Manual Merck

Please confirm that you are a health care professional

honeypot link

Trastornos de la fosforilación oxidativa mitocondrial

Por

Matt Demczko

, MD, Mitochondrial Medicine, Children's Hospital of Philadelphia

Revisado médicamente oct 2021 | Modificado nov 2021
Vista para pacientes

La respiración celular (fosforilación oxidativa) tiene lugar en las mitocondrias, donde una serie de enzimas catalizan la transferencia de electrones a oxígeno molecular y la generación de adenosina trifosfato (ATP) que almacena energía. Los defectos que involucran a enzimas utilizadas en este proceso alteran la respiración celular, lo que disminuye el cociente ATP:ADP (adenosindifosfato). Las mitocondrias tienen su propio DNA (DNA mitocondrial [mtDNA]), que procede de la madre. Sin embargo, el mtDNA comparte la responsabilidad con el DNA nuclear en la función mitocondrial. En consecuencia, tanto las mutaciones mitocondriales como las nucleares pueden causar trastornos mitocondriales.

Los tejidos con alta demanda de energía (p. ej., encéfalo, nervios, retina, músculo esquelético y cardíaco) son particularmente vulnerables a los defectos de la fosforilación oxidativa.

Las manifestaciones clínicas más comunes son

  • Convulsiones

  • Hipotonía

  • Oftalmoplejía

  • Episodios semejantes a un accidente cerebrovascular

  • Debilidad muscular

  • Estreñimiento grave

  • Miocardiopatía

En los parámetros bioquímicos se puede hallar acidosis láctica profunda porque la relación NADH:NAD aumenta, lo que desplaza el equilibrio de la reacción de lactato deshidrogenasa hacia el lactato. El aumento del cociente ácido láctico:ácido pirúvico distingue los defectos de la fosforilación oxidativa de otras causas genéticas de acidosis láctica, como deficiencia de piruvato carboxilasa o piruvato deshidrogenasa Trastornos del metabolismo del piruvato La incapacidad de metabolizar ácido pirúvico causa acidosis láctica y diversas alteraciones del sistema nervioso central. El ácido pirúvico es un sustrato importante en el metabolismo de los... obtenga más información , en las que el cociente ácido láctico:ácido pirúvico se mantiene normal. El factor de crecimiento de fibroblastos-21 (FGF-21) y el factor de diferenciación de crecimiento-15 (GDF-15) son biomarcadores adicionales que pueden sugerir una disfunción mitocondrial. Se ha descrito un gran número de defectos de la fosforilación oxidativa; aquí se reseñan sólo los más frecuentes, junto con sus manifestaciones distintivas.

Perlas y errores

  • El aumento de la relación lactato:piruvato distingue los defectos de la fosforilación oxidativa de otras causas genéticas de acidosis láctica.

Se ha implicado a mutaciones mitocondriales y variantes en una serie de enfermedades del envejecimiento (p. ej., enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, diabetes, sordera, cáncer).

Los siguientes trastornos son enfermedades con una correlación fenotipo/genotipo conocida. Existen otros defectos menos bien definidas en la función mitocondrial. Además, hay una serie de condiciones en las que un defecto genético causa una disfunción mitocondrial secundaria.

Neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL)

La NOHL se caracteriza por la pérdida aguda o subaguda de la visión central bilateral causada por la degeneración retiniana. Por lo general, comienza en la tercera o cuarta década de la vida, pero puede manifestarse desde la infancia hasta la adultez. La relación sexo masulino:femenino es de 4:1. Se han definido muchas mutaciones del DNA mitocondrial, pero 3 mutaciones comunes son responsables del 90% de los casos. Los árboles genealógicos de la NOHL suelen mostrar un patrón de herencia materna típica de los trastornos mitocondriales que incluye mutaciones del mtDNA.

La terapia génica intravítrea ha mostrado resultados muy prometedores en los primeros ensayos clínicos.

Encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares (MELAS, por su sigla en inglés)

Las mutaciones del gen de tRNAleu mitocondrial causan esta enfermedad neurodegenerativa progresiva caracterizada por episodios de "accidentes cerebrovasculares químicos (metabólicos)", miopatía y acidosis láctica. En muchos casos, las células contienen DNA mitocondrial de tipo silvestre y mutante (heteroplasmia); por lo tanto, la expresión es variable.

Epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas (MERRF, por su sigla en inglés)

Este trastorno progresivo se caracteriza por contracciones musculares no controladas (convulsiones mioclónicas), demencia, ataxia y miopatía, que muestra fibras rojas rasgadas (lo que indica proliferación mitocondrial) con tinciones especializadas cuando se practica biopsia. Las mutaciones corresponden al gen de tRNAlys mitocondrial. La heteroplasmia es frecuente; por consiguiente, la expresión es variable.

Síndrome de Kearns-Sayre y oftalmoplejía externa progresiva crónica (OEPC)

Estos trastornos se caracterizan por oftalmoplejía, ptosis, retinitis pigmentaria atípica, miopatía de fibras rojas rasgadas, ataxia, sordera y miocardiopatía que suelen aparecer antes de los 20 años de edad.

El síndrome de Kearns-Sayre es causado por una gran deleción contigua en el mtDNA que determina la pérdida de genes importantes para la formación de proteínas mitocondriales y la fosforilación oxidativa.

La OEPC puede ser el resultado de mutaciones en uno de varios genes nucleares diferentes que son críticos para la producción y el mantenimiento del mtDNA que conducen a la deleción de grandes segmentos de mtDNA en las células musculares. Las causas menos comunes implican mutaciones puntiformes en los genes del mtDNA que proporcionan instrucciones para crear moléculas llamadas RNA de transferencia.

Neuropatía, ataxia y retinitis pigmentaria (NARP)

La NARP es una afección progresiva caracterizada por neuropatía sensitiva (con entumecimiento, hormigueo o dolor en las extremidades), debilidad muscular, ataxia, pérdida de la visión causada por deterioro de la retina (retinitis pigmentaria Retinitis pigmentaria La retinitis pigmentaria es una degeneración bilateral lentamente progresiva de la retina y el epitelio pigmentario retiniano causada por distintas mutaciones genéticas. Los síntomas incluyen... obtenga más información Retinitis pigmentaria ), deterioro cognitivo, convulsiones, pérdida de la audición y trastornos de la conducción cardíaca. El trastorno puede comenzar en la infancia o en la adultez temprana.

La NARP se debe a mutaciones del gen ATP6 en el mtDNA. Las mutaciones en ATP6 alteran la estructura o la función de la adenosintrifosfato (ATP) sintasa, y de este modo reducen la capacidad de las mitocondrias para producir ATP.

Enfermedad de Leigh (encefalopatía necrosante subaguda)

La enfermedad de Leigh es un trastorno neurológico grave que generalmente se manifiesta en el primer año de vida. Se caracteriza por trastornos progresivos de la deglución, escasa ganancia de peso, hipotonía, debilidad, ataxia, oftalmoplejía, nistagmo y atrofia óptica junto con acidosis láctica. Los pacientes fallecen en forma típica en el transcurso de 2 a 3 años, en general debido a insuficiencia respiratoria.

Los estudios de diagnóstico por imágenes muestran lesiones degenerativas en los ganglios basales, el cerebelo y el tronco encefálico.

La enfermedad de Leigh es el resultado de mutaciones en uno de los más de 75 genes diferentes de DNA nuclear o mtDNA involucrados en la producción de energía en las mitocondrias.

Encefalomiopatía neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE)

La MNGIE es un trastorno muy raro caracterizado por la degeneración de los músculos del tracto gastrointestinal (GI), lo que conduce a una escasa motilidad del tracto GI y causa numerosos síntomas gastrointestinales. Además, también se produce debilidad de los músculos oculares, así como pérdida de la sensibilidad y debilidad de los miembros debido a la degeneración de los nervios periféricos. El inicio es variable, pero ocurre generalmente antes de los 20 años.

La MNGIE es causada por mutaciones en el gen TYMP, que codifica para timidina fosforilasa y produce cambios secundarios en el mtDNA. La herencia es autosómica recesiva Autosómico Recesivo Los trastornos genéticos determinados por un gen único (trastornos mendelianos) son más fáciles de analizar y la mayoría se comprende bien. Si la expresión de un rasgo requiere sólo una copia... obtenga más información ; hombres y mujeres se ven afectados por igual.

El tratamiento se centra en el manejo de los síntomas. El pronóstico a largo plazo es malo, con una expectativa media de vida hasta fines de la cuarta década de vida.

Más información

El siguiente es un recurso en inglés que puede ser útil. Tenga en cuenta que el MANUAL no es responsable por el contenido de este recurso.

Vista para pacientes
NOTA: Esta es la versión para profesionales. PÚBLICO GENERAL: VER VERSIÓN PARA PÚBLICO GENERAL
quiz link

Test your knowledge

Take a Quiz! 
ANDROID iOS
ANDROID iOS
ANDROID iOS
ARRIBA