La enfermedad de Huntington es un trastorno autosómico dominante caracterizado por corea, síntomas neuropsiquiátricos y deterioro cognitivo progresivo que habitualmente comienza durante la edad media. El diagnóstico se realiza mediante estudios genéticos. Los familiares en primer grado deben recibir asesoramiento genético antes de realizar pruebas genéticas. El tratamiento es sintomático.
(Véase también Generalidades sobre los trastornos del movimiento y cerebelosos).
La enfermedad de Huntington afecta a ambos sexos por igual.
Fisiopatología de la enfermedad de Huntington
En la enfermedad de Huntington, el núcleo caudado se atrofia, degenera la población de neuronas espinosas intermedias inhibidoras en el cuerpo estriado y disminuyen las concentraciones de los neurotransmisores ácido gamma-aminobutírico (GABA) y de sustancia P.
La enfermedad de Huntington es el resultado de una mutación en el gen huntingtin (HTT) (en el cromosoma 4), que produce una repetición anormal de la secuencia CAG del DNA que codifica el aminoácido glutamina. El producto genético resultante, una proteína grande denominada huntingtina, tiene un tramo largo formado por residuos de poliglutamina, que se acumulan dentro de las neuronas y producen la enfermedad a través de mecanismos aún desconocidos. Cuanto más abundantes sean las repeticiones de CAG, antes es el inicio de la enfermedad y más grave es su expresión (fenotipo). El número de repeticiones de CAG puede aumentar en las generaciones sucesivas cuando el padre transmite la mutación y, con el tiempo, puede producir un fenotipo cada vez más grave dentro de la familia (denominado anticipación).
Síntomas y signos de la enfermedad de Huntington
Los signos y síntomas de la enfermedad de Huntington aparecen de forma gradual, más o menos a partir de los 35 a 40 años, dependiendo de la gravedad del fenotipo.
La demencia o las alteraciones psiquiátricas (p. ej., la depresión, la apatía, la irritabilidad, la anhedonia, el comportamiento antisocial o un auténtico trastorno esquizofreniforme o bipolar) se desarrollan antes que los problemas del movimiento o al mismo tiempo. Estos síntomas predisponen a los pacientes a tener ideas suicida y a cometer suicidio, que son mucho más comunes entre los pacientes con enfermedad de Huntington que entre la población general.
Aparecen movimientos anormales; incluyen corea, atetosis, sacudidas mioclónicas y seudo-tics (una manifestación del tourettismo). El término "tourettismo" hace referencia a los síntomas similares a los del síndrome de Tourette generados por otro trastorno neurológico o por el uso de un fármaco. El "tourettismo" también incluye Los movimientos gestuales repetitivos y/o los sonidos fonatorios que hacen los pacientes con corea. A diferencia de los verdaderos tics, los seudotics de la enfermedad de Huntington no pueden ser suprimidos.
Las características típicas incluyen una marcha bizarra como de títere, muecas faciales, incapacidad para mover intencionalmente los ojos rápidamente sin parpadear o empujar la cabeza (apraxia oculomotora), y la incapacidad de mantener un acto motor (impersistencia motora), como la protrusión de la lengua o la prensión.
La enfermedad de Huntington progresa, impide caminar y ocasiona problemas para la deglución; el trastorno conduce a la demencia grave. Por último, la mayoría de los pacientes deben ser institucionalizados. La muerte suele ocurrir 13 a 15 años después del inicio de los síntomas.
Los pacientes con enfermedad de Huntington pueden deprimirse o estar ansiosos y/o desarrollar trastorno obsesivo compulsivo.
Diagnóstico de la enfermedad de Huntington
Evaluación clínica, confirmada por estudios genéticos
Estudios por imágenes neurológicas
El diagnóstico de la enfermedad de Huntington se basa en los signos y síntomas típicos más los antecedentes familiares positivos. Es confirmado con los estudios genéticos que miden el número de repeticiones CAG (para la interpretación de los resultados, véase tabla Pruebas genéticas para la enfermedad de Huntington).
Las neuroimágenes ayudan a identificar la atrofia del caudado y con frecuencia cierta atrofia cortical a predominio frontal.
Tratamiento de la enfermedad de Huntington
Medidas sintomáticas
Asesoramiento genético para los familiares
Como la enfermedad de Huntington es progresiva, deben conversarse precozmente los cuidados al final de la vida.
El tratamiento de la enfermedad de Huntington es de apoyo y sintomático. Sin embargo, los investigadores continúan buscando maneras de frenar y detener la progresión de la enfermedad.
Los antipsicóticos pueden suprimir parcialmente la corea y la agitación. Los antipsicóticos incluyen
Clorpromazina 25 a 300 mg por vía oral 3 veces al día
Haloperidol 5 a 45 mg por vía oral 2 veces al día
Risperidona 0,5 a 3 mg por vía oral 2 veces al día
5–10 mg de olanzapina por vía oral 1 vez al día
Clozapina 12,5 a 100 mg por vía oral 1 vez al día o 2 veces/día
En los pacientes que reciben clozapina, deben realizarse recuentos leucocitarios frecuentes por el riesgo de agranulocitosis. La dosis de antipsicóticos se incrementa hasta que se desarrollan efectos adversos intolerables (p. ej., letargo, parkinsonismo) o los síntomas están controlados.
Alternativamente, puede usarse un inhibidor del transportador de monoaminas vesicular tipo 2 (VMAT-2) (tetrabenazina, deutetrabenazina). Estos fármacos eliminan de dopamina y tienen como objetivo disminuir la corea y las discinesias.
Se inicia la tetrabenazina en dosis de 12,5 mg por vía oral 1 vez al día, que se incrementa hasta 12,5 mg 2 veces al día la segunda semana y 12,5 mg 3 veces al día la tercera semana. La dosis puede aumentarse otros 12,5 mg en la cuarta semana. Se administran dosis > 12,5 mg por vía oral 3 veces al día (que produce una dosis total de 37,5 mg/día); la dosis total se incrementa a 12,5 mg/día en forma semanal. La dosis máxima es 33,3 mg por vía oral 3 veces a la semana (dosis total de 100 mg/día). Las dosis se aumenta de forma secuencial según sea necesario para controlar los síntomas o hasta que aparecen efectos adversos intolerables. Los efectos adversos pueden incluir sedación, acatisia, parkinsonismo y depresión. La depresión se trata con antidepresivos.
La deutetrabenazina ya está disponible para el tratamiento de la corea en la enfermedad de Huntington. La dosis recomendada es de 6 a 48 mg/día, administrados por vía oral en 2 dosis. La dosis inicial es de 6 mg 1 vez al día, luego se aumenta 6 mg/día cada semana (p. ej., a 6 mg 2 veces al día) hasta un máximo de 24 mg 2 veces al día (48 mg/día). (Las dosis ≥ 12 mg se administran en 2 dosis divididas). Los efectos adversos son similares a los de la tetrabenazina pero se toleran mejor. Sin embargo, los inhibidores de VMAT-2 son costosos.
Los tratamientos actualmente bajo estudio pretenden reducir la neurotransmisión glutaminérgica que tiene lugar a través del receptor de N-metil-d-aspartato y reforzar la producción de energía mitocondrial. Los tratamientos dirigidos a incrementar la función del GABA han resultado ineficaces.
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina pueden ayudar a los pacientes con depresión, ansiedad o trastorno obsesivo-compulsivo asociado con la enfermedad de Huntington y disminuir los síntomas en pacientes con trastorno de conducta impulsiva.
A las personas que tienen familiares de primer grado con enfermedad de Huntington, especialmente las mujeres en edad fértil y los hombres que consideran tener hijos, se les debe ofrecer asesoramiento genético y pruebas genéticas. El asesoramiento genético debe ofrecerse antes de la prueba genética, porque las consecuencias de la enfermedad de Huntington son muy profundas.
Conceptos clave
La enfermedad de Huntington es un trastorno autosómico dominante que afecta a ambos sexos y habitualmente produce demencia y corea durante la edad madura; la mayoría de los pacientes acaban necesitando su ingreso en una institución.
Si los síntomas y los antecedentes familiares sugieren el diagnóstico, ofrecer asesoramiento genético antes de la evaluación genética y a veces neuroimágenes.
Tratar los síntomas y discutir los cuidados del final de la vida tan pronto como sea posible.
Ofrecer asesoramiento antes de indicar pruebas genéticas a los familiares en primer grado, en particular a un posible padre, para prepararlos para posibles hallazgos positivos y para reducir el riesgo de suicidio.
