La neurofibromatosis se refiere a un grupo de varios trastornos genéticos relacionados que tienen manifestaciones clínicas que se solapan. Esto causa varios tipos de tumores benignos o malignos que afectan nervios centrales o periféricos y a menudo causa máculas pigmentadas de la piel y, a veces otras manifestaciones. El diagnóstico es principalmente clínico basado en criterios específicos. Las opciones de tratamiento para tumores benignos incluyen intervención quirúrgica, terapias médicas dirigidas (p. ej., inhibidores de MEK e inhibidores del factor de crecimiento del endotelio vascular) y cuidados de soporte multidisciplinarios. Los tumores malignos (que son menos comunes) pueden ser tratados con quimioterapia.
La neurofibromatosis es un grupo de síndromes neurocutáneos genéticos que se caracterizan por el desarrollo gradual de tumores benignos y/o malignos.
Epidemiología y etiología de la neurofibromatosis
Hay 3 tipos principales de neurofibromatosis:
Neurofibromatosis tipo 1 (NF1)
Schwannomatosis relacionada con NF2 (NF2)
Schwannomatosis no NF2
Se debe tener en cuenta que la schwannomatosis relacionada con la NF2 y la schwannomatosis no NF2 son terminologías recomendadas por la International Consensus Group on Neurofibromatosis Diagnostic Criteria (I-NF-DC) porque reflejan mejor los criterios actualizados para estos trastornos, que incorporan características clínicas y pruebas genéticas (1). (Véase también tabla .)
Neurofibromatosis tipo 1 (NF1)
La NF1 (enfermedad de von Recklinghausen) es el tipo más prevalente. Representa aproximadamente el 96% de todas las neurofibromatosis (2). En un metanálisis de datos globales, la incidencia agrupada de NF1 al nacer fue de aproximadamente 1 en 2600 pacientes (3).
La NF1 (neurofibromatosis de tipo 1) está causada por variantes patogénicas germinales en NF1 (un gen supresor de tumores) ubicado en la banda 17q11.2, que codifica la síntesis de neurofibromina; > 1000 de estas variantes han sido identificadas. La herencia es autosómica dominante, y aproximadamente el 50% de los casos pueden estar causados por una mutación germinal de novo (4).
La NF1 causa manifestaciones neurológicas, cutáneas y, a veces, óseas o de partes blandas. La variación fenotípica es significativa (5).
Schwannomatosis relacionada con NF2 (NF2)
NF2 representa aproximadamente el 3% de todas las neurofibromatosis (2). En un estudio del noroeste de Inglaterra en el Reino Unido, la incidencia al nacer de NF2 fue de 1 en 27.956 (6).
El gen NF2 es un gen supresor de tumores ubicado en la banda 22q12.2 que codifica la síntesis de merlina (7); se han identificado 200 variantes. Alrededor de la mitad de los pacientes con NF2 hereda una mutación de un progenitor afectado de una manera autosómica dominante (8).
La NF2 se manifiesta principalmente en forma de schwannomas vestibulares congénitos bilaterales (tumores en la rama vestibular del octavo par craneal).
Schwannomatosis no NF2
La schwannomatosis no NF2 (schwannomatosis) es el tipo más raro de neurofibromatosis. La schwannomatosis fue considerada previamente una variante de NF2 porque en ambas condiciones están presentes múltiples schwannomas; sin embargo, posteriormente ha sido reconocida como un trastorno genética y clínicamente distinto.
En un estudio del noroeste de Inglaterra en el Reino Unido, la incidencia al nacer de schwannomatosis fue de 1 en 68.956 (6). En el 15 al 25% de los casos, la schwannomatosis es familiar y está relacionada con una mutación germinal en el gen SMARCB1 o LZTR1, y la herencia es autosómica dominante (9). Ambos son genes supresores de tumores y se localizan en el cromosoma 22q11.21-23 muy cerca del gen NF2 (1). En los casos restantes, no se conoce bien la base genética, pero en el tejido de algunos pacientes, otras mutaciones del mismo gen están involucradas.
Los schwannomas se desarrollan en los nervios espinales y en los nervios periféricos y pueden a veces ser muy dolorosos. A diferencia de lo que ocurre en la NF2, los schwannomas vestibulares no suelen desarrollarse en la schwannomatosis.
Referencias sobre epidemiología y etiología
1. Plotkin SR, Messiaen L, Legius E, et al. Updated diagnostic criteria and nomenclature for neurofibromatosis type 2 and schwannomatosis: An international consensus recommendation. Genet Med. 2022;24(9):1967-1977. doi:10.1016/j.gim.2022.05.007
2. Tamura R. Current Understanding of Neurofibromatosis Type 1, 2, and Schwannomatosis. Int J Mol Sci. 2021;22(11):5850. Published 2021 May 29. doi:10.3390/ijms22115850
3. Lee TJ, Chopra M, Kim RH, Parkin PC, Barnett-Tapia C. Incidence and prevalence of neurofibromatosis type 1 and 2: a systematic review and meta-analysis. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):292. Published 2023 Sep 14. doi:10.1186/s13023-023-02911-2
4. Friedman JM. Neurofibromatosis 1. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; October 2, 1998.
5. Peduto C, Zanobio M, Nigro V, Perrotta S, Piluso G, Santoro C. Neurofibromatosis Type 1: Pediatric Aspects and Review of Genotype-Phenotype Correlations. Cancers (Basel). 2023;15(4):1217. Published 2023 Feb 14. doi:10.3390/cancers15041217
6. Evans DG, Bowers NL, Tobi S, et al. Schwannomatosis: a genetic and epidemiological study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018;89(11):1215-1219. doi:10.1136/jnnp-2018-318538
7. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 607379: July 26, 2023. World Wide Web URL: www.omim.org
8. Evans DG, Huson SM, Donnai D, et al:. A genetic study of type 2 neurofibromatosis in the United Kingdom. I. Prevalence, mutation rate, fitness, and confirmation of maternal transmission effect on severity. J Med Genet. 1992;29(12):841-846. doi:10.1136/jmg.29.12.841
9. MedlinePlus [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US); [updated 2020 Jun 24]. Schwannomatosis; [updated 2017 Jan 1; reviewed 2018 Jun 01; cited 2025 Nov 11]; [about 5 p.]. Available from: Schwannomatosis: MedlinePlus Genetics.
Fisiopatología de la neurofibromatosis
El desarrollo tumoral en las neurofibromatosis está impulsado por la pérdida de función en genes supresores de tumores clave (NF1, NF2, SMARCB1, LZTR1), lo que lleva a la desregulación de vías de señalización celular, con factores genéticos y microambientales adicionales que modulan la iniciación, el crecimiento y la transformación maligna del tumor. La neurofibromina es una proteína supresora de tumores codificada por el gen NF1, y la merlina es una proteína supresora de tumores codificada por el gen NF2, los cuales, cuando están mutados, causan neurofibromatosis tipo 1 y tipo 2.
Las vías desreguladas importantes que causan tumores incluyen (1):
NF1: la pérdida de las funciones de la neurofibromina conduce a la activación de Ras/MAPK y PI3K/mTOR. Esto impulsa la proliferación celular incontrolada.
NF2: la pérdida de merlina altera la inhibición por contacto de la señalización de PI3K/AKT, Raf/MEK/ERK y mTOR y permite una proliferación incontrolada de las células de Schwann, lo que conduce a schwannomas vestibulares bilaterales.
Schwannomatosis no NF2: la inactivación de ambos genes de la schwannomatosis SMARCB1 y LZTR1 y de NF2 es responsable del desarrollo de múltiples schwannomas no vestibulares, a diferencia de los schwannomas vestibulares bilaterales característicos de la NF2.
Una hipótesis propuesta para la schwannomatosis familiar sugiere que el desarrollo tumoral es causado por 3 eventos genéticos secuenciales:
Una mutación germinal en el gen LZTR1 o SMARCB1.
Pérdida de heterocigosidad en el cromosoma 22q que elimina los alelos salvajes de LZTR1, SMARCB1 y NF2.
Una mutación somática que inactiva el alelo restante de NF2 (2).
Se teoriza que esta cascada de eventos resulta, en última instancia, en la inactivación bialélica de LZTR1, SMARCB1 y NF2.
Los tumores pueden ser periféricos o centrales.
Los tumores periféricos son más frecuentes en la NF1 y pueden aparecer en cualquier lugar del recorrido de los nervios periféricos. Los tumores se consideran histopatológicamente neurofibromas, que se desarrollan a partir de las vainas nerviosas y consisten en mezclas de células de Schwann, fibroblastos, células neurales y mastocitos. La mayoría aparece durante la adolescencia. De vez en cuando, pueden transformarse en tumores malignos de la vaina nerviosa periférica. Hay múltiples formas:
Los neurofibromas cutáneos son blandos y carnosos.
Los neurofibromas subcutáneos son duros y nodulares.
Los neurofibromas plexiformes nodulares pueden afectar las raíces de los nervios espinales y, en general, crecen hacia el agujero intervertebral para dar origen a masas intraespinales y extraespinales (tumor en reloj de arena). La parte intraespinal puede comprimir la médula espinal.
Los neurofibromas plexiformes difusos (nódulos subcutáneos o crecimiento amorfo excesivo del hueso o las células de Schwann subyacentes) pueden causar desfiguración y déficits distales al neurofibroma. Los neurofibromas plexiformes difusos pueden malignizar y parecen ser los precursores más comunes de los tumores malignos de la vaina del nervio periférico en personas con NF1.
Los schwannomas derivan de las células de Schwann, rara vez sufren transformación maligna y pueden ocurrir en los nervios periféricos en cualquier parte del cuerpo. Comparados con otros tumores periféricos, los schwannomas son raros en la NF1.
Los tumores centrales tienen varias formas:
Gliomas ópticos: estos tumores son astrocitomas pilocíticos de bajo grado, que pueden ser asintomáticos o pueden progresar lo suficiente para comprimir el nervio óptico y causar ceguera. Estos tumores se producen en los niños más pequeños y pueden por lo general ser identificados hacia los 5 años y rara vez se desarrollan después de los 10 años. Aparecen en la NF1.
Schwannomas vestibulares (neuromas acústicos): estos tumores son la característica distintiva clave de la NF2. Pueden causar mareos, ataxia, sordera y acúfenos debido a la compresión del nervio craneal VIII; a veces causan debilidad facial debido a la compresión del nervio craneal VII adyacente.
Meningiomas: estos tumores se desarrollan en algunas personas, particularmente aquellos con NF2.
Referencias de fisiopatología
1. Tamura R. Current Understanding of Neurofibromatosis Type 1, 2, and Schwannomatosis. Int J Mol Sci. 2021;22(11):5850. Published 2021 May 29. doi:10.3390/ijms22115850
2. Dhamija R, Plotkin S, Gomes A, Babovic-Vuksanovic D. LZTR1- and SMARCB1-Related Schwannomatosis. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; March 8, 2018.
Signos y síntomas de la neurofibromatosis
Neurofibromatosis tipo 1 (NF1)
La mayoría de los pacientes con NF-1 son asintomáticos. Algunos presentan síntomas neurológicos o deformidades óseas. En muchos pacientes, las lesiones cutáneas características pueden ser evidentes al nacer o desarrollarse durante la infancia.
Las lesiones café con leche son máculas similares a pecas de color café con leche, distribuidas la mayoría de las veces sobre el tronco, la pelvis y los pliegues flexores de codos y rodillas. Los niños con NF1 presentan ≥ 6 máculas café con leche y a menudo muchas más. Estas máculas son > 5 mm en los niños prepúberes afectados y > 15 mm en los pacientes pospúberes (véase tabla ). El número de estas máculas al nacer se correlaciona directamente con la probabilidad de tener NF1 y es de hasta el 95% en pacientes con ≥ 5 máculas (1). Las lesiones café con leche aparecen en afecciones distintas de la neurofibromatosis y deben incluirse en el diagnóstico diferencial (p. ej., síndrome de Legius, síndrome de McCune-Albright, síndrome de Noonan, complejo de esclerosis tuberosa, anemia de Fanconi).
Son frecuentes los neurofibromas cutáneos que surgen a lo largo de pequeños nervios periféricos. Durante la infancia tardía, aparecen estos tumores cutáneos de varios tamaños y formas, que varían en número desde varios hasta miles. Pueden ser de color piel o tener una coloración rosada o tostada y suelen ser asintomáticos.
Los neurofibromas plexiformes pueden desarrollarse y tienden a crecer hasta alcanzar grandes tamaños, lo que produce un engrosamiento irregular y distorsión de las estructuras, que a veces presentan deformidades grotescas responsables de la compresión de los nervios y otras estructuras. Los neurofibromas plexiformes también pueden involucrar a los nervios craneales, típicamente el V, el IX y el X.
Los síntomas neurológicos varían según la localización y el número de neurofibromas. Los neurofibromas más grandes pueden comprimir su nervio de origen y causar parestesias distales, dolor e hipoestesia o debilidad, dependiendo de la función del nervio que está involucrado. Los neurofibromas que se forman a lo largo de las raíces nerviosas espinales, especialmente donde las raíces nerviosas están contenidas por el hueso, pueden comprimir las raíces nerviosas y causar dolor radicular, debilidad o pérdida generalizada de la sensibilidad en esa distribución nerviosa. La compresión de los nervios craneales por neurofibromas plexiformes se manifiesta con síntomas clínicos acordes con la afectación de los nervios implicados (p. ej., dolor, déficits sensitivos, déficits motores).
Esta fotografía muestra un neurofibroma solitario, que es un tumor benigno que surge de la cubierta fibrosa que rodea los nervios.
Esta fotografía muestra un neurofibroma solitario, que es un tumor benigno que surge de la cubierta fibrosa que rodea l
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Esta fotografía muestra múltiples neurofibromas (nódulos rosados o pardos en relieve) y manchas "café con leche" (manchas planas pardas) en la espalda de un paciente con neurofibromatosis.
Esta fotografía muestra múltiples neurofibromas (nódulos rosados o pardos en relieve) y manchas "café con leche" (manch
DR HAROUT TANIELIAN/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Esta foto muestra múltiples neurofibromas (nódulos parduzcos) en un paciente con neurofibromatosis.
Esta foto muestra múltiples neurofibromas (nódulos parduzcos) en un paciente con neurofibromatosis.
MEDICIMAGE/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Esta fotografía muestra máculas axilares semejantes a pecas en la NF1.
Esta fotografía muestra máculas axilares semejantes a pecas en la NF1.
© Springer Science+Business Media
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DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Esta fotografía muestra múltiples neurofibromas (nódulos rosados o pardos en relieve) y manchas "café con leche" (manchas planas pardas) en la espalda de un paciente con neurofibromatosis.
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Esta foto muestra múltiples neurofibromas (nódulos parduzcos) en un paciente con neurofibromatosis.
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MEDICIMAGE/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Esta fotografía muestra máculas axilares semejantes a pecas en la NF1.
Esta fotografía muestra máculas axilares semejantes a pecas en la NF1.
© Springer Science+Business Media
Las alteraciones óseas incluyen:
Displasia del ala mayor del hueso esfenoides (pared posterior de la órbita), con el consiguiente exoftalmos pulsátil
Quiste óseos subperiósticos
Festoneado vertebral
Adelgazamiento de la cortical de los huesos largos (p. ej., curvamiento tibial)
Seudoartrosis
Esta imagen coronal de resonancia magnética potenciada en T2 muestra displasia del ala esfenoidal y un gran neurofibroma plexiforme que infiltra el cuero cabelludo izquierdo y los espacios masticadores.
Living Art Enterprises/SCIENCE PHOTO LIBRARY
En esta foto, se observa un neuroma plexiforme en el brazo izquierdo de la paciente, que se extiende desde el húmero proximal hasta la mano. El húmero presenta múltiples fracturas diafisarias asociadas con adelgazamiento de la corteza ósea y seudoartrosis. La paciente también presenta escoliosis, baja talla y agrandamiento del conducto intramedular lumbar causado por meningocele anterior.
En algunos pacientes, se observan glioma óptico y nódulos de Lisch (hamartomas del iris). Los gliomas ópticos suelen ser asintomáticos y no requieren tratamiento a menos que aumenten progresivamente de tamaño, lo que puede resultar en visión borrosa o pérdida de la visión periférica, visión doble y dolor (2).
Los pacientes con NF1 también pueden tener provocar un síndrome de Moyamoya (estenosis u oclusión de las arterias en y alrededor del círculo de Willis con formación de pequeñas arterias colaterales) o aneurismas intracraneales.
Algunos niños tienen déficits cognitivos, discapacidades de aprendizaje y macrocefalia.
Los nódulos de Lisch en el iris son hamartomas melanóticos hiperpigmentados (flechas).
Los niños y adolescentes con NF1 pueden desarrollar leucemia mielomonocítica crónica infantil, leucemia mielomonocítica juvenil y rabdomiosarcoma. Los feocromocitomas pueden manifestarse a cualquier edad.
Los tumores malignos son mucho menos comunes, pero son más frecuentes que en la población general; incluyen los gliomas supratentoriales o del tronco cerebral y la transformación de neurofibromas plexiformes en tumores malignos de la vaina nerviosa periférica. Estos tumores pueden desarrollarse a cualquier edad.
Schwannomatosis relacionada con NF2 (NF2)
En la NF2 se desarrollan schwannomas vestibulares bilaterales y se tornan sintomáticos durante la infancia o la edad adulta temprana. Causan pérdida auditiva bilateral, problemas de equilibrio (p. ej., vértigo, inestabilidad) y a veces dolor de cabeza o debilidad facial. Puede haber masas bilaterales en el octavo par craneal (nervio vestibulococlear).
Durante la infancia o la etapa adulta temprana pueden ocurrir cataratas subcapsulares o corticales, hamartoma retiniano o membrana epirretiniana.
Los miembros de la familia pueden tener gliomas (p. ej., ependimomas), meningiomas o schwannomas.
Schwannomatosis no NF2
En la schwanomatosis, múltiples schwannomas se desarrollan en los nervios craneales, espinales y periféricos. Cabe destacar que los schwannomas vestibulares no se desarrollan y los pacientes no pierden la audición. Los otros tipos de tumores que a veces se producen en los trastornos neurocutáneos tampoco se desarrollan.
El primer síntoma de la schwanomatosis suele ser el dolor, que puede llegar a ser crónico e intenso. Se pueden desarrollar otros síntomas, lo que depende de la localización de los schwannomas.
Referencias de los signos y síntomas
1. Santangelo A, Chelleri C, Tomasino M, et al. Café-Au-Lait Macules in Neurofibromatosis Type 1: Birthmark or Biomarker?. Cancers (Basel). 2025;17(9):1490. Published 2025 Apr 29. doi:10.3390/cancers17091490
2. Rasool N, Odel JG, Kazim M. Optic pathway glioma of childhood. Curr Opin Ophthalmol. 2017;28(3):289-295. doi:10.1097/ICU.0000000000000370
Diagnóstico de la neurofibromatosis
Principalmente anamnesis y examen físico
RM cerebral o TC de cráneo
A veces, estudios genéticos
La NF1 se sospecha más a menudo durante un examen físico de rutina (a veces motivado por preocupaciones estéticas) o durante una evaluación basada en antecedentes familiares positivos. El diagnóstico de los 3 tipos es principalmente clínico (véase tabla ) mediante una exploración física detallada centrada en los sistemas cutáneo, esquelético y neurológico. Debe sospecharse y vigilarse la presencia de NF1 en niños que tienen múltiples manchas café con leche, incluso si no tienen otras características o antecedentes familiares de NF1 (p. ej., como aquellos con síndrome de Legius) (1).
Se realiza una resonancia magnética cerebral en pacientes con síntomas o signos neurológicos y, cuando no es posible una evaluación visual detallada, en niños pequeños que cumplen los criterios clínicos para la NF1 y que pueden tener un glioma óptico. La RM ponderada en T2 puede mostrar engrosamiento o tortuosidad de los nervios ópticos y lesiones hiperintensas del parénquima que cambian con el tiempo y se correlacionan con pequeñas estructuras quísticas en NF1; la RM puede ayudar a identificar schwannomas vestibulares o meningiomas en la NF2 (2). Si se sospecha un schwannoma vestibular, se puede realizar una TC de la cresta petrosa; que por lo general muestra ensanchamiento del conducto auditivo.
Aunque el diagnóstico generalmente puede establecerse mediante criterios clínicos, se recomienda realizar pruebas genéticas, específicamente la identificación de una variante patógena de la línea germinal en NF1 y no una variante de significado incierto, en pacientes que se sospecha que tienen neurofibromatosis pero que no cumplen los criterios clínicos. Esta prueba es particularmente valiosa cuando las características clínicas son incompletas en niños pequeños o cuando se debe distinguir la NF1 de afecciones fenotípicamente similares, como el síndrome de Legius. La prueba puede incluir análisis de secuenciación de ADN genómico y/o de ADN complementario con análisis de deleción de genes específicos. (Véase tabla .)
Diagnóstico de neurofibromatosis
Tipo | Criterios |
|---|---|
Neurofibromatosis tipo 1 (NF1) | El diagnóstico de la NF1 se establece si están presentes ≥ 2 de las siguientes características:
|
Schwannomatosis relacionada con NF2 (NF2) | Uno de los siguientes:
O Criterios principales (2 de los siguientes):
O Un criterio mayor y 2 de los siguientes criterios menores:
|
Schwannomatosis no NF2 | Schwannomatosisrelacionada con SMARCB1 y LZTR1 (1 de los siguientes):
Schwannomatosis relacionada con 22q (todos los siguientes):
Schwannomatosis no especificada de otra manera (los dos siguientes, no se realizaron pruebas genéticas):
|
*Estos criterios pueden contarse dos veces (es decir, 2 schwannomas distintos cuentan como 2 criterios menores). | |
† Los meningiomas múltiples califican como criterios principales. | |
‡ These criteria can be counted only once (ie, bilateral cortical cataracts count as 1 minor criterion). | |
Data from Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P, et al. Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: An international consensus recommendation. Genet Med. 2021;23(8):1506-1513. doi:10.1038/s41436-021-01170-5, Plotkin SR, Messiaen L, Legius E, et al. Updated diagnostic criteria and nomenclature for neurofibromatosis type 2 and schwannomatosis: An international consensus recommendation. Genet Med. 2022;24(9):1967-1977. doi:10.1016/j.gim.2022.05.007, and from Friedman JM. Neurofibromatosis 1. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; October 2, 1998. | |
Referencias del diagnóstico
1. Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P, et al. Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: An international consensus recommendation. Genet Med. 2021;23(8):1506-1513. doi:10.1038/s41436-021-01170-5
2. Plotkin SR, Messiaen L, Legius E, et al. Updated diagnostic criteria and nomenclature for neurofibromatosis type 2 and schwannomatosis: An international consensus recommendation. Genet Med. 2022;24(9):1967-1977. doi:10.1016/j.gim.2022.05.007
3. Friedman JM. Neurofibromatosis 1. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; October 2, 1998.
Tratamiento de la neurofibromatosis
Para los neurofibromas sintomáticos en la NF1, extirpación quirúrgica o medicamentos dirigidos (p. ej., inhibidores de MEK) para tumores inoperables.
Para los tumores malignos, quimioterapia
Para los schwannomas vestibulares, cirugía y bevacizumab en casos seleccionados
Para la schwannomatosis no NF2, sobre todo manejo del dolor
El manejo de la neurofibromatosis es típicamente multidisciplinario e involucra a neurología, oftalmología, ortopedia y oncología (1). El tratamiento individualizado depende del tipo específico (NF1, NF2 o schwannomatosis no NF2), las manifestaciones clínicas y la gravedad de la enfermedad (2).
En pacientes con NF1, los neurofibromas discretos (cutáneos o plexiformes) que causan síntomas graves pueden requerir extirpación quirúrgica o, si son pequeños, extirpación por láser o electrocoagulación. Debido a su profundidad, la extirpación quirúrgica de los neurofibromas plexiformes puede anular la función del nervio afectado, y estos neurofibromas tienen una tendencia a recurrir en el sitio de la extirpación. Para los neurofibromas plexiformes sintomáticos pero inoperables en la NF1, los inhibidores selectivos de la proteína cinasa activada por mitógenos (MEK) se consideran el tratamiento de referencia e incluyen selumetinib (para pacientes ≥ 1 año) y mirdametinib (para pacientes ≥ 2 años). Estos medicamentos pueden ayudar a reducir el volumen de los tumores y el dolor asociado, y pueden mejorar la calidad de vida (3, 4).
La mayoría de los gliomas ópticos son asintomáticos. En pacientes con neurofibromatosis confirmada, se recomienda un control clínico para detectar el desarrollo de gliomas ópticos cada 6 a 12 meses hasta los 8 años (5); después, se recomienda un cribado anual (6). Tanto para los gliomas ópticos progresivos como para las lesiones del sistema nervioso central que se han vuelto malignas, la quimioterapia es el tratamiento de elección. Están en investigación terapias emergentes, particularmente otros inhibidores de MEK (p. ej., trametinib, binimetinib), inhibidores de tirosina cinasa (p. ej., cabozantinib) e inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (p. ej., bevacizumab), como tratamiento para la enfermedad progresiva o refractaria (7, 8).
El tratamiento de los schwannomas vestibulares es principalmente quirúrgico. Sin embargo, los tumores de crecimiento lento pueden no requerir intervención quirúrgica inmediata. En schwannomas vestibulares de crecimiento rápido, bevacizumab ha demostrado un beneficio prometedor para retrasar la progresión de la pérdida auditiva y la necesidad de cirugía (9, 10). La preservación y el aumento de la audición son igual de importantes en la atención óptima de estos pacientes; por lo tanto, todos los pacientes con schwannomatosis relacionada con NF2 deben ser derivados a un audiologo.
El tratamiento de la schwannomatosis no NF2 es principalmente sintomático con tratamiento del dolor a largo plazo, incluyendo medicamentos analgésicos, fisioterapia y bloqueos nerviosos. La resección quirúrgica de los schwannomas se recomienda si el paciente tiene dolor no controlado o si los schwannomas causan déficit neurológico. Lo ideal es que la atención de estos pacientes esté a cargo de un equipo multidisciplinario con experiencia en las diversas manifestaciones de la enfermedad.
Se recomienda el asesoramiento genético para todos los tipos de neurofibromatosis. Si uno de los padres tiene neurofibromatosis, el riesgo de que sus hijos la desarrollen es del 50%; si ninguno la tiene, el riesgo para los hijos posteriores es incierto porque las nuevas mutaciones son comunes, particularmente en la NF1.
Referencias del tratamiento
1. Miller DT, Freedenberg D, Schorry E, et al. Health Supervision for Children With Neurofibromatosis Type 1. Pediatrics. 2019;143(5):e20190660. doi:10.1542/peds.2019-0660
2. Stewart DR, Korf BR, Nathanson KL, Stevenson DA, Yohay K. Care of adults with neurofibromatosis type 1: a clinical practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2018;20(7):671-682. doi:10.1038/gim.2018.28
3. Chen AP, Coyne GO, Wolters PL, et al. Efficacy and safety of selumetinib in adults with neurofibromatosis type 1 and symptomatic, inoperable plexiform neurofibromas (KOMET): a multicentre, international, randomised, placebo-controlled, parallel, double-blind, phase 3 study. Lancet. 2025;405(10496):2217-2230. doi:10.1016/S0140-6736(25)00986-9
4. Moertel CL, Hirbe AC, Shuhaiber HH, et al. ReNeu: A Pivotal, Phase IIb Trial of Mirdametinib in Adults and Children With Symptomatic Neurofibromatosis Type 1-Associated Plexiform Neurofibroma. J Clin Oncol. 2025;43(6):716-729. doi:10.1200/JCO.24.01034
5. Evans DGR, Salvador H, Chang VY, et al. Cancer and Central Nervous System Tumor Surveillance in Pediatric Neurofibromatosis 1. Clin Cancer Res. 2017;23(12):e46-e53. doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-0589
6. Carton C, Evans DG, Blanco I, et al. ERN GENTURIS tumour surveillance guidelines for individuals with neurofibromatosis type 1. EClinicalMedicine. 2023;56:101818. Published 2023 Jan 13. doi:10.1016/j.eclinm.2022.101818
7. Amato A, Imbimbo BP, Falsini B. Neurofibromatosis type 1-associated optic pathway gliomas: pathogenesis and emerging treatments. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2023;27(12):5636-5653. doi:10.26355/eurrev_202306_32804
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Conceptos clave
Hay 3 tipos de neurofibromatosis (NF): NF1, schwannomatosis relacionada con NF2 (NF2) y schwannomatosis no NF2 (schwannomatosis), causados por mutaciones genéticas.
La NF1 provoca en forma típica alteraciones cutáneas, neurológicas y óseas, pero puede afectar casi cualquier parte del cuerpo.
NF2 causa schwannomas vestibulares bilaterales.
La schwannomatosis provoca múltiples schwannomas no intradérmicos; no causa schwannomas vestibulares.
El diagnóstico se realiza mediante criterios clínicos; se realizan neuroimágenes si los pacientes tienen anomalías neurológicas.
Se recomiendan pruebas genéticas en los pacientes en los que se sospecha una neurofibromatosis pero que no cumplen con los criterios clínicos.
Los neurofibromas que causan síntomas graves se puede extirpar quirúrgicamente.
Los tumores malignos pueden requerir quimioterapia.
Los inhibidores de cinasas o los inhibidores del factor de crecimiento del endotelio vascular pueden reducir el volumen tumoral y mejorar la calidad de vida del paciente.
Los schwannomas vestibulares pueden extirparse quirúrgicamente; los schwannomas de rápido crecimiento pueden tratarse con bevacizumab (un inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular) en algunos pacientes.
La schwannomatosis no NF2 requiere tratamiento sintomático con manejo del dolor a largo plazo.
