La farmacocinética se define como lo que el cuerpo le hace al fármaco e incluye
Absorción
Distribución a través de los compartimentos corporales
Metabolismo
Excreción
Con el envejecimiento se producen cambios en todas estas funciones y algunos de dichos cambios son más relevantes clínicamente. El metabolismo y la excreción de muchos medicamentos disminuyen con el envejecimiento, lo que requiere que se reduzcan las dosis de algunos de ellos. Puede desarrollarse toxicidad en forma lenta porque las concentraciones de los fármacos consumidos en forma crónica tienden a elevarse en el transcurso de 5 a 6 vidas medias, hasta alcanzar un estado estable. Por ejemplo, ciertas benzodiazepinas (diazepam, flurazepam, clordiazepóxido) o sus metabolitos activos tienen vidas medias de hasta 96 h en los pacientes mayores; los signos de la toxicidad pueden no evidenciarse hasta varios días o semanas después del inicio del tratamiento.
Absorción
A pesar de la disminución de la superficie del intestino delgado, el enlentecimiento del vaciado gástrico y el aumento del pH gástrico asociados con la edad, los cambios en la absorción de los fármacos, en la mayoría de los casos, no producen consecuencias clínicas. Una excepción clínicamente relevante es el carbonato de calcio, que requiere un entorno ácido para la absorción óptima. Por lo tanto, los aumentos en el pH gástrico, que pueden estar relacionados con la edad (como con la gastritis atrófica) o con medicamentos (como con los inhibidores de la bomba de protones), pueden disminuir la absorción de calcio y aumentar el riesgo de estreñimiento. Por lo tanto, los pacientes de edad avanzada deben utilizar una sal de calcio (p. ej., citrato de Ca) que se disuelve y se absorbe más fácilmente en un entorno menos ácido. Otro ejemplo de absorción alterada con un aumento del pH gástrico es la liberación temprana de formas de dosificación con recubrimiento entérico (p. ej., aspirina con recubrimiento entérico, eritromicina con recubrimiento entérico, bisacodilo con recubrimiento entérico), lo que aumenta el riesgo de efectos adversos gastrointestinales. La disminución de la motilidad gastrointestinal relacionada con la edad o el uso de fármacos anticolinérgicos pueden prolongar el tránsito de los fármacos a través del estómago hacia el intestino delgado. Para los fármacos que se absorben en el intestino delgado superior, como el paracetamol, la motilidad gastrointestinal lenta puede retrasar la absorción y el inicio de la acción y reducir las concentraciones máximas del fármaco y sus efectos farmacológicos.
Distribución
Con el envejecimiento, la grasa corporal suele aumentar y el contenido corporal total de agua disminuye. El aumento de la grasa incrementa el volumen de distribución de los fármacos muy lipofílicos (p. ej., diazepam, clordiazepóxido) y puede aumentar significativamente su vida media de eliminación y el riesgo de toxicidad farmacológica debido a la acumulación con la dosificación crónica. La disminución del agua corporal total reduce el volumen de distribución de medicamentos solubles en agua (p. ej., digoxina, aminoglucósidos) y puede generar concentraciones más altas del medicamento y riesgo de efectos tóxicos.
La albúmina sérica disminuye y la alfa-1 glicoproteína ácida aumenta con la edad, pero es variable el efecto clínico de estos cambios en la unión de los fármacos a las proteínas séricas según los diferentes fármacos. En los pacientes con una enfermedad aguda o desnutrición, las reducciones rápidas de la albuminemia pueden potenciar los efectos de los fármacos porque las concentraciones séricas del fármaco libre (no unido a proteínas o activo) pueden elevarse. La fenilhidantoína y la warfarina son ejemplos de fármacos muy unidos a proteínas con mayor riesgo de efectos tóxicos cuando disminuye la concentración sérica de albúmina.
Metabolismo hepático
El metabolismo hepático general de muchos fármacos a través del sistema enzimático del citocromo P-450 disminuye con la edad. Para medicamentos con metabolismo hepático disminuido, la depuración típicamente disminuye 30 a 40%. En teoría, las dosis de mantenimiento de los fármacos deben reducirse según este porcentaje; sin embargo, la velocidad del metabolismo de los fármacos varía de forma significativa de una persona a otra y a menudo se ve afectada por la farmacogenética. Los ajustes de dosis deben individualizarse.
En los ancianos, la depuración hepática de los fármacos metabolizados en reacciones de fase I (oxidación, reducción, hidrólisis—véase tabla Algunas sustancias que interactúan con las enzimas del citocromo P-450) es más prolongada. En general, la edad no afecta de manera significativa la depuración de los fármacos metabolizados mediante conjugación y glucuronidación (reacciones de fase II). Como consecuencia, los medicamentos metabolizados por reacciones de fase II pueden preferirse para los pacientes mayores, cuando sea factible.
El metabolismo de primer paso (metabolismo, típicamente hepático, que se produce antes de que un fármaco alcance la circulación sistémica) también se ve afectado por el envejecimiento, y disminuye en alrededor de 1%/año después de los 40 años de edad. Así, para una dosis oral dada, los adultos mayores pueden tener concentraciones más altas de medicamentos en la circulación. Ejemplos importantes de fármacos con mayor riesgo de efectos tóxicos debido a la reducción del metabolismo de primer paso relacionado con la edad incluyen nitratos, propranolol, fenobarbital, verapamilo y nifedipina. Los medicamentos administrados a través de la piel evitan el metabolismo de primer paso.
Otros factores también pueden influir en el metabolismo hepático de los medicamentos que se toman, como el tabaquismo, la disminución del flujo sanguíneo hepático en pacientes con insuficiencia cardíaca y los medicamentos que inducen o inhiben las enzimas metabólicas del citocromo P-450.
Algunas categorías de medicamentos que son afectados por el metabolismo hepático disminuido relacionado con la edad incluyen:
Antiarrítmicos (p. ej., lidocaína, quinidina)
Antidepresivos (p. ej., imipramina, desipramina, nortriptilina, trazodona)
Antifúngicos (p. ej., fluconazol, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol)
Benzodiazepinas (p. ej., alprazolam, clordiazepóxido, diazepam, triazolam)
Bloqueantes de los canales de calcio (p. ej., amlodipino, diltiazem, nifedipina, verapamilo)
Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) (p. ej., ibuprofeno, diclofenaco)
Opiáceos (p. ej., morfina)
Otros (p. ej., cimetidina, levodopa, propranolol, teofilina, warfarina)
Eliminación renal
Uno de los cambios farmacocinéticos más importantes asociados con el envejecimiento es la disminución de la eliminación renal de los medicamentos. Después de los 40 años, la tasa de filtración glomerular (TFG) disminuye un promedio de 8 mL/min/1,73 m2/década (0,1 mL/s/m2/década); sin embargo, la disminución relacionada con la edad varía en forma significativa de una persona a persona. La creatininemia suele mantenerse dentro de límites normales a pesar de la reducción de la tasa de filtración glomerular (TFG), dado que los ancianos suelen tener menos masa muscular y realizan menos actividad física, en consecuencia, producen menos creatinina. Los niveles normales de creatinina sérica pueden inducir a error a los médicos que asumen que esos niveles reflejan una función renal normal. La reducción de la función tubular con la edad es paralela al descenso de la función glomerular.
Algunas categorías de medicamentos que son afectados por la eliminación renal disminuida relacionada con la edad incluyen:
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) (p. ej., captopril, enalapril, lisinopril, quinapril)
Antiarrítmicos (p. ej., digoxina, dofetilida, procainamida)
Antibacterianos (p. ej., amikacina, ciprofloxacina, gentamicina, levofloxacina, nitrofurantoína, estreptomicina, tobramicina, trimetoprima, gepotidacina)
Anticoagulantes (p. ej., apixabán, dabigatrán, edoxabán, enoxaparina, heparina, rivaroxabán)
Antidiabéticos (p. ej., gliburida, metformina, clorpropamida, inhibidores DPP-4, inhibidores de SGLT2)
Antipsicóticos (p. ej., brexpiprazol, lurasidona, paliperidona, risperidona)
Antivirales (p. ej., oseltamivir, nirmatrelvir/ritonavir, aciclovir, famciclovir, valaciclovir)
Otros (p. ej., alopurinol, amantadina, cimetidina, famotidina, gabapentina, litio, metoclopramida, ranitidina)
Las implicaciones clínicas dependen del grado en que la eliminación renal contribuye a la eliminación sistémica total del fármaco y de su índice terapéutico (relación entre la dosis máxima tolerada y la dosis mínima efectiva). La depuración de creatinina (medida o estimada con programas computarizados o una fórmula, como la de Cockcroft-Gault, véase Evaluación del paciente renal: depuración de creatinina) se usa para guiar la dosificación. La tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) se usa al clasificar los medicamentos para guiar la dosificación de medicamentos. Se debe disminuir la dosis diaria o la frecuencia de las dosis de los medicamentos que dependen en gran medida de la eliminación renal. Dado que la función renal es dinámica, las dosis de mantenimiento de los fármacos deben ajustarse en presencia de enfermedades, deshidratación o recuperación reciente de deshidratación.
