Inmunoterapia del cáncer

En la inmunoterapia celular pasiva se infunden directamente células efectoras específicas, que no son inducidas en el interior del paciente.

Los linfocitos citolíticos activados por linfocinas (LAK) se producen a partir de linfocitos T endógenos del paciente, que se extraen y se hacen crecer en un sistema de cultivo celular exponiéndolos a la linfocina interleucina-2 (IL-2). Después de la proliferación, se devuelven los linfocitos LAK al torrente sanguíneo del paciente. Estudios en animales han mostrado que los linfocitos LAK son más eficaces contra las células cancerosas que los linfocitos T endógenos originales, presumiblemente por su mayor número. Se están llevando a cabo ensayos clínicos con linfocitos LAK en seres humanos.

Los linfocitos intrilrantes de tumores (LIT) pueden tener mayor actividad tumoricida que los linfocitos LAK. Estas células crecen en cultivo de manera similar a los linfocitos LAK. Sin embargo, las células progenitoras son linfocitos T aislados de tejido tumoral resecado. En teoría, este proceso aporta una línea de linfocitos T con mayor especificidad tumoral que los obtenidos del torrente sanguíneo. Ensayos clínicos han mostrado resultados muy promisorios (1 Referencia de inmunoterapia celular pasiva Pueden dirigirse una serie de intervenciones inmunitarias, tanto pasivas como activas, contra las células tumorales. (Véase también Inmunoterapias). En la inmunoterapia celular pasiva se infunden... obtenga más información ).

Las células T modificadas genéticamente pueden expresar

A diferencia de las células TCR T, las células T CAR reconocen solo proteínas relativamente grandes en la superficie de las células tumorales. Por lo tanto las células T CAR y TCR positivas pueden representar blancos complementarios de la terapia del cáncer.

El uso concomitante de interferón aumenta la expresión de los antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) y AAT en las células tumorales, lo que incrementa la destrucción de células tumorales por las células efectoras infundidas.

La administración de anticuerpos exógenos representa inmunoterapia humoral pasiva. Se ha utilizado suero antilinfocítico en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica y linfomas de linfocitos T y B, que ha determinado disminuciones transitorias de los recuentos de linfocitos o el tamaño de los ganglios linfáticos.

Los recolectores de células T son anticuerpos biespecíficos que reclutan células T citotóxicas para destruir las células tumorales. Los anticuerpos recolectores más utilizados son los anticuerpos dirigidos contra un antígeno tumoral y una molécula en las células T (principalmente CD3). Se están probando anticuerpos contra dos antígenos tumorales y CD3. Los anicuerpos recolectores de células T demostraron beneficios clínicos en pacientes con leucemia linfoblástica aguda Leucemia linfoblástica aguda (LLA) La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es el cáncer pediátrico más frecuente; también afecta a adultos de todas las edades. La transformación maligna y la proliferación no controlada de una célula... obtenga más información por precursores de células B y algunos otros tumores malignos hematológicos. La eficacia clínica en tumores sólidos está bajo investigación.

Pueden usarse conjugados de anticuerpos y fármacos (ADC). Los anticuerpos monoclonales antitumorales también pueden conjugarse con diferentes fármacos tóxicos para las células o con radioisótopos para que los anticuerpos administren estos agentes tóxicos en forma selectiva a las células tumorales. Por ejemplo, el ensayo de fase III del anticuerpo dirigido contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) conjugado con el inhibidor de la topoisomerasa I demostró beneficios clínicos en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo (1 Referencia de inmunidad pasiva humoral Pueden dirigirse una serie de intervenciones inmunitarias, tanto pasivas como activas, contra las células tumorales. (Véase también Inmunoterapias). En la inmunoterapia celular pasiva se infunden... obtenga más información ).

La inducción de inmunidad celular Inmunidad celular La respuesta inmunitaria a antígenos extraños consiste en Mecanismos humorales (p. ej., anticuerpos) Mecanismos celulares (Véase también Antígenos tumorales). La mayoría de las respuestas humorales... obtenga más información (que involucra a linfocitos T citotóxicos) en un huésped que no ha desarrollado en forma espontánea una respuesta eficaz suele implicar métodos para aumentar la presentación de antígenos tumorales a las células efectoras. Puede inducirse inmunidad celular contra antígenos específicos muy bien definidos. Es posible recurrir a varias técnicas para estimular una respuesta del huésped; estas técnicas pueden consistir en la administración de péptidos, DNA o células tumorales (del huésped o de otro paciente). Los péptidos y el DNA pueden administrarse directamente a las células mieloides o dendríticas, por vía transcutánea usando electroporación o inyección con adyuvantes, o indirectamente usando células presentadoras de antígeno (células dendríticas). Estas células dendríticas también pueden modificarse genéticamente para que secreten estimuladores de la respuesta inmunitaria adicionales (p. ej., factor estimulante de la colonia de granulocitos-macrófagos [GM-CSF]).

Las vacunas basadas en péptidos utilizan péptidos de AAT definidos. Se ha identificado una serie cada vez mayor de AAT como objetivos de los linfocitos T en pacientes con cáncer, y se los está investigando en ensayos clínicos. Datos recientes indican que las respuestas son más potentes si los AAT se administran por medio de células dendríticas. Estas células se obtienen del paciente, se cargan con el AAT deseado y se reintroducen por vía intradérmica; estimulan la respuesta al AAT de los linfocitos T endógenos. Los péptidos también pueden administrar junto con adyuvantes inmunógenos.

Las vacunas de DNA usan DNA recombinante que codifica una proteína antigénica (definida) específica. El DNA se administra directamente a través de electroporación transcutánea, se incorpora en virus que son inyectados directamente en los pacientes o, más a menudo, son introducidos en células dendríticas obtenidas de los pacientes, que luego se les vuelven a inyectar. El DNA expresa el antígeno diana, que desencadena o aumenta la repuesta inmunitaria de los pacientes. Los ensayos clínicos sobre vacunas de DNA han mostrado resultados prometedores.

Se han usado células tumorales alogénicas (células obtenidas de otros pacientes) en pacientes con leucemia linfoblástica aguda Leucemia linfoblástica aguda (LLA) La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es el cáncer pediátrico más frecuente; también afecta a adultos de todas las edades. La transformación maligna y la proliferación no controlada de una célula... obtenga más información y leucemia mieloide aguda Leucemia mieloide aguda (LMA) En la leucemia mieloide aguda (LMA), la transformación maligna y la proliferación no controlada de una célula progenitora mielocítica de diferenciación anormal y supervivencia prolongada determinan... obtenga más información . Se induce la remisión mediante quimioterapia y radioterapia intensivas. Luego, se le inyectan al paciente células tumorales alogénicas que han sido modificadas genética o químicamente para aumentar su potencial inmunógeno. En ocasiones, los pacientes también reciben vacuna de bacilos Calmette-Guérin (BCG) u otros adyuvantes (abordaje terapéutico llamado inmunoterapia inespecífica Inmunoterapia inespecífica Pueden dirigirse una serie de intervenciones inmunitarias, tanto pasivas como activas, contra las células tumorales. (Véase también Inmunoterapias). En la inmunoterapia celular pasiva se infunden... obtenga más información ) para aumentar la respuesta inmunitaria contra el tumor. Se han informado remisiones prolongadas o mejores tasas de reinducción en algunas series, pero no en la mayoría.

Los bloqueantes de puntos de control inmunitarios son anticuerpos que se dirigen contra moléculas que participan en la inhibición natural de las respuestas inmunitarias. Estas moléculas blanco incluyen las siguientes:

La proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) puede regular negativamente la activación de las células T CD4+ y CD8+ que se desencadena por las células presentadoras de antígeno (CPA). El mecanismo puede ser la mayor afinidad de CTL4 por CD80 y CD86 (receptores coestimuladores) que el receptor CD28 coestimulador en la CPA. CTLA-4 es regulado positivamente por la activación del receptor de células T y por citocinas tales como interferón-gamma e interleucina-12. El inhibidor de CTLA-4 ipilimumab prolonga la supervivencia en el melanoma Melanoma El melanoma maligno deriva de los melanocitos en una zona pigmentada (p. ej., piel, mucosas, ojos, o sistema nervioso central). Las metástasis se correlacionan con la profundidad de la invasión... obtenga más información metastásico y puede usarse como una alternativa al interferón como tratamiento adyuvante en el melanoma de alto riesgo. Tremelimumab, otro inhibidor de CTLA-4, se está estudiando en el mesotelioma Mesotelioma El mesotelioma pleural es el único cáncer pleural conocido y en casi todos los casos es causado por la exposición al amianto. El diagnóstico se basa en los antecedentes y los hallazgos en la... obtenga más información y otros tumores.

Los inhibidores de PD-1 y del ligando de PD 1 y 2 pueden contrarrestar ciertos efectos inhibidores inmunes desencadenados por la interacción de PD-1 y PD-L1 o PD-L2. PD-1 està expresada en células T, células B, células natural killer (NK) y algunas otras (p. ej., monocitos, células dendríticas). Se une a PD-L1 (expresada en muchas células tumorales, células hematopoyéticas y algunas otras células) y PD-L2 (expresada principalmente en células hematopoyéticas). Esta unión inhibe la apoptosis de las células tumorales y facilita el agotamiento de las células T y la conversión de las células T citotóxicas y helper en células T reguladoras. PD-1 y PD-L1/2 son regulados positivamente por citocinas como interleucina-12 e interferón-gamma en el microambiente tumoral y evitan la activación de células T y el reconocimiento de las células tumorales.

El nivolumab y el pembrolizumab son inhibidores de la IgG4 PD-1 que aumentan la activación de células T y la infiltración de tumores por estas células y prolongan la supervivencia en el melanoma Melanoma El melanoma maligno deriva de los melanocitos en una zona pigmentada (p. ej., piel, mucosas, ojos, o sistema nervioso central). Las metástasis se correlacionan con la profundidad de la invasión... obtenga más información , el cáncer de pulmón no microcítico Carcinoma pulmonar El carcinoma pulmonar es la causa principal de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo. Alrededor del 85% de los casos está relacionado con el hábito de fumar. Los síntomas pueden... obtenga más información , el carcinoma epidermoide de cabeza y cuello Carcinoma epidermoide orofaríngeo El carcinoma epidermoide de la orofaringe se refiere al cáncer de la amígdala, la base y el tercio posterior de la lengua, el paladar blando, y las paredes posteriores y laterales de la faringe... obtenga más información , el cáncer de riñón Carcinoma renal El carcinoma renal es el cáncer más común de este órgano. Los síntomas pueden incluir hematuria, dolor lumbar, una masa palpable y fiebre de etiología desconocida. Sin embargo, los síntomas... obtenga más información , el cáncer de vejiga Cáncer de vejiga El cáncer de vejiga suele ser un carcinoma de células transicionales (uroteliales). Los pacientes suelen presentar hematuria (más comúnmente) o síntomas de irritación en la micción, como polaquiuria... obtenga más información , y el linfoma de Hodgkin Linfoma de Hodgkin El linfoma de Hodgkin es una proliferación maligna diseminada de células del sistema linforreticular, que compromete fundamentalmente el tejido de los ganglios linfáticos, el bazo, el hígado... obtenga más información metastásicos. Se siguen realizando ensayos clínicos sobre el uso de estos medicamentos para el tratamiento de otros tipos de cáncer.

El gen 3 del activador linfocitario (LAG-3) aumenta la actividad del regulador de las células T al interactuar con el CMH en las células tumorales. El bloqueo de LAG3 con un anticuerpo monoclonal ha demostrado un fuerte beneficio clínico en pacientes con melanoma metastásico irresecable (1 Perlas y errores ).

Otros inhibidores señalados en estudio generalmente están en etapas más tempranas de desarrollo clínico. Estos incluyen, por ejemplo, atenuador de linfocitos B y T (que disminuye la producción de citocinas y la proliferación de células CD4), inmunoglobulina de células T y dominio de mucina 3 (TIM-3, que mata a las células Th1 helper) y el supresor del dominio V de la Ig de la activación de las células T (VISTA, cuya inhibición aumenta la actividad de las células T en los tumores). En los últimos años, se han desarrollado anticuerpos biespecíficos que se dirigen a varias de estas moléculas y actualmente se están probando en ensayos clínicos.

En la actualidad se investigan combinaciones de bloqueantes del punto de control inmunitario (p. ej., bloqueo de CTLA-4 y PD-1 para el melanoma metastásico o el carcinoma de células renales avanzado). Los ensayos clínicos demostraron beneficios clínicos sustanciales, pero se asocian con mayor toxicidad que la monoterapia.

La combinación de inmunoterapia y quimioterapia convencional es un enfoque novedoso para el tratamiento del cáncer. Ha mostrado cierto éxito (frente a controles históricos) en ensayos clínicos fase I y fase II no aleatorizados que involucran diversos cánceres, tipos de vacunas y quimioterapia. La combinación del inhibidor del punto de control pembrolizumab con quimioterapia se usa como tratamiento de primera línea para el cáncer de pulmón Carcinoma pulmonar El carcinoma pulmonar es la causa principal de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo. Alrededor del 85% de los casos está relacionado con el hábito de fumar. Los síntomas pueden... obtenga más información epidermoide no microcítico metastásico (2 Referencias sobre inmunoterapia e inhibidores inmunitarios Pueden dirigirse una serie de intervenciones inmunitarias, tanto pasivas como activas, contra las células tumorales. (Véase también Inmunoterapias). En la inmunoterapia celular pasiva se infunden... obtenga más información ). La combinación del inhibidor del punto de control atezolizumab con quimioterapia se puede usar para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama Cáncer de mama Los cánceres de mama son con mayor frecuencia tumores epiteliales que afectan los conductos o los lobulillos. La mayoría de las pacientes son mujeres y presentan una tumoración asintomática... obtenga más información triple negativo (3 Perlas y errores ). El inhibidor del punto de control PD-L1 durvalumab en combinación con quimioterapia ha demostrado ser eficaz en pacientes con cáncer de pulmón microcítico y después de la quimioterapia convencional en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (4 Perlas y errores ).

Los interferones (IFN-alfa, IFN-beta e IFN-gamma) son glucoproteínas con actividad antitumoral y antiviral. Según la dosis, los interferones pueden aumentar o reducir las funciones inmunitarias celulares y humorales Respuesta del huésped a los tumores La respuesta inmunitaria a antígenos extraños consiste en Mecanismos humorales (p. ej., anticuerpos) Mecanismos celulares (Véase también Antígenos tumorales). La mayoría de las respuestas humorales... obtenga más información . Los interferones también inhiben la división celular y ciertos procesos de síntesis en una variedad de células, que incluyen las células madre hematopoyéticas.

Ensayos clínicos han indicado que los interferones presentan actividad antitumoral en diversos cánceres, como la tricoleucemia, la leucemia mieloide crónica Leucemia mieloide crónica (LMC) La leucemia mieloide crónica (LMC) se produce cuando una célula madre pluripotente sufre transformación maligna y mieloproliferación clonal, lo que conduce a una sobreproducción llamativa de... obtenga más información , las neoplasias mieloproliferativas Generalidades sobre las neoplasias Las neoplasias mieloproliferativas son proliferaciones clonales de células madre de médula ósea, que pueden manifestarse con aumento del número de plaquetas, eritrocitos o leucocitos en la circulación... obtenga más información , el sarcoma de Kaposi Sarcoma de Kaposi El sarcoma de Kaposi es un tumor vascular multicéntrico causado por el virus del herpes tipo 8. Puede aparecer en sus formas clásica, asociada con el sida, endémica (en África) o iatrogénica... obtenga más información asociado con sida, el linfoma no Hodgkin Linfomas no Hodgkin Los linfomas no Hodgkin son un grupo heterogéneo de trastornos caracterizados por la proliferación monoclonal maligna de células linfoides en localizaciones linforreticulares, como ganglios... obtenga más información , el mieloma múltiple Mieloma múltiple El mieloma múltiple es un cáncer de células plasmáticas que producen una inmunoglobulina monoclonal e invaden y destruyen el tejido óseo adyacente. Las manifestaciones frecuentes incluyen lesiones... obtenga más información y el carcinoma de ovario Cáncer de ovario, trompa uterina y peritoneo El cáncer de ovario a menudo es fatal porque en general está avanzado en el momento del diagnóstico. La histología más común (cáncer de ovario seroso epitelial de alto grado) se considera una... obtenga más información . Sin embargo, los interferones pueden causar efectos adversos significativos, como fiebre, malestar general, leucopenia, alopecia, mialgia, trastornos cognitivos y depresivos, arritmias cardíacas e hipotiroidismo.

Ciertos adyuvantes bacterianos (bacille Calmette–Guérin [BCG] y derivados, suspensiones inactivadas de Corynebacterium parvum) tienen propiedades tumoricidas. Han sido utilizados con antígeno tumoral añadido o sin éste para tratar diversos cánceres, en general junto con quimiopteraia o radioterapia intensiva. Por ejemplo, la inyección directa de BCG en tejidos cancerosos ha determinado la regresión del melanoma Melanoma El melanoma maligno deriva de los melanocitos en una zona pigmentada (p. ej., piel, mucosas, ojos, o sistema nervioso central). Las metástasis se correlacionan con la profundidad de la invasión... obtenga más información y la prolongación de los intervalos sin enfermedad en los carcinomas vesicales superficiales Cánceres superficiales El cáncer de vejiga suele ser un carcinoma de células transicionales (uroteliales). Los pacientes suelen presentar hematuria (más comúnmente) o síntomas de irritación en la micción, como polaquiuria... obtenga más información , y puede ayudar a prolongar la remisión inducida por fármacos de la leucemia mieógena aguda Leucemia mieloide aguda (LMA) En la leucemia mieloide aguda (LMA), la transformación maligna y la proliferación no controlada de una célula progenitora mielocítica de diferenciación anormal y supervivencia prolongada determinan... obtenga más información , el carcinoma de ovario Cáncer de ovario, trompa uterina y peritoneo El cáncer de ovario a menudo es fatal porque en general está avanzado en el momento del diagnóstico. La histología más común (cáncer de ovario seroso epitelial de alto grado) se considera una... obtenga más información y el linfoma no Hodgkin Linfomas no Hodgkin Los linfomas no Hodgkin son un grupo heterogéneo de trastornos caracterizados por la proliferación monoclonal maligna de células linfoides en localizaciones linforreticulares, como ganglios... obtenga más información .