Las anomalías de los cromosomas sexuales pueden consistir en aneuploidía, deleciones o duplicaciones parciales de los cromosomas sexuales, o mosaicismo.
(Véase también Generalidades sobre las anomalías cromosómicas).
Las anomalías de los cromosomas sexuales son condiciones genéticas comunes caracterizadas por un número o una estructura atípica de los cromosomas X y/o Y. Estas anomalías causan síndromes que se asocian con una serie de anomalías congénitas y del desarrollo. Debido a la relativa falta de cambios morfológicos apreciables desde el punto de vista macroscópico, la mayoría no se sospecha en el período prenatal, pero pueden descubrirse incidentalmente si el cariotipo se realiza por otras razones, como la edad materna avanzada. A menudo, las anomalías son difíciles de reconocer en el momento del nacimiento y a veces pueden no ser diagnosticadas hasta la pubertad.
Los efectos de las anomalías del cromosoma X no son tan graves como los de anomalías autosómicas análogas. Por ejemplo, las mujeres con 3 cromosomas X suelen parecer normales física y mentalmente, y son fértiles. Por el contrario, todas las trisomías autosómicas conocidas (p. ej. la trisomía 13) tienen efectos clínicamente significativos y, a menudo, devastadores, incluido un riesgo mucho mayor de mortalidad. Del mismo modo, mientras que la ausencia del cromosoma 1X (monosomía X) causa un síndrome específico en la mayoría de los casos (síndrome de Turner [monosomía X]), la ausencia de un autosoma siempre es letal. Es importante tener en cuenta que las personas con un cromosoma X que tienen mosaicismo que involucra un cromosoma Y (es decir, algunas células con 46,XY) pueden tener un fenotipo masculino o femenino (1).
Referencia general
1. Guzewicz L, Howell S, Crerand CE, et al: Clinical phenotype and management of individuals with mosaic monosomy X with Y chromosome material stratified by genital phenotype. Am J Med Genet A 185(5):1437-1447, 2021. doi: 10.1002/ajmg.a.62127
Hipótesis de Lyon (inactivación del cromosoma X)
Por tener 2 cromosomas X, las mujeres tienen 2 locus para cada gen ligado al cromosoma X, mientras que los varones tienen un solo locus. Este desequilibrio parecería causar un problema de "dosificación" genética (es decir, el impacto de una anomalía en estos genes podría posiblemente duplicarse). Sin embargo, según la hipótesis de Lyon, 1 de los 2 cromosomas X de cada célula somática femenina es inactivado genéticamente en etapas tempranas de la vida embrionaria (el día 16 o alrededor de éste). De hecho, no importa cuántos cromosomas X existan, se cree que todos salvo 1 son inactivados. Sin embargo, estudios de genética molecular han mostrado que algunos genes del cromosoma (o cromosomas) X inactivado conservan su función, y estos pocos genes son esenciales para el desarrollo femenino normal. XIST es el gen responsable de inactivar los genes del cromosoma X al producir ARN que desencadena la inactivación (1).
Por lo general, la inactivación del cromosoma X derivado maternalmente o paternalmente es un evento aleatorio dentro de cada célula en el momento de la inactivación; el mismo cromosoma X permanece inactivo en todas las células descendientes. Por consiguiente, todas las mujeres son esencialmente mosaicos, ya que algunas células tienen un cromosoma X materno activo, y otras, un cromosoma paterno X activo.
Perlas y errores
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En ocasiones, la distribución estadística aleatoria de la inactivación en el número relativamente pequeño de células presentes en el momento de la inactivación determina que un tejido descendiente determinado tenga una preponderancia de crosomoma X activo materno o paterno (inactivación sesgada). La inactivación sesgada puede explicar la manifestación ocasional de síntomas menores en mujeres heterocigotas para trastornos ligados al cromosoma X, como hemofilia y distrofia muscular (presumiblemente, todas deberían ser asintomáticas si la distribución de los cromosomas X activos fuera 50:50). Por lo tanto, la inactivación sesgada en algunas mujeres rara vez puede resultar en manifestaciones clínicas (es decir, síntomas) de hemofilia o distrofia muscular.
Referencia de la hipótesis de Lyon
1. Balaton BP, Dixon-McDougall T, Peeters SB, Brown CJ. The eXceptional nature of the X chromosome. Hum Mol Genet. 2018;27(R2):R242-R249. doi:10.1093/hmg/ddy148
