Los síndromes periódicos hereditarios asociados a la criopirina son un grupo de trastornos autoinflamatorios autosómicos dominantes caracterizados por episodios recurrentes de fiebre y síntomas inflamatorios; comprenden el síndrome autoinflamatorio familiar por frío, el síndrome de Muckle-Wells y la enfermedad autoinflamatoria multisistémica de inicio neonatal. El diagnóstico es clínico. El tratamiento consiste en inhibidores de la interleucina-1.
Los síndromes periódicos hereditarios asociados a la criopirina (CAPS, por sus siglas en inglés) representan un espectro de enfermedades autoinflamatorias clínicamente superpuestas.
Son causados por:
Mutaciones del gen NLRP3 que codifica la proteína criopirina, que media la inflamación y el procesamiento de interleucina-1 beta (IL-1beta)
Las mutaciones se heredan en forma autosómica dominante y son típicamente de ganancia de función, causando aumento de la actividad de criopirina, lo que desencadena la liberación aumentada de IL-1 beta del inflamasoma NLRP3; esto conduce a inflamación y fiebre.
El síndrome autoinflamatorio familiar por frío (SAFF) causa un exantema urticariano inducido por frío acompañado de fiebre, conjuntivitis, y a veces artralgias. El trastorno a menudo aparece en el primer año de vida. El síndrome autoinflamatorio familiar por frío es la forma más leve de síndromes periódicos hereditarios asociados a la criopirina.
El síndrome de Muckle-Wells (SMW) se presenta en etapas muy tempranas de la vida con fiebre intermitente, erupción urticarial, artralgias y pérdida auditiva sensorineural progresiva. La amiloidosis secundaria (amiloidosis AA) puede desarrollarse con el tiempo, lo que conduce a disfunción renal (p. ej., proteinuria, insuficiencia renal) en el 25% de los pacientes (1).
La enfermedad autoinflamatoria multisistémica de inicio neonatal (EAIMON) tiende a causar deformidades articulares y de las extremidades, deformidades faciales, meningitis aséptica crónica, atrofia cerebral, uveítis, edema de papila, retraso del desarrollo y amiloidosis, además de fiebre y exantema urticariano migratorio. La enfermedad autoinflamatoria multisistémica de inicio neonatal es la forma más grave de síndromes periódicos hereditarios asociados a la criopirina. Hasta el 20% de los pacientes mueren antes de los 20 años si no se tratan con inhibidores de IL-1 (2).
Trastornos autoinflamatorios de la fiebre periódica
CAPS = síndromes periódicos asociados con criopirina; FMF = fiebre mediterránea familiar; NOMID = enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal; PFAPA = fiebres periódicas con estomatitis aftosa, faringitis y adenitis cervical; TRAPS = síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral, por sus siglas en inglés. Adapted from Sag E, Bilginer Y, Ozen S: Autoinflammatory diseases with periodic fevers. Curr Rheumatol Rep 19(7):41, 2017. doi: 10.1007/s11926-017-0670-8 |
Referencias generales
1. Scarpioni R, Rigante D, Cantarini L, et al. Renal involvement in secondary amyloidosis of Muckle-Wells syndrome: marked improvement of renal function and reduction of proteinuria after therapy with human anti-interleukin-1β monoclonal antibody canakinumab. Clin Rheumatol. 2015;34(7):1311-1316. doi:10.1007/s10067-013-2481-2
2. Goldbach-Mansky R, Dailey NJ, Canna SW, et al. Neonatal-onset multisystem inflammatory disease responsive to interleukin-1beta inhibition. N Engl J Med. 2006;355(6):581-592. doi:10.1056/NEJMoa055137
Diagnóstico de los síndromes periódicos hereditarios asociados a la criopirina (CAPS, por sus siglas en inglés)
Criterios clínicos
Los criterios diagnósticos propuestos para los síndromes autoinflamatorios asociados a la criopirina incluyen un aumento de los marcadores de inflamación y al menos 2 de los siguientes (1):
Erupción semejante a la urticaria
Episodios desencadenados por el frío y/o el estrés
Hipoacusia neurosensorial
Síntomas musculoesqueléticos, incluso artralgias, artritis y mialgias
Meningitis aséptica crónica
Anomalías esqueléticas, incluyendo hipertrofia epifisaria y prominencia frontal
Estos criterios tienen una sensibilidad del 81% y una especificidad del 94% (1). La European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) y el American College of Rheumatology (ACR) también han esbozado consideraciones diagnósticas para los síndromes autoinflamatorios asociados a criopirina (2).
Aunque la edad temprana de aparición hace que el diagnóstico de síndromes autoinflamatorios asociados a la criopirina sea más probable, también se debe considerar en personas con una edadtde inicio tardía debido a la rareza de la enfermedad (que a menudo no se considera), los fenotipos leves (que pueden escapar al reconocimiento temprano) y las mutaciones somáticas (sin antecedentes familiares) (3).
Referencias del diagnóstico
1. Kuemmerle-Deschner JB, Ozen S, Tyrrell PN, et al. Diagnostic criteria for cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS). Ann Rheum Dis. 2017;76(6):942-947. doi:10.1136/annrheumdis-2016-209686
2. Romano M, Arici ZS, Piskin D, et al. The 2021 EULAR/American College of Rheumatology points to consider for diagnosis, management and monitoring of the interleukin-1 mediated autoinflammatory diseases: cryopyrin-associated periodic syndromes, tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome, mevalonate kinase deficiency, and deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist. Ann Rheum Dis. 2022;81(7):907-921. doi:10.1136/annrheumdis-2021-221801
3. Putnam CD, Broderick L, Hoffman HM. The discovery of NLRP3 and its function in cryopyrin-associated periodic syndromes and innate immunity. Immunol Rev. 2024;322(1):259-282. doi:10.1111/imr.13292
Tratamiento de los síndromes periódicos hereditarios asociados a la criopirina (CAPS, por sus siglas en inglés)
Inhibidores de la IL-1
Los síndromes autoinflamatorios asociados a la criopirina se tratan con un inhibidor de IL-1 (1). El inicio temprano de la terapia dirigida contra IL-1 es crítico para prevenir daño orgánico irreversible y mejorar el pronóstico.
Las opciones terapéuticas incluyen anakinra una vez al día, rilonacept una vez a la semana o canakinumab cada 8 semanas, o cada 4 semanas para los casos refractarios (2–4). Puede ser necesario hacer ajustes de dosis en pacientes con enfermedad autoinflamatoria multisistémica de inicio neonatal debido a la gravedad de la enfermedad y en pacientes con respuesta terapéutica incompleta.
Referencias del tratamiento
1. Romano M, Arici ZS, Piskin D, et al. The 2021 EULAR/American College of Rheumatology points to consider for diagnosis, management and monitoring of the interleukin-1 mediated autoinflammatory diseases: cryopyrin-associated periodic syndromes, tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome, mevalonate kinase deficiency, and deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist. Ann Rheum Dis. 2022;81(7):907-921. doi:10.1136/annrheumdis-2021-221801
2. Lachmann HJ, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner JB, et al: Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Engl J Med 360(23):2416–2425, 2009. doi: 10.1056/NEJMoa0810787
3. Sibley CH, Plass N, Snow J, et al: Sustained response and prevention of damage progression in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease treated with anakinra: A cohort study to determine three- and five-year outcomes. Arthritis Rheum 64(7):2375–2386, 2012. doi: 10.1002/art.34409
4. Hoffman HM, Throne ML, Amar NJ, et al: Long-term efficacy and safety profile of rilonacept in the treatment of cryopyrin-associated periodic syndromes: Results of a 72-week open-label extension study. Clin Ther 34(10):2091–2103, 2012. doi: 10.1016/j.clinthera.2012.09.009
