención médica en caso de que se vuelva incapacitada. Se denominan indicaciones... obtenga más información ). Cuando estos documentos se firman, debe evaluarse la capacidad Capacidad (competencia) e incapacidad Históricamente, la "incapacidad" era considerada sobre todo un hallazgo clínico y la "incompetencia", considerada un hallazgo legal. Esa distinción, al menos en terminología, ya no se reconoce... obtenga más información del paciente y los resultados de la evaluación deben ser registrados. Las decisiones sobre la alimentación artificial y el tratamiento de los trastornos agudos es mejor realizarla antes de que se desarrolle la necesidad.

Prevención de la enfermedad de Alzheimer

La evidencia observacional preliminar sugiere que el riesgo de enfermedad de Alzheimer puede estar disminuido por lo siguiente:

  • Seguir haciendo actividades mentales desafiantes (p. ej., aprender nuevas actividades, realizar palabras cruzadas) bien avanzada la edad adulta

  • Realizar actividad física en forma regular

  • Controlar la hipertensión

  • Reducir las concentraciones de colesterol

  • Consumir una dieta rica en ácidos grasos omega-3 y baja en grasas saturadas

  • Beber alcohol en cantidades leves

Sin embargo, no existe ninguna prueba convincente de que las personas que no beben alcohol deben comenzar a hacerlo para prevenir la enfermedad de Alzheimer. Una vez que se desarrolla la demencia, generalmente se recomienda abstenerse de consumir alcohol porque esta sustancia puede empeorar los síntomas de la demencia.

Conceptos clave

  • Aunque los factores genéticos pueden estar implicados, la mayoría de los casos de la enfermedad de Alzheimer son esporádicos, con el riesgo mejor predicho con la edad del paciente.

  • Puede ser difícil diferenciar la enfermedad de Alzheimer de otras causas de demencia (p. ej., demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewy), pero a menudo es mejor hacerlo utilizando criterios clínicos, que tienen un 85% de precisión para establecer el diagnóstico.

  • Tratar la enfermedad de Alzheimer de manera similar a otras demencias.

Más información

El siguiente recurso en inglés puede ser útil. Tenga en cuenta que el MANUAL no es responsable por el contenido de este recurso.

  • Alzheimer's Association: este sitio web describe biomarcadores para el diagnóstico temprano de la enfermedad de Alzheimer y otras herramientas para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer (p. ej., neuroimágenes, pruebas en sangre y orina), así como enlaces a recursos de apoyo e información sobre la investigación en curso

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