La neurofibromatosis se refiere a varios trastornos relacionados que tienen manifestaciones clínicas que se solapan. Esto causa varios tipos de tumores benignos o malignos que afectan nervios centrales o periféricos y a menudo causa máculas pigmentadas de la piel y, a veces otras manifestaciones. El diagnóstico es principalmente clínico basado en criterios específicos. Los tumores benignos se puede extirpar quirúrgicamente, y los tumores malignos (que son menos comunes) puede ser tratados con radioterapia o quimioterapia.
La neurofibromatosis es un síndrome neurocutáneo (un síndrome con manifestaciones neurológicas y cutáneas).
Tipos de neurofibromatosis
Hay 3 tipos principales de neurofibromatosis: neurofibromatosis tipo 1, schwannomatosis relacionada con la NF2 (NF2) y schwannomatosis no NF2 (schwannomatosis). Se debe tener en cuenta que la schwannomatosis relacionada con la NF2 y la schwannomatosis no NF2 son terminologías recomendadas por la International Consensus Group on Neurofibromatosis Diagnostic Criteria (I-NF-DC) porque reflejan mejor los criterios actualizados para estos trastornos, que incorporan características clínicas y pruebas genéticas (1). (Véase también tabla Diagnóstico de neurofibromatosis.)
Neurofibromatosis (tipo 1)
La neurofibromatosis tipo 1 (NF1, o enfermedad de von Recklinghausen) es más prevalente, y aparece en 1 de cada 4650 personas según un estudio realizado en el Reino Unido (2). Esta enfermedad causa manifestaciones neurológicas, cutáneas y, a veces, óseas o de partes blandas. El gen de la NF1 se encuentra en la banda 17q11.2 y codifica la síntesis de neurofibromina; se han identificado > 1.000 mutaciones. Aunque es un trastorno autosómico dominante, 20 a 50% de los casos son causados por una mutación de células germinales de novo.
Schwannomatosis relacionada con NF2
La schwannomatosis relacionada con NF2 (NF2) representa el 10% de los casos, que afectan aproximadamente a 1 de cada 25.000 personas según un estudio realizado en el noroeste de Inglaterra (3). Se manifiesta principalmente como schwannoma vestibular congénita bilateral (neuroma acústico). El gen de la NF2 se encuentra en la banda 22q11 y codifica la síntesis de merlina, un supresor de tumores; se han identificado 200 mutaciones. Alrededor de la mitad de los pacientes con NF2 hereda una mutación de un progenitor afectado (4).
Schwannomatosis no NF2
La schwannomatosis no NF2 (schwannomatosis) es un trastorno raro. Se clasifica como un tercer tipo de neurofibromatosis. En el 15% de los casos, este tipo es familiar y está relacionado con una mutación en la línea germinal del gen SMARCB1 o LZTR1. Estos genes son genes supresores de tumores y ambos se localizan en el cromosoma 22 muy cerca del gen NF2 (1). En los casos restantes, no se conoce bien la base genética, pero en el tejido de algunos pacientes, otras mutaciones del mismo gen están involucradas. Dos o más schwannomas se desarrollan en los nervios vertebrales y en los nervios periféricos y son a veces muy dolorosos; sin embargo, no se desarrollan los schwannomas vestibulares. La schwannomatosis solía ser considerada una forma de NF2 porque hay múltiples schwannomas en ambas condiciones; sin embargo, el cuadro clínico es diferente, y los genes implicados son distintos.
Tipos de tumores
Los tumores pueden ser periféricos o centrales.
Los tumores periféricos son frecuentes en la NF1 y pueden aparecer en cualquier lugar del recorrido de nervios periféricos. Los tumores son neurofibromas, que se desarrollan a partir de las vainas nerviosas y consisten en mezclas de células de Schwann, fibroblastos, células neurales y mastocitos. La mayoría aparece durante la adolescencia. De vez en cuando, se transforman en tumores malignos de la vaina nerviosa. Hay múltiples formas:
Los neurofibromas cutáneos son blandos y carnosos.
Los neurofibromas subcutáneos son duros y nodulares.
Los neurofibromas plexiformes nodulares pueden afectar las raíces de los nervios espinales y, en general, crecen hacia el agujero intervertebral para dar origen a masas intraespinales y extraespinales (tumor en reloj de arena). La parte intraespinal puede comprimir la médula espinal.
Los neurofibromas plexiformes difusos (nódulos subcutáneos o crecimiento amorfo excesivo del hueso o las células de Schwann subyacentes) pueden causar desfiguración y déficits distales al neurofibroma. Los neurofibromas plexiformes pueden malignizar y parecen ser los precursores más comunes de los tumores malignos de la vaina del nervio periférico en personas con NF1.
Los schwannomas derivan de las células de Schwann, rara vez sufren transformación maligna y pueden ocurrir en los nervios periféricos en cualquier parte del cuerpo.
Los tumores centrales tienen varias formas:
Gliomas ópticos: estos tumores son astrocitomas pilocíticos de bajo grado, que pueden ser asintomáticos o pueden progresar lo suficiente para comprimir el nervio óptico y causar ceguera. Se producen en los niños más pequeños; estos tumores pueden por lo general ser identificados hacia los 5 años y rara vez se desarrollan después de los 10 años. Aparecen en la NF1.
Schwannomas vestibulares (neurinomas del acústico): estos tumores pueden causar mareos, ataxia, sordera y acúfenos debido a la compresión del nervio craneal VIII; a veces causan debilidad facial debido a la compresión de la VII nervio adyacente. Ellos son el rasgo distintivo de la NF2.
Meningiomas: estos tumores se desarrollan en algunas personas, particularmente aquellos con NF2.
Referencias de tipos
1. Plotkin SR, Messiaen L, Legius E, et al: Updated diagnostic criteria and nomenclature for neurofibromatosis type 2 and schwannomatosis: An international consensus recommendation. Genet Med 24(9):1967-1977, 2022. doi: 10.1016/j.gim.2022.05.007
2. Evans DG, Howard E, Giblin C, et al: Birth incidence and prevalence of tumor-prone syndromes: Estimates from a UK family genetic register service. Am J Med Genet A 152A(2):327-332, 2010. doi: 10.1002/ajmg.a.33139
3. Evans DG, Moran A, King A, et al: Incidence of vestibular schwannoma and neurofibromatosis 2 in the North West of England over a 10-year period: Higher incidence than previously thought. Otol Neurotol 26(1):93-97, 2005. doi: 10.1097/00129492-200501000-00016
4. Evans DG, Huson SM, Donnai D, et al: A genetic study of type 2 neurofibromatosis in the United Kingdom. I. Prevalence, mutation rate, fitness, and confirmation of maternal transmission effect on severity. J Med Genet 29(12):841-846, 1992. doi: 10.1136/jmg.29.12.841
Signos y síntomas de la neurofibromatosis
Neurofibromatosis tipo 1 (NF1)
La mayoría de los pacientes con NF-1 son asintomáticos. Algunos presentan síntomas neurológicos o deformidades óseas. En > 90%, las lesiones cutáneas características son evidentes en el momento del nacimiento o aparecen durante la lactancia.
Las lesiones de café con leche son máculas similares a pecas de color café con leche, distribuidas la mayoría de las veces sobre el tronco, la pelvis y los pliegues flexores de codos y rodillas. Aunque los niños que no tienen neurofibromatosis pueden tener 2 o 3 manchas café con leche, los niños con NF1 tienen ≥ 6 de tales máculas y, a menudo muchas más. Estas máculas son > 5 mm en los niños prepúberes afectados y > 15 mm en los pacientes pospúberes (véase tabla Diagnóstico de la neurofibromatosis).
Son frecuentes los neurofibromas cutáneos que surgen a lo largo de pequeños nervios periféricos. Durante la infancia tardía, aparecen estos tumores cutáneos de varios tamaños y formas, que varían en número desde varios hasta miles. Pueden ser de color piel o tener una coloración rosada o tostada y suelen ser asintomáticos.
Los neurofibromas plexiformes pueden desarrollarse y tienden a crecer hasta alcanzar grandes tamaños, lo que produce un engrosamiento irregular y distorsión de las estructuras, que a veces presentan deformidades grotescas responsables de la compresión de los nervios y otras estructuras. Los neurofibromas plexiformes también pueden involucrar a los nervios craneales, típicamente el V, el IX y el X.
Los síntomas neurológicos varían según la localización y el número de neurofibromas. Los neurofibromas más grandes pueden comprimir su nervio de origen y causar parestesias distales, dolor e hipoestesia o debilidad, dependiendo de la función del nervio que está involucrado. Los neurofibromas que se forman a lo largo de las raíces nerviosas espinales, especialmente donde las raíces nerviosas están contenidas por el hueso, pueden comprimir las raíces nerviosas y causar dolor radicular, debilidad o pérdida generalizada de la sensibilidad en esa distribución nerviosa. Los neurofibromas plexiformes que comprimen los nervios craneales causan déficits típicos de esos nervios.
Esta fotografía muestra múltiples neurofibromas (nódulos rosados o pardos en relieve) y manchas "café con leche" (manchas planas pardas) en la espalda de un paciente con neurofibromatosis.
DR HAROUT TANIELIAN/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Esta foto muestra múltiples neurofibromas (nódulos parduzcos) en un paciente con neurofibromatosis.
MEDICIMAGE/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Esta fotografía muestra máculas axilares semejantes a pecas en la NF1.
© Springer Science+Business Media
La espalda y los brazos de este hombre de 69 años están cubiertos de pequeños neurofibromas, y hay una mancha café con leche justo medial a su escápula derecha.
By permission of the publisher. From Bird T, Sumi S: Atlas of Clinical Neurology. Edited by RN Rosenberg. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
Esta fotografía muestra múltiples neurofibromas (nódulos rosados o pardos en relieve) y manchas "café con leche" (manchas planas pardas) en la espalda de un paciente con neurofibromatosis.
DR HAROUT TANIELIAN/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Esta foto muestra múltiples neurofibromas (nódulos parduzcos) en un paciente con neurofibromatosis.
MEDICIMAGE/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Esta fotografía muestra máculas axilares semejantes a pecas en la NF1.
© Springer Science+Business Media
La espalda y los brazos de este hombre de 69 años están cubiertos de pequeños neurofibromas, y hay una mancha café con leche justo medial a su escápula derecha.
By permission of the publisher. From Bird T, Sumi S: Atlas of Clinical Neurology. Edited by RN Rosenberg. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
Las alteraciones óseas son
Quiste óseos subperiósticos
Festoneado vertebral
Adelgazamiento de la cortical de los huesos largos
Seudoartrosis
Ausencia del ala mayor del hueso esfenoides (pared posterior de la órbita), con el consiguiente exoftalmos pulsátil
En algunos pacientes, se observan glioma óptico y nódulos de Lisch (hamartomas del iris). Los gliomas ópticos suelen ser asintomáticos y no requieren tratamiento a menos que aumenten progresivamente de tamaño.
Los pacientes con NF1 también pueden tener provocar un síndrome de Moyamoya (estenosis u oclusión de las arterias en y alrededor del círculo de Willis con formación de pequeñas arterias colaterales) o aneurismas intracraneales.
Algunos niños tienen déficits cognitivos, trastornos del aprendizaje y cabezas algo más grandes.
Los niños y adolescentes con NF1 pueden tener leucemia mielomonocítica crónica infantil (leucemia mielomonocítica juvenil) y rabdomiosarcoma. Los feocromocitomas pueden manifestarse a cualquier edad.
Los tumores malignos son mucho menos comunes, pero aún siguen siendo más frecuentes que en la población general; ellos incluyen los gliomas supratentoriales o del tronco cerebral y la transformación de neurofibromas plexiformes a los tumores malignos de la vaina nerviosa. Estos tumores pueden desarrollarse a cualquier edad.
Schwannomatosis relacionada con NF2
En la NF2 se desarrollan schwannomas vestibulares bilaterales y se tornan sintomáticos durante la infancia o la edad adulta temprana. Causan hipoacusia, inestabilidad y, a veces, cefalea o debilidad facial. Puede haber masas bilaterales en el octavo par craneal (nervio vestibulococlear).
Los miembros de la familia pueden tener gliomas, meningiomas o schwannomas.
Schwannomatosis no NF2
En la schwanomatosis, múltiples schwannomas se desarrollan en los nervios craneales, espinales y periféricos. Los schwannomas vestibulares no se desarrollan, y los pacientes no se vuelven sordos. Además, los otros tipos de tumores que a veces se producen en los trastornos neurocutáneos no se desarrollan.
El primer síntoma de la schwanomatosis suele ser el dolor, que puede llegar a ser crónico e intenso. Se pueden desarrollar otros síntomas, lo que depende de la localización de los schwannomas.
Diagnóstico de la neurofibromatosis
Evaluación clínica
RM cerebral o TC de cráneo
A veces, estudios genéticos
La mayoría de los pacientes con NF1 se identifican durante exámenes sistemáticos, exámenes por consultas estéticas o evaluaciones de antecedentes familiares positivos.
El diagnóstico de los 3 tipos es clínico (véase tabla Diagnóstico de neurofibromatosis) mediante una exploración física detallada centrada en los sistemas cutáneo, esquelético y neurológico. Debe sospecharse y vigilarse la presencia de NF1 en niños que tienen múltiples manchas café con leche, incluso si no tienen otras características o antecedentes familiares de NF1.
La RM cerebral se realiza en pacientes con síntomas o signos neurológicos y, cuando no es posible una evaluación visual detallada, en los niños más pequeños que cumplen los criterios clínicos para la NF1 y que pueden tener un glioma óptico. La RM ponderada en T2 puede mostrar engrosamiento o tortuosidad de los nervios ópticos y lesiones hiperintensas del parénquima que cambian con el tiempo y se correlacionan con pequeñas estructuras quísticas en NF1; la RM puede ayudar a identificar schwannomas o meningiomas vestibulares en la NF2. Si se sospecha un schwannoma vestibular, se puede realizar una TC de la cresta petrosa; que por lo general muestra ensanchamiento del conducto auditivo.
Aunque el diagnóstico suele poder establecerse mediante criterios clínicos, se recomiendan pruebas genéticas en los pacientes en los que se sospecha una neurofibromatosis, pero que no cumplen los criterios clínicos.
Tratamiento de la neurofibromatosis
Para los neurofibromas sintomáticos en NF1, posiblemente cirugía o extirpación con láser o electrocauterio
Para los tumores malignos, quimioterapia
Para los schwannomas vestibulares, cirugía y bevacizumab en casos seleccionados
Para la schwannomatosis no NF2, sobre todo manejo del dolor
No se dispone de un tratamiento general para la neurofibromatosis.
En pacientes con NF1, los neurofibromas que causan síntomas graves pueden requerir resección quirúrgica o, si son pequeños, eliminación con láser o electrocauterio. La extirpación quirúrgica de los neurofibromas plexiformes puede anular la función del nervio afectado, y los neurofibromas tienen una tendencia a recurrir en el sitio de la extirpación. Para los neurofibromas plexiformes NF1 inoperables, el selumetinib (un inhibidor de la cinasa indicado para el tratamiento de pacientes de 2 años o mayores) puede ser beneficioso.
La mayoría de los gliomas ópticos son asintomáticos y solo es necesario controlarlos para determinar su progresión. Tanto para los gliomas ópticos progresivos como para las lesiones del sistema nervioso central que se han vuelto malignas, la quimioterapia es el tratamiento de elección.
El tratamiento de los schwannomas vestibulares es principalmente quirúrgico. Sin embargo, los tumores de crecimiento lento pueden no requerir intervención quirúrgica inmediata. En los schwannomas vestibulares de rápido crecimiento, el bevacizumab (un anticuerpo monoclonal contra el factor de crecimiento del endotelio vascular) ha mostrado un beneficio prometedor (1). La preservación y el aumento de la audición son igual de importantes en la atención óptima de estos pacientes; por lo tanto, todos los pacientes con schwannomatosis relacionada con NF2 deben ser derivados a un audiologo.
El tratamiento de la schwannomatosis no NF2 es principalmente sintomático con tratamiento del dolor a largo plazo. La resección quirúrgica de los schwannomas se recomienda si el paciente tiene dolor no controlado o si los schwannomas causan déficit neurológico. Lo ideal es que la atención de estos pacientes esté a cargo de un equipo multidisciplinario con experiencia en las diversas manifestaciones de la enfermedad.
Se recomienda el asesoramiento genético para todos los tipos de neurofibromatosis. Si alguno de los progenitores tiene una neurofibromatosis, el riesgo para la descendencia ulterior es del 50%; si ninguno de los progenitores presenta la enfermedad, el riesgo de los hijos siguientes es incierto, porque son frecuentes las mutaciones nuevas, sobre todo en NF1.
Referencia del tratamiento
1. Van Gompel JJ, Agazzi S, Carlson ML, et al: Congress of Neurological Surgeons Systematic Review and Evidence-Based Guidelines on Emerging Therapies for the Treatment of Patients With Vestibular Schwannomas. Neurosurgery 82(2):E52-E54, 2018. doi: 10.1093/neuros/nyx516
Conceptos clave
Hay 3 tipos de neurofibromatosis (NF): NF1, schwannomatosis relacionada con NF2 (antes denominada NF2) y schwannomatosis no NF2 (antes denominada schwannomatosis), causadas por mutaciones genéticas.
La NF1 provoca en forma típica alteraciones cutáneas, neurológicas y óseas, pero puede afectar casi cualquier parte del cuerpo.
NF2 causa schwannomas vestibulares bilaterales.
La schwannomatosis provoca múltiples schwannomas no intradérmicos; no causa schwannomas vestibulares.
El diagnóstico se realiza mediante criterios clínicos; se realizan neuroimágenes si los pacientes tienen anomalías neurológicas.
Los neurofibromas que causan síntomas graves se puede extirpar quirúrgicamente.
Los tumores malignos pueden requerir quimioterapia.
Los schwannomas vestibulares pueden tratarse con bevacizumab (un inhibidor del factor de crecimiento del endotelio vascular) en casos seleccionados.
La schwannomatosis no NF2 requiere tratamiento sintomático con manejo del dolor a largo plazo.
Se recomiendan pruebas genéticas en los pacientes en los que se sospecha una neurofibromatosis pero que no cumplen con los criterios clínicos.
Más información
Los siguientes recursos en inglés pueden ser útiles. Tenga en cuenta que el MANUAL no es responsable por el contenido de estos recursos.
United Kingdom Neurofibromatosis Association Clinical Advisory Board: Guidelines for the diagnosis and management of individuals with NF1 (2007)
Guidelines for the health supervision of children with NF1 from a collaboration of experts (2019)
American College of Medical Genetics and Genomics: Clinical practice guidelines for the care of adults with NF1 (2018)
