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Actualización de investigación sobre remdesivir

Comentario
05/13/20 Matthew E Levison, MD, Adjunct Professor of Medicine, Drexel University College of Medicine

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Se continúan investigando y desarrollando varios agentes antivirales como terapias posibles para el virus SARS-CoV-2 [1,2]. Los medicamentos existentes, como la hidroxicloroquina, que presuntamente tienen actividad antiviral, están siendo usados para indicaciones no autorizadas, lo cual expone a los pacientes a los efectos adversos ya conocidos del fármaco sin una prueba de eficacia. El único fármaco que ha demostrado cierta evidencia de beneficio clínico hasta el momento con la COVID-19 es remdesivir, que obtuvo autorización de uso de emergencia (EUA) de la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos) para la COVID-19 grave confirmada o presunta en adultos y niños hospitalizados el 1 de mayo de 2020 [3].

El remdesivir es un fármaco antiviral de amplio espectro desarrollado por la compañía biofarmacéutica Gilead Sciences. Es un análogo de nucleósido de adenosina que se administra por vía intravenosa como un profármaco que ingresa en las células objetivo rápidamente, donde se convierte en un metabolito de nucleósido trifosfato activo que se incorpora en las cadenas nacientes de ARN viral dentro de la célula anfitriona. El fármaco produce la finalización prematura de la síntesis de ARN viral mediante la inhibición de la ARN-polimerasa dependiente de ARN. Una dosis diaria proporciona niveles intracelulares sostenidos del fármaco activo. Se desconocen la farmacocinética de remdesivir en pacientes gravemente enfermos, o bien en pacientes con insuficiencia renal o hepática, y todo ajuste necesario de la dosis.

Se demostró que remdesivir presenta actividad antiviral contra el virus del Ébola y otros filovirus en ensayos basados en células anfitrionas, y que inhibió la replicación del virus del Ébola y brindó protección contra la enfermedad mortal al 100 % de macacos de la India que fueron inoculados experimentalmente con el virus del Ébola[4]. Estos resultados dieron lugar a un ensayo aleatorizado, controlado de remdesivir, que lo compara con tratamientos basados en anticuerpos, en pacientes con la enfermedad por el virus del Ébola en la República Democrática del Congo. Sin embargo, el grupo de intervención con remdesivir fue concluido a la mitad del estudio cuando se descubrió que el remdesivir era inferior a los comparadores, con una mayor tasa de mortalidad del 53.1 % (93/175) [5].

También se ha descubierto que el remdesivir inhibe la replicación de los coronavirus en cultivo de tejido con células epiteliales respiratorias humanas, que incluye los tres nuevos coronavirus humanos que han surgido de reservorios zoonóticos en los últimos 20 años (SARS-CoV en 2002, MERS-CoV en 2012 y SARS-CoV-2 en 2019), sin inhibición de las ADN o ARN polimerasas anfitrionas, y ha sido estudiado en macacos que fueron inoculados experimentalmente con estos coronavirus [6-8].

La eficacia terapéutica del remdesivir frente al SARS-CoV-2 se estudió luego en una pequeña cantidad de macacos después de la inoculación con SARS-CoV-2 mediante una combinación de las vías intranasal, intratraqueal, ocular y oral. Se produjo una infección respiratoria leve y transitoria que duró de 9 a 17 días en macacos de control. Se inició el remdesivir 12 horas después de la inoculación del SARS-CoV-2, en un momento cercano al pico de la replicación del virus en los pulmones, y la administración continuó una vez al día durante 6 días. Se consideró que el esquema de administración del remdesivir en los macacos imitaba la administración del remdesivir en estudios clínicos con pacientes con la COVID-19 y produjo una exposición al fármaco sistémica similar. En este estudio, la administración del remdesivir 12 horas después de la infección redujo los síntomas clínicos, la replicación del virus en el pulmón y las lesiones pulmonares. Sin embargo, no se redujeron las cargas elevadas de ARN viral ni los títulos de virus infeccioso en la nariz, la garganta y el recto en animales tratados con remdesivir (sitios desde los cuales el SARS-CoV-2 se transmite a los demás), lo cual posiblemente podría deberse a niveles inadecuados de tejido del metabolito del fármaco activo en estos sitios [9,10]. El metabolito de remdesivir fue fácilmente detectable en el tejido pulmonar de todos los animales tratados con remdesivir, pero no se determinaron los niveles de fármaco en tejido de las vías respiratorias superiores. Las mutaciones conocidas en la ARN-polimerasa dependiente de ARN que confieren resistencia al remdesivir en los coronavirus no se detectaron en ninguno de los análisis de las muestras de animales tratados con remdesivir.

Sin embargo, este modelo animal experimental podría no haber imitado la COVID-19 en seres humanos, que se transforman en lo suficientemente sintomáticos para buscar atención médica solo varios días después de que la infección por SARS-CoV-2 ha progresado en silencio; la eficacia de un fármaco antiviral que comienza con la aparición de los síntomas puede ser muy diferente cuando ese fármaco se administra dentro de las 12 horas de infección. El efecto de la terapia retardada en el transcurso de la enfermedad fue ilustrada en un modelo de ratón con SARS-CoV (primer brote) en el que se inició remdesivir solo después de la replicación del virus y de que el daño epitelial de las vías pulmonares había alcanzado su punto máximo. En este modelo, a pesar de la reducción de los títulos virales, remdesivir no pudo reducir la gravedad de la enfermedad ni aumentar la supervivencia, lo que indica que los antivirales deben administrarse de forma temprana, antes de que el daño pulmonar se torne significativo [11].

El interés clínico en remdesivir se reavivó en enero de 2020 por la rápida mejora sintomática en el primer paciente con COVID-19 en los Estados Unidos, siguiendo el uso compasivo de remdesivir. El fármaco se inició en el 7.º día en el hospital (11.º día desde el comienzo) poco después de que el paciente se tornó hipóxico y las radiografías de tórax presentaron anomalías [12]. El éxito aparente en un paciente no demuestra que el remdesivir sea eficaz. Se requieren de ensayos clínicos grandes que comparen el remdesivir con placebos para esto.

Debido a la pandemia de la COVID-19, la FDA designó al remdesivir para “uso compasivo” en marzo de 2020, y permitió que los pacientes con casos graves o potencialmente mortales del virus tuvieran acceso al fármaco. El primer informe publicado sobre un grupo de 53 pacientes que recibieron remdesivir para uso compasivo describió una mejoría clínica en 36 pacientes (68 %) con la COVID19 grave, incluidos 17 de 30 pacientes (57 %) que recibieron ventilación mecánica y fueron extubados. Un total de 25 pacientes (47 %) recibieron el alta, y 7 pacientes (13 %) murieron; la mortalidad fue del 18 % (6 de 34) entre los pacientes que se sometieron a ventilación invasiva y un 5 % (1 de 19) entre los que no se sometieron a ventilación invasiva [13].

Sin embargo, los ensayos aleatorizados, controlados con placebo (randomized controlled trial, RCT) son el método de referencia para determinar la eficacia del fármaco. El primer RCT realizado en los EE. UU. para evaluar la eficacia y la seguridad de remdesivir para el tratamiento de la COVID-19 comenzó en el Centro Médico de la University of Nebraska (UNMC) en Omaha en febrero de 2020. El primer participante del ensayo era un estadounidense que fue repatriado después de ser puesto en cuarentena en el crucero Diamond Princess que atracó en Yokohama, Japón y se ofreció como voluntario para participar en el estudio [14]. Este estudio está en curso.

Otro RCT multicéntrico en curso de remdesivir, coordinado por el Instituto Nacional de Salud, publicó los datos preliminares que muestran una reducción del tiempo de recuperación de los pacientes hospitalizados con una enfermedad grave [15]. El análisis, que incluyó a 1063 pacientes hospitalizados con la COVID-19 avanzada y compromiso pulmonar, demostró que los pacientes que recibieron remdesivir se recuperaron 4 días más rápido que los pacientes similares que recibieron placebo (es decir, 11 días frente a 15 días). Los resultados también indicaron un beneficio de supervivencia, con una tasa de mortalidad del 8 % en el grupo de remdesivir, en comparación con 11.6 % en el grupo de placebo, pero este hallazgo no fue estadísticamente significativo (P = 0.059).

Los resultados de este estudio coordinado por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) difirieron de un RCT multicéntrico más pequeño (n = 237), realizado en Hubei, China, en adultos hospitalizados hipóxicos (de ≥18 años) con infección por SARS-CoV-2 confirmada en laboratorio y neumonía confirmada radiológicamente [16]. El remdesivir (200 mg en el día 1, seguidos de 100 mg diarios) se inició dentro de los 12 días del comienzo de los síntomas en 158 pacientes y 79 pacientes recibieron placebo; 1 paciente se retiró. Este estudio demostró que el remdesivir no se asociaba con un tiempo estadísticamente significativo para mejoría clínica. Sin embargo, uno de los hallazgos del ensayo acerca de que los pacientes con una duración de síntomas de 10 días o menos que recibieron remdesivir tuvieron una mejoría clínica más rápida que los que recibían placebo, aunque no es algo estadísticamente significativo, indica que el remdesivir podría haber comenzado a tomarse demasiado tarde en el transcurso de la infección.

Gilead informó sobre los resultados preliminares del estudio que compara una pauta de administración de remdesivir de 5 y 10 días [17]. La compañía prevé enviar los datos completos a una revista con revisión científica externa en el futuro cercano. Los pacientes en este estudio que siguieron una pauta de 10 días tuvieron una mejoría similar en el estado clínico en comparación con los pacientes en el transcurso de 5 días. Más de la mitad de los pacientes en ambos grupos de tratamiento recibieron el alta del hospital para el día 14 [17], y los pacientes que recibieron tratamiento más precozmente respondieron mejor [18]. Los datos indican que para el día 14, el 62 % de los pacientes tratados de forma temprana estaban lo suficientemente bien como para recibir el alta del hospital en comparación con el 49 % de pacientes que recibieron tratamiento después de los 10 días [19]. El estudio demuestra la posibilidad de que algunos pacientes sean tratados con una pauta de 5 días, lo cual podría expandir significativamente la cantidad de pacientes que pudieran ser tratados con el suministro actual de remdesivir [18].

En resumen, los estudios en un modelo de la COVID-19 no humana en primates han documentado que el remdesivir puede reducir la replicación viral en el pulmón y mejorar la patología del pulmón, si se administra lo suficientemente temprano en el curso de la infección. Este es un problema con la COVID-19 en seres humanos, cuando la replicación del SARS-CoV-2 ya ha alcanzado su punto máximo antes o al comienzo de los síntomas; si la terapia antiviral no se inicia hasta una semana o más después del momento en que los síntomas llegan al máximo, es posible que el fármaco no pueda prevenir ni limitar el daño a los pulmones y otros órganos. Una mejor opción que el remdesivir, que requiere la administración intravenosa, podría ser un fármaco antiviral administrado por vía oral que pueda administrarse de forma temprana y ambulatoria en el curso de la enfermedad, antes de que los síntomas se vuelvan lo suficientemente graves como para requerir hospitalización. Los RCT que investigan los beneficios de tratamientos antivirales tempranos para infección leve, lo cual podría prevenir complicaciones graves, son necesarios, como lo son los RCT de remdesivir combinado con los inmunomoduladores. Se necesitan más datos para mostrar que la administración del remdesivir utilizado en los ensayos clínicos es suficiente para eliminar rápidamente el virus de varios focos de tejido. Tal vez se requieran dosis más altas para este propósito y sean necesarios los datos de farmacocinética en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Además, se debe monitorear la aparición de mutaciones resistentes al remdesivir de forma continua.

 

Referencias

 

  1. Bergman SJ, Cennimo DJ, Miller MM, et al: Treatment of coronavirus disease 2019 (COVID-19): Investigational drugs and other therapies. Medscape, 11 de mayo de 2020. https://emedicine.medscape.com/article/2500116-overview#a5
  2. The Centre for Evidence-Based Medicine: COVID-19 registered trials and analysis. https://www.cebm.net/covid-19/registered-trials-and-analysis/
  3. FDA. Fact sheet for health care providers emergency use authorization (EUA) of remdesivir (GS-5734). 1 de mayo de 2020. Disponible en https://www.fda.gov/media/137566/download
  4. Warren, T., Jordan, R., Lo, M. et al: Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys. Nature 531: 381–385, 2016. doi: https://doi.org/10.1038/nature17180
  5. Mulangu S, Dodd LE, Davey RT, et al: A randomized, controlled trial of Ebola virus disease therapeutics. N Engl J Med 381(24):2293-2303, 2019.
  6. Sheahan TP, Sims AC, Graham RL, et al: Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci Transl Med 9(396): pii: eaal3653. doi: 10.1126/scitranslmed.aal3653, 2017  
  7. Choy KT, Yin-Lam Wong A, Kaewpreedee P, et al: Remdesivir, lopinavir, emetine, and homoharringtonine inhibit SARS-CoV-2 replication in vitro. Antiviral Res 178:104786, 2020.
  8. Wang M, Cao R, Zhang L, et al: Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 30:269-271, 2020. doi: 10.1038/s41422-020-0282-0. Epub 4 de febrero de 2020 
  9. Munster V, Feldmann F, Williamson B, et al: Respiratory disease and virus shedding in rhesus macaques inoculated with SARS-CoV-2. bioRxiv 10.1101/2020.03.21.001628. Disponible en: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.21.001628v1.full.pdf.
  10. Williamson BN, Feldmann F, Schwarz B, et al. Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2. bioRxiv PREPRINT doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.15.043166. Disponible en: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.15.043166v1.full.pdf.
  11. Sheahan TP, Sims AC, Baric RS: Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci Transl Med 9(396): eaal3653, 2017. 
  12. Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, et al: First case of 2019 novel coronavirus in the United States. N Engl J Med 382:929-936, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2001191 
  13. Grein J, Ohmagari N, Shin D, et al: Compassionate use of remdesivir for patients with severe Covid-19. New Eng J Med 10 de abril de 2020 DOI: 10.1056/NEJMoa2007016. 
  14. National Institutes of Health: NIH clinical trial of remdesivir to treat covid-19 begins. https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-clinical-trial-remdesivir-treat-covid-19-begins. 25 de febrero de 2020. Consultado el 13 de mayo de 2020.
  15. National Institutes of Health, National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID): NIH clinical trial Shows remdesivir accelerates recovery from advanced COVID-19.29 de abril de 2020. Disponible en https://www.niaid.nih.gov/news-events/nih-clinical-trial-shows-remdesivir-accelerates-recovery-advanced-covid-19. Consultado el 13 de mayo de 2020
  16. Wang Y, Zhang D, Du G, et al: Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet Publicado en internet el 29 de abril de 2020    https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(20)31022-9.pdf.
  17. Coppock K: Remdesivir demonstrates positive results in phase 3 trial for COVID-19. Pharmacy Times 29 de abril de 2020. https://www.pharmacytimes.com/news/remdesivir-demonstrates-positive-results-in-phase-3-trial-for-covid-19
  18. Gilead Science: Gilead announces results from phase 3 trial of investigational antiviral remdesivir in patients with severe COVID-19. 29 de abril de 2020 [comunicado de prensa]. Disponible en https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2020/4/gilead-announces-results-from-phase-3-trial-of-investigational-antiviral-remdesivir-in-patients-with-severe-covid-19
  19. Terry M: Gilead reports positive results from two trials of remdesivir for COVID-19. BioSpace 29 de abril de 2020. Disponible en https://www.biospace.com/article/gilead-s-remdesivir-appears-helpful-in-treating-covid-19/

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