Trastornos peroxisómicos
Los peroxisomas son orgánulos intracelulares que contienen enzimas que intervienen en la beta-oxidación. Estas enzimas se superponen funcionalmente con las de las mitocondrias, con la excepción de que las mitocondrias carecen de enzimas que metabolicen los ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML), aquellos de 20 a 26 carbonos de longitud. Por lo tanto, los trastornos peroxisómicos suelen manifestarse por aumento de las concentraciones de AGCML (excepto en la condrodisplasia rizomélica y la enfermedad de Refsum). Si bien las concentraciones de AGCML pueden ayudar a detectar estos trastornos, también se requieren otros análisis (p. ej., concentraciones plasmáticas de ácidos fitánico, pristánico y pipecólico; concentraciones eritrocíticas de plasmalógeno). Para obtener información sobre otros trastornos que afectan el metabolismo de los ácidos grasos, véase Generalidades sobre los trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y el glicerol. Véase también Abordaje del paciente con un presunto trastorno hereditario del metabolismo y evaluación de probables trastornos hereditarios del metabolismo.
Hay 2 tipos de trastornos peroxisómicos:
La adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X es el trastorno peroxisómico más frecuente (incidencia de 1/17.000 nacimientos); todos los demás son autosómicos recesivos, con una incidencia combinada de alrededor de 1/50.000 nacimientos.
Para obtener más información, véase tabla.
Trastornos de la biogénesis de los peroxisomas y del metabolismo de los ácidos grasos de cadena muy larga
Enfermedad (número OMIM) |
Proteínas o enzimas defectuosas |
Gen o genes defectuosos (localización cromosómica) |
Comentarios |
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Síndrome cerebrohepatorrenal (síndrome de Zellweger; 214100) |
Peroxina-1 |
PEX1 (7q21-q22)* |
Perfil bioquímico: disminución de dihidroxiacetona fosfato aciltransfersasa y plasmalógeno; aumento de ácidos grasos de cadena muy larga, ácido fitánico, ácido pipecólico, hierro y capacidad de fijación total del hierro Manifestaciones clínicas: retraso del crecimiento, fontanelas grandes, macrocefalia, turribraquicefalia, cara dismórfica, cataratas, nistagmo, cardiopatía congénita, hepatomegalia, disgenesia biliar, hipospadias, quistes renales, hipotonía, malformación encefálica Tratamiento: sintomático, no hay tratamiento específico, aunque se está evaluando el ácido cólico |
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Peroxina-2 |
PEX2 (8q21.1)* |
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Peroxina-3 |
PEX3 (6q23-q24)* |
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Peroxina-5 |
PEX5 (12p13.3)* |
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Peroxina-6 |
PEX6 (6p21.1)* |
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Peroxina-12 |
PEX12 (17)* |
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Peroxina-14 |
PEX14 (1p36.2)* |
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Peroxina-26 |
PEX26 (22q11.21)* |
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Adrenoleucodistrofia neonatal (202370) |
Peroxina-1 |
PEX1 (7q21-q22)* |
Perfil bioquímico: aumento de ácidos grasos de cadena muy larga Manifestaciones clínicas: dolicocefalia, cara dismórfica, cataratas, hiperpigmentación, convulsiones, retraso del desarrollo, insuficiencia suprarrenal Tratamiento: sintomático, ningún tratamiento específico |
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Peroxina-5 |
PEX5 (12p13.3)* |
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Peroxina-10 |
PEX10 (1)* |
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Peroxina-13 |
PEX13 (2p15)* |
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Peroxina-26 |
PEX26 (22q11.21)* |
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Enfermedad de Refsum de la lactancia (266510) |
Peroxina-1 |
PEX1 (7q21-q22)* |
Perfil bioquímico: aumento de ácido fitánico, colesterol, ácidos grasos de cadena muy larga, ácido dihidroxicolestanoico, ácido trihidroxicolestanoico y ácido pipecólico en plasma Manifestaciones clínicas: retraso del crecimiento y el desarrollo, neuropatía periférica, hipotonía, sordera, dismorfismo facial, retinopatía, osteoporosis, esteatorrea, hemorragia episódica, hepatomegalia Tratamiento: sintomático, ningún tratamiento específico |
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Peroxina-2 |
PEX2 (8q21.1)* |
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Peroxina-26 |
PEX26 (22q11.21)* |
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Perfil bioquímico: en el tipo 1, deficiencia de plasmalógeno, aumento de ácido fitánico plasmático y deficiencia de 3-oxoacil CoA tiolasa no procesada, acil-CoA dihidroxiacetonafosfato aciltransferasa En el tipo 2, plasmalógeno, ácido fitánico, alquil dihidroxiacetonafosfato sintasa y tiolasa peroxisómica normales; deficiencia de dihidroxiacetonafosfato aciltransferasa En el tipo 3, peroxisomas anormales, deficiencia de dihidroxiacetonafosfato sintasa Manifestaciones clínicas: enanismo con acortamiento rizomélico de los miembros, calcificación epifisaria punteada y ensanchamiento metafisario; retraso grave del crecimiento y el desarrollo; microcefalia, hipoplasia de la región media de la cara; micrognatia; sordera neurosensorial; cataratas; paladar hendido; ictiosis; dificultad respiratoria; cifoescoliosis; hendiduras vertebrales; espasticidad; atrofia cortical; convulsiones; muerte antes de los 2 años Tratamiento: sintomático, ningún tratamiento específico |
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Tipo 1 (215100) |
Peroxina-7 |
PEX7 (6q22-q24)* |
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Tipo 2 (222765) |
Dihidroxiacetona fosfato aciltransferasa |
GNPAT (1)* |
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Tipo 3 (600121) |
Alquildihidroxiacetonafosfato sintasa |
AGPS (2q31)* |
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Hiperacidemia pipecólica (239400) |
Pipecolato oxidasa |
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Perfil bioquímico: aumento de ácido pipecólico plasmático, leve aminoaciduria generalizada Manifestaciones clínicas: hepatomegalia, desmielinización, degeneración del sistema nervioso central, discapacidad intelectual y retraso del desarrollo graves, retinopatía Tratamiento: sintomático, ningún tratamiento específico |
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Transportador 1 de la casete de unión a ATP |
ABCD1 (Xq28)* |
Perfil bioquímico: aumento de los ácidos grasos de cadena muy larga plasmáticos, deficiencia de lignoceroil-CoA ligasa peroxisómica Manifestaciones clínicas: hiperpigmentación, ceguera, hipoacusia cognitiva, paraplejía espástica, impotencia, trastornos esfinterianos, ataxia, disartria, insuficiencia suprarrenal, hipogonadismo, atrofia cerebelosa y pontina Tratamiento: reemplazo de hormonas suprarrenales, trasplante de médula ósea La mezcla 4:1 de trioleato de glicerilo y glicerol trierucato (aceite de Lorenzo) en apariencia no aporta beneficios clínicos una vez que la enfermedad se manifiesta, pero puede enlentecer su progresión si se indica antes del inicio de los síntomas Se observó cierto grado de éxito en los ensayos clínicos actuales sobre terapia génica |
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Deficiencia de acil-CoA oxidasa 1 (adrenoleucodistrofia seudoneonatal; 264470) |
Acil-CoA oxidasa peroxisómica de cadena recta |
ACOX (17q25)* |
Perfil bioquímico: aumento de ácidos grasos de cadena muy larga; ácido fitánico, pipecólico, dihidroxicolestanoico y trihidroxocolestnoico normales Manifestaciones clínicas: hipotonía neonatal, retraso del desarrollo, sordera neurosensorial, retinopatía, sin características dismórficas, leucodistrofia a la edad de 2 a 3 años Tratamiento: no establecido |
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Deficiencia de proteína D-bifuncional (261515) |
Enzima D-bifuncional |
HSD17B4 (5q2)* |
Perfil bioquímico: aumento de ácidos grasos de cadena larga y ácido pipecólico, aumento de ácido trihidroxicolestanoico en aspirado duodenal, defecto de 3-oxoacil-CoA tiolasa peroxisómica Manifestaciones clínicas: hipotonía, reflejo de sobresalto exagerado, diplejía facial, convulsiones, llanto agudo y débil, retraso madurativo, cara miopática, paladar ojival, abducción de los miembros, cardiopatía ventricular Tratamiento: no establecido |
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Deficiencia de 2-metilacil-CoA racemasa |
2-metilacil-CoA racemasa |
AMACR (5p13.2-q11.1)* |
Perfil bioquímico: aumento de ácido pristánico Manifestaciones clínicas: neuropatía sensitivomotora de comienzo adulto, retinopatía Tratamiento: no establecido |
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Oxaluria primaria |
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Perfil bioquímico: aumento de la excreción urinaria de oxalato, aciduria glicólica Manifestaciones clínicas: urolitiasis de oxalato de Ca, nefrocalcinosis, insuficiencia renal, bloqueo cardíaco, insuficiencia vascular periférica, oclusión arterial, claudicación intermitente, neuropatía óptica, fracturas, muerte durante la infancia o etapas tempranas de la adultez El tipo 2 es más leve que el tipo 1 Tratamiento: trasplante hepatorrenal |
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Hiperoxaluria tipo 1 (259900) |
Alanina-glioxilato aminotransferasa peroxisómica |
AGXT (2q36-q37)* |
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Hiperoxaluria tipo 2 (260000) |
D-glicerato deshidrogenasa glioxilato reductasa |
GRHPR (9cen)* |
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Enfermedad de Refsum (266500) |
Fitanoil-CoA hidroxilasa |
PAHX (10pter-p11.2)* |
Perfil bioquímico: aumento de ácido fitánico plasmático y tisular Manifestaciones clínicas: retinitis pigmentosa, ataxia, ptosis, miosis, neuropatía periférica, anosmia, insuficiencia cardíaca, sordera, ictiosis, cuarto metacarpiano corto Tratamiento: dieta pobre en ácido fitánico, plasmaféresis |
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Peroxina-7 |
PEX7 (6q22-q24)* |
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Aciduria glutárica tipo 3 (231690) |
Glutaril CoA oxidasa peroxisómica |
C7orf10 (7p14.1)* |
Perfil bioquímico: aciduria glutárica exacerbada por la carga de lisina Manifestaciones clínicas: retraso del crecimiento, vómitos posprandiales Tratamiento: no establecido, posible beneficio con la riboflavina |
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Aciduria mevalónica |
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Acatalasemia (115500) |
Catalasa |
CAT (11p13)* |
Perfil bioquímico: los tejidos no hacen espuma con el peróxido de hidrógeno Manifestaciones clínicas: lesiones orales ulcerosas en pacientes japoneses, pero no en pacientes suizos Tratamiento: sintomático, ningún tratamiento específico |
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*Se ha identificado el gen y se ha dilucidado la base molecular. OMIM = online mendelian inheritance in man (herencia mendeliana en línea en el hombre) (véase la OMIM database). |
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Síndrome de Zellweger (SZ), adrenoleucodistrofia neonatal y enfermedad de Refsum de la lactancia (ERL)
Estos trastornos son 3 expresiones de un continuo de enfermedad, de máxima (SZ) a mínima (ERI) gravedad. El defecto genético responsable afecta a 1 de por lo menos 11 genes involucrados en la formación o importación de proteínas de los peroxisomas (la familia del gen PEX).
Las manifestaciones son dismorfia facial, malformaciones del sistema nervioso central, desmielinización, convulsiones neonatales, hipotonía, hepatomegalia, riñones quísticos, miembros cortos con epífisis punteadas (condrodisplasia punteada), cataratas, retinopatía, hipoacusia, retraso psicomotor y neuropatía periférica.
El diagnóstico se realiza por detección de elevadas concentraciones sanguíneas de AGCML, ácido fitánico, compuestos intermedios de ácidos biliares y ácido pipecólico.
No existe hasta el momento un tratamiento específico para estos trastornos. El manejo es principalmente sintomático.
Condrodisplasia punteada rizomélica
Este defecto de la biogénesis peroxisómica es causado por mutaciones del gen PEX7 y se caracteriza por alteraciones esqueléticas, que consisten en hipoplasia de la región media de la cara, segmento proximal de los miembros llamativamente cortos, abovedamiento frontal, narinas pequeñas, cataratas, ictiosis y retraso psicomotor profundo. También son frecuentes las hediduras vertebrales.
El diagnóstico de la condrodisplasia rizomiélica punteada se sospecha sobre la base de los hallazgos radiológicos, el aumento de la concentración sérica de ácido fitánico y las bajas concentraciones de plasmalógeno en eritrocitos; las concentraciones de AGCML son normales. La confirmación se realiza mediante estudios genéticos.
No existe un tratamiento específico para la condrodisplasia punteada rizomiélica.
Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X
Este trastorno se debe a la deficiencia del transportador de la membrana peroxisómica ALDP, que es condificado por el gen ABCD1. Este es un gen ligado al cromosoma X y, por lo tanto, el trastorno se manifiesta principalmente en los hombres. Actualmente, se han identificado > 800 mutaciones (véase Adrenoleukodystrophy.info).
La forma cerebral afecta al 40% de los pacientes. Comienza entre los 4 y 8 años, y los síntomas de déficit de atención progresan con el tiempo a problemas de conducta graves, demencia y déficits visuales, auditivos y motores, que causan discapacidad total y muerte 2-3 años después del diagnóstico. También se han descrito formas adolescentes y adultas más leves.
Alrededor del 45% de los pacientes tiene una forma más leve denominada adrenomieloneuropatía (AMN), que comienza en la tercera o cuarta década de la vida, con paraparesia progresiva y alteraciones esfinterianas y sexuales. Aproximadamente un tercio de estos pacientes manifiestan también síntomas cerebrales.
Asimismo, los pacientes con cualquier forma pueden presentar insuficiencia suprarrenal; alrededor del 15% presenta enfermedad de Addison aislada, sin compromiso neurológico.
El diagnóstico de la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X se sospecha por el aumento aislado de AGCML y se confirma mediante secuenciación génica.
En algunos casos, el trasplante de células madre o de médula ósea puede ayudar a establizar los síntomas. Se requiere reemplazo de esteroides suprarrenales en pacientes con insuficiencia suprarrenal. El suplemento dietético con una mezcla 4:1 de trioleato de glicerilo y gliceril trierucato (aceite de Lorenzo) puede normalizar las concentraciones plasmáticas de AGCML pero no parece detener la degeneración neurológica en los pacientes sintomáticos. Sin embargo, si se administra a los niños antes del inicio de los síntomas, puede retardar la progresión de la enfermedad; el beneficio exacto no ha sido determinado. En la actualidad se llevan a cabo ensayos clínicos sobre terapia génica que han mostrado cierto éxito preliminar.
Enfermedad de Refsum clásica
La deficiencia genética de una sola enzima peroxisómica, fitanoil-CoA hidroxilasa, que cataliza el metabolismo del ácido fitánico (un componente común de los vegetales de la dieta), causa acumulación de ácido fitánico.
Las manifestaciones clínicas son neuropatía periférica progresiva, alteración de la visión causada por retinitis pigmentosa, hipoacusia, anosmia, miocardiopatía y defectos de conducción e ictiosis. Por lo general, comienza en la tercera década de la vida.
El diagnótico de la enfermedad de Refsum se confirma por el aumento de ácido fitánico sérico y la disminución de las concentraciones de ácido pristánico (el aumento de ácido fitánico se acompaña de aumento de ácido pristánico en otros trastornos peroxisómicos).
El tratamiento de la enfermedad de Refsum consiste en la restricción dietética de ácido fitánico (< 10 mg/día), que puede ser eficaz para prevenir o retrasar los síntomas cuando se inicia antes de su aparición.
