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Mielofibrosis primaria

Por

Jane Liesveld

, MD, James P. Wilmot Cancer Institute, University of Rochester Medical Center

Última modificación del contenido feb 2019
Información: para pacientes
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La mielofibrosis primaria (MFP) es una neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada por fibrosis de la médula ósea, esplenomegalia y anemia con eritrocitos nucleados y en forma de lágrima. El diagnóstico requiere examen de médula ósea y exclusión de otras enfermedades que pueden causar mielofibrosis (mielofibrosis secundaria). El tratamiento suele ser de sostén, pero los inhibidores de JAK2 como ruxolitinib pueden disminuir los síntomas y el trasplante de células madre puede ser curativo.

Fisiopatología

La mielofibrosis es un aumento reactivo y reversible del colágeno de la médula ósea, a menudo con hematopoyesis extramedular (principalmente en el bazo). La mielofibrosis puede ser

La mielofibrosis primaria se debe a la transformación neoplásica de una célula multipotencial de la médula ósea. Estas células de la progenie de mielofibrosis primaria estimulan a los fibroblastos de la médula ósea (que no forman parte de la transformación neoplásica) a secretar colágeno en exceso. La incidencia pico de mielofibrosis primaria se observa entre los 50 y 70 años y ocurre en forma predominante en hombres.

Las mutaciones del gen de Janus cinasa 2 (JAK2) son responsables de una alta proporción de casos de mielofibrosis primaria. JAK2 es un miembro de la familia de enzimas tirosina cinasa y está involucrado en la transducción de señales para eritropoyetina, thrombopoietin y factor estimulante de colonias granulocíticas (G-CSF) entre otras entidades. Las mutaciones del gen (MPL) del receptor de la trombopoyetina ) o del gen de la calreticulina (CALR) también puede ser la causa de la mielofibrosis primaria. Sin embargo, hay casos raros de mielofibrosis primaria en los que ninguna de estas tres mutaciones está presente (mielofibrosis primaria triple negativa).

En la mielofibrosis primaria, los eritrocitos (normoblastos) y los mielocitos nucleados se liberan a la circulación (leucocitoblastosis) cuando ocurre hematopoyesis extramedular (es decir, los órganos no medulares se han apoderado de la producción de células sanguíneas debido a la fibrosis medular). A menudo, hay aumento de la concentración sérica de LDH. Finalmente, se produce insuficiencia medular, con la consiguiente anemia y trombocitopenia. Alrededor del 30% de los pacientes presentan leucemia aguda rápidamente progresiva, incurable con quimioterapia.

La mielofibrosis maligna (a veces llamada mielofibrosis aguda) es una variante rara de mielofibrosis caracterizada por pancitopenia, mieloblastosis y fibrosis medular, que tiene una evolución de deterioro progresivo más rápido y generalmente se debe a un tipo de leucemia aguda llamada leucemia megacarioblástica aguda.

Tabla
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Enfermedades asociadas con mielofibrosis

Trastorno

Ejemplos

Neoplasias malignas

Cáncer con metástasis en médula ósea

Leucemias (en particular, leucemia mieloide crónica y tricoleucemia)

Mielodisplasia

Linfoma no Hodgkin (incluida la tricoleucemia)

Policitemia vera (15- 30% de los pacientes)

Enfermedades hematológicas

Trombocitemia esencial

Policitemia vera

Infecciones

Hipertensión pulmonar primaria

Toxinas

Benceno

Dióxido de torio

Radiación X o gamma

Trastornos autoinmunitarios (rara vez)

Signos y síntomas

En muchos pacientes, la mielofibrosis es asintomática. Otros presentan síntomas de anemia, esplenomegalia o, en estadios más tardíos, malestar general, pérdida de peso, fiebre o infarto esplénico. En algunos pacientes se identifica hepatomegalia. Es raro encontrar linfadenopatías. La hematopoyesis extramedular grave puede alterar la función de los órganos en los que se produce, incluido el cerebro.

Diagnóstico

  • Hemograma completo y frotis de sangre periférica

  • Examen de médula ósea

  • Investigación de mutaciones de JAK2, CALR y MPL

Debe sospecharse una mielofibrosis primaria en pacientes con esplenomegalia, infarto esplénico y anemia. Si se presume el trastorno, hay que realizar un hemograma completo e investigar la morfología de las células en sangre periférica y debe examinarse una biopsia de médula ósea. Si existe mielofibrosis en el examen de médula ósea (detectada con tinción de reticulina o tricrómico que indica un exceso de colágeno y osteosclerosis), deben descartarse otros trastornos asociados con mielofibrosis (véase tabla Enfermedades asociadas con mielofibrosis) mediante una evaluación clínica y de laboratorio apropiada. El diagnóstico de la mielofibrosis primaria se confirma al detectar una mutación en JAK2, CALR, o MPL.

Por lo general, hay anemia que suele aumentar con el tiempo. La morfología de las células sanguíneas es variable. Los eritocitos muestran poiquilocitosis. Puede haber reticulocitosis y policromatofilia; los eritrocitos en forma de lágrima (dacriocitos) son característicos. Es típico observar eritrocitos y precursores de neutrófilos en sangre periférica. Por lo general, los recuentos de leucocitos aumentan pero son muy variables. En estadios avanzados, puede haber mieloblastos, aun en ausencia de leucemia aguda. Inicialmente, los recuentos de plaquetas pueden ser altos, normales o bajos; sin embargo, a medida que progresa el trastorno, tiende a sobrevenir trombocitopenia.

Pronóstico

La mediana de la supervivencia en la mielofibrosis primaria es de 5 años desde el comienzo, pero la variación es amplia; algunos pacientes tienen un trastorno rápidamente progresivo que incluye el desarrollo de leucemia mieloide aguda con supervivencia corta, pero la mayoría presenta un curso más gradual. Solo el alotrasplante de células madre es curativo.

Los marcadores pronósticos desfavorables son hemoglobina < 10 g/dL, antecedentes de transfusiones, leucocitosis y un recuento de plaquetas < 100.000/mcL. Los pacientes del grupo de riesgo menos favorable suelen sobrevivir < 1 año. Varios sistemas de puntuación de pronóstico están disponibles para predecir la supervivencia.

Hay varios sistemas útiles de estratificación de riesgos disponibles para ayudar al pronóstico y guiar las decisiones de instituir terapia médica o trasplante de células madre. El International Prognostic Scoring System (IPSS) para los síndromes mielodisplásicos se usa para la mielofibrosis primaria recién diagnosticada, y el Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) para los síndromes mielodisplásicos se puede usar para predecir la progresión a leucemia mieloide crónica (1). .

Referencia del pronóstico

Tratamiento

  • Tratamiento sintomático

  • En ocasiones, alotrasplante de células madre

  • A veces ruxolitinib

El tratamiento está orientado a los síntomas y las complicaciones. Algunos pacientes pueden ser observados sin tratamiento.

En la mielofibrosis primaria temprana, se ha demostrado que el interferón pegilado reduce la fibrosis de la médula y el tamaño del bazo y se puede usar en pacientes de bajo riesgo.

Actualmente, para la mielofibrosis primaria avanzada, el inhibidor de la vía inespecífica JAK ruxolitinib es la terapia de elección. El ruxolitinib es eficaz en forma independiente de la presencia de una mutación JAK2 o de esplenomegalia. Los principales efectos adversos del ruxolitinib son anemia y trombocitopenia. Se debe tener cuidado cuando se interrumpe el ruxolitinib porque puede ocurrir un síndrome de abstinencia con empeoramiento significativo de los síntomas, en parte debido al agrandamiento del bazo y a un rebote en las citocinas inflamatorias. Pueden usarse dosis bajas de corticosteroides a corto plazo para el control de los síntomas.

En pacientes con enfermedad avanzada, puede ser beneficioso el alotrasplante de células madre. Se ha utilizado exitosamente el alotrasplante de células madre no mieloablativo en pacientes ancianos.

Se intentaron con fines paliativos andrógenos, eritropoyetina, esplenectomía, quimioterapia, talidomida, lenalidomida y embolización esplénica y radioterapia. De estos, las dosis bajas de talidomida y prednisona pueden ser eficaces para controlar la esplenomegalia, la anemia, la trombocitopenia y los blastos circulantes. Sin embargo, las otras modalidades tienen eficacia limitada. La esplenectomía debe evitarse si es posible; la irradiación esplénica tiene solo un efecto temporal y puede causar neutropenia e infección grave.

Conceptos clave

  • La mielofibrosis consiste en una fibrosis excesiva de la médula ósea a menudo con pérdida de células hematopoyéticas y hematopoyesis extramedular consiguiente.

  • La mielofibrosis a menudo es primaria pero puede ser secundaria a una serie de enfermedades hematológicas, malignas y no malignas, como policitemia vera y trombocitosis esencial.

  • La mielofibrosis primaria es un trastorno hematopoyético clonal y a menudo involucra mutaciones en JAK2, CALR, o MPL.

  • Diagnóstico con hemograma, examen del frotis de sangre periférica y médula ósea, así como pruebas moleculares para identificar mutaciones en JAK2, MPL y/o CALR.

  • Algunos pacientes son asintomáticos y no requieren tratamiento de inmediato, pero algunos tienen un curso rápidamente descendente y progresivo con una supervivencia corta.

  • El ruxolitinib es la terapia de elección para el control de los síntomas; el trasplante de células madre alogénicas puede ser beneficioso en casos seleccionados.

Fármacos mencionados en este artículo

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JAKAFI
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