Las benzodiacepinas y los barbitúricos son sedantes que se utilizan terapéuticamente como hipnóticos, ansiolíticos y anestésicos. Cuando se emplean como drogas de abuso, generalmente se ingieren o se inyectan. El diagnóstico se realiza mediante la anamnesis, el examen físico, la exclusión de otras drogas (p. ej., alcohol, opioides) y, en ocasiones, el análisis de orina. La toxicidad leve se maneja con observación. La toxicidad grave puede requerir ventilación mecánica o hemodiálisis. El síndrome de abstinencia se manifiesta como deseo compulsivo de la droga, insomnio, agitación y convulsiones. En general, la dependencia se trata mediante una reducción gradual de la dosis.
Los beneficios terapéuticos a corto plazo de los sedantes en el tratamiento de la ansiedad, el pánico y los trastornos del sueño están bien establecidos. Sin embargo, el uso durante más de 1 a 2 semanas puede generar hábito, lo que lleva a la dependencia conductual y física.
Los nombres callejeros de las benzodiacepinas incluyen Benzos o Downers. Los nombres callejeros de los barbitúricos incluyen Barbs, Goof Balls y Yellow Jackets.
Fisiopatología del uso de benzodiazepinas y barbitúricos
Las benzodiazepinas y los barbitúricos se unen a receptores de ácido gamma-aminobutírico (GABA)-A, aumentan la afinidad del receptor por el GABA y promueven los efectos inhibidores del neurotransmisor. El efecto sobre una neurona individual consiste en aumentar la frecuencia de los potenciales de acción mediante el incremento de la corriente de cloruro. El efecto sobre los grupos de neuronas con múltiples capas de inhibición no se comprende del todo.
Las vías de consumo incluyen la ingestión o la inyección.
Signos y síntomas de la toxicidad por benzodiazepinas y barbitúricos
Las benzodiacepinas y los barbitúricos tienen efectos similares. Las diferencias radican en que las benzodiacepinas tienen una duración de toxicidad más corta y causan menor depresión respiratoria.
La intoxicación por benzodiacepinas y barbitúricos provoca somnolencia, lentitud de reacciones, depresión de los reflejos osteotendinosos, inestabilidad postural y ataxia.
Los signos de toxicidad son característicos del toxíndrome hipnótico-sedante, e incluyen somnolencia grave, nistagmo con la mirada al frente, miosis, ataxia marcada con caídas, confusión, estupor, depresión respiratoria y, en última instancia, la muerte.
La sobredosis de una benzodiazepina rara vez causa hipotensión, y estos fármacos no provocan arritmias. Las sobredosis de barbitúricos pueden causar hipotensión.
Diagnóstico de toxicidad por benzodiazepinas y barbitúricos
Anamnesis y examen físico
Análisis toxicológico en orina
Concentración sérica de fenobarbital
Ante la sospecha de toxicidad por benzodiacepinas, en ocasiones se administra flumazenil (no administrar a pacientes que usen medicamentos antiepilépticos).
Se puede establecer un diagnóstico presuntivo en un paciente con antecedentes de ingestión de sedantes, una exploración física compatible con el toxíndrome sedante-hipnótico, un nivel de alcohol indetectable y una frecuencia respiratoria normal o hipoventilación sin respuesta a la naloxona (dosis única intravenosa de 40 microgramos). En el contexto agudo, el tratamiento puede iniciarse basándose en un diagnóstico presuntivo.
El médico debe proceder a la evaluación habitual de un toxíndrome por sedantes-hipnóticos. En pacientes con hipoventilación, se administra una dosis única de naloxona para descartar toxicidad por opioides. Se debe realizar una gasometría sanguínea y otros análisis de sangre, que incluyen: glucosa sérica (mediante una prueba rápida en el punto de atención, si está disponible); perfil metabólico completo; concentraciones de salicilato, paracetamol y etanol; y concentraciones de cualquier medicamento prescrito actualmente al paciente. Se deben realizar un análisis y un cribado toxicológico de orina. Se debe solicitar una tomografía computarizada de cráneo si existe alguna sospecha de traumatismo craneoencefálico o hemorragia intracraneal espontánea.
El diagnóstico definitivo de toxicidad por benzodiacepinas o barbitúricos requiere un análisis de sangre que demuestre niveles tóxicos de benzodiacepinas o barbitúricos, con síntomas concordantes. Muchos laboratorios hospitalarios tienen capacidad para analizar los niveles de fenobarbital, pero las pruebas para otras benzodiacepinas o barbitúricos generalmente requieren el envío de la muestra a un laboratorio externo.
Un resultado positivo en la prueba de detección de benzodiacepinas en orina sugiere el consumo en la última semana si existe antecedente de ingestión. Un resultado negativo en la prueba de detección no descarta el consumo reciente. La mayoría de las pruebas de detección urinaria de benzodiacepinas solo detectan benzodiacepinas con un núcleo de oxazepam; los medicamentos de uso habitual con esta estructura son el temazepam, el oxazepam, el clordiazepóxido y el diazepam. La ingesta oral de dosis altas o la administración parenteral de lorazepam, que también es una benzodiacepina con sustitución 3-hidroxi, puede presentar reactividad cruzada en estas pruebas y dar un resultado positivo en orina. Sin embargo, una prueba positiva basada en esta reacción cruzada no es sensible ni específica. La reactividad cruzada de la prueba de orina con compuestos triazólicos como el alprazolam tampoco es lo suficientemente fiable para su uso clínico.
Algunos hospitales disponen de análisis de orina para barbitúricos. El ensayo más utilizado busca una concentración de 200 ng/ml de secobarbital, y no de fenobarbital, que es de uso más común ("peanut butter balls"). Al igual que en las pruebas de detección de benzodiacepinas en orina, la reactividad cruzada del análisis de barbitúricos con otros barbitúricos distintos al secobarbital no es lo suficientemente fiable para su uso clínico.
La administración de flumazenilo puede tener utilidad diagnóstica y ofrecer un efecto terapéutico transitorio. El flumazenil, un antagonista del receptor de benzodiazepinas, puede revertir la sedación y la depresión respiratoria secundaria a la sobredosis de benzodiazepinas. La dosis es de 0,2 mg IV administrados en 30 s; pueden administrarse 0,3 mg después de 30 s; seguidos de 0,5 mg cada 1 min hasta un total de 3 mg. Al igual que la respuesta a la naloxona establece el diagnóstico de toxicidad aguda por opioides, la respuesta al flumazenil establece el diagnóstico de toxicidad aguda por benzodiacepinas.
En los pacientes dependientes de benzodiacepinas que presentan un trastorno convulsivo, existe una probabilidad de aproximadamente 1 entre 5 de que la administración de flumazenil precipite una convulsión. No se recomienda administrar flumazenilo en casos de ingestión de múltiples sustancias que incluyan medicamentos antiepilépticos o antidepresivos tricíclicos. Sin embargo, en un paciente previamente sano que presenta el toxíndrome sedante-hipnótico tras una sobredosis por ingestión oral, una respuesta al flumazenilo sugiere que es poco probable que la sedación del paciente se profundice hasta el punto de requerir intubación.
El clínico puede recibir solicitudes para realizar análisis a una víctima de agresión sexual por sumisión química. En estos casos deben intervenir un toxicólogo médico y un equipo clínico de respuesta a agresiones sexuales debidamente capacitado. El agente más conocido utilizado en las agresiones sexuales por sumisión química es el flunitrazepam, aunque todas las benzodiazepinas pueden producir sedación, hipotonía y amnesia anterógrada. El flunitrazepam no se detecta de manera fiable en el inmunoensayo de rutina en orina. Al igual que el clonazepam, es una benzodiazepina con sustitución 7-nitro. Para la mayoría de las sustancias ilícitas, una prueba cualitativa puede ser suficiente, dado que la concentración de la sustancia ilícita debería ser nula. A menos que se realicen de inmediato tras el evento, las pruebas cuantitativas suelen ser informativas únicamente en los casos en que el paciente consume sustancias de forma habitual y existe la duda de cuál de ellas originó los efectos clínicos observados. Las pruebas cuantitativas pueden identificar la sustancia sospechosa si está presente en cantidades suficientes como para producir los efectos clínicos descritos. Cuanto mayor sea el intervalo entre el evento y la obtención de la muestra, más difícil resultará extrapolar la concentración de la sustancia durante el evento.
Tratamiento de la toxicidad por benzodiazepinas y barbitúricos
Para la ingestión oral en un plazo de 2 h, carbón activado por vía oral
Para la toxicidad por fenobarbital, bicarbonato sódico y posiblemente hemodiálisis
Para la depresión respiratoria, a veces intubación y ventilación mecánica
La intoxicación aguda leve generalmente solo requiere monitorizar la función respiratoria y cardiovascular hasta que el estado mental vuelva a su nivel basal.
Prevención de la absorción
Si la ingestión se produjo en las 2 horas previas y el paciente está lo suficientemente alerta como para ingerir sustancias por vía oral de forma segura, puede administrarse carbón activado para intentar reducir la absorción. Sin embargo, si el paciente está demasiado somnoliento para participar en el interrogatorio clínico, el riesgo de neumonitis por aspiración derivado del carbón activado probablemente supere cualquier beneficio potencial. No se ha demostrado que el carbón activado en dosis única reduzca la morbilidad o la mortalidad de la intoxicación por benzodiazepinas o barbitúricos, a pesar de su sólida base teórica. La mayoría de los estudios incluyeron voluntarios sanos que ingirieron dosis subtóxicas. Un extenso estudio aleatorizado no mostró ningún efecto, aunque dicho estudio se realizó con plaguicidas y adelfa, no con medicamentos de prescripción (1). Ningún estudio ha demostrado que aumente la absorción de un xenobiótico.
El carbón activado en dosis múltiples, que consiste en su administración repetida, potencia la eliminación del fenobarbital. El fundamento de esta medida radica en la circulación enterohepática del fenobarbital, aunque no hay estudios que avalen resultados clínicos positivos.
Aumento de la excreción
Si se diagnostica sobredosis de fenobarbital, la alcalinización de la orina con bicarbonato de sodio puede aumentar la excreción. El pH urinario debe mantenerse lo más cercano a 8 posible para lograr una alcalinización eficaz.
La hemodiálisis se ha empleado con éxito en algunos estudios para el tratamiento de la sobredosis de fenobarbital en dosis altas (2). Muchos barbitúricos orales, como la primidona, presentan volúmenes de distribución próximos a 1 L/kg. El volumen de distribución del fenobarbital es de 0,5 L/kg. Su unión a proteínas es del 50% a concentraciones terapéuticas. A concentraciones tóxicas, los sitios de unión a proteínas se saturan, lo que da lugar a una fracción libre cada vez mayor que es dializable.
Mitigación de la toxicidad
La administración de flumazenil resulta más útil como método diagnóstico que terapéutico en la intoxicación por benzodiazepinas. Los efectos del flumazenil duran aproximadamente 1 hora. En una ingestión masiva, este tiempo no es suficiente para metabolizar una cantidad clínicamente significativa de la benzodiazepina. Su efecto desaparecerá y los síntomas tóxicos reaparecerán. Con la administración repetida de flumazenilo se alcanza rápidamente la dosis máxima de 3 mg, a partir de la cual el riesgo de convulsiones aumenta drásticamente.
En los pacientes con depresión respiratoria, puede requerirse intubación y ventilación mecánica.
Referencias del tratamiento
1. Eddleston M, Juszczak E, Buckley NA, et al. Multiple-dose activated charcoal in acute self-poisoning: a randomised controlled trial. Lancet. 2008;371(9612):579-587. doi:10.1016/S0140-6736(08)60270-6
2. Hoyland K, Hoy M, Austin R, et al: Successful use of haemodialysis to treat phenobarbital overdose. BMJ Case Rep 2013: bcr2013010011, 2013. doi: 10.1136/bcr-2013-010011
Uso crónico de benzodiazepinas o barbitúricos
Complicaciones
Los pacientes que toman habitualmente grandes dosis de sedantes desarrollan dificultades para pensar, bradilalia (con cierta disartria), disminución de la comprensión, memoria deficiente, deterioro del juicio, disminución del tiempo de atención y labilidad emocional.
Uso durante el embarazo
El uso de benzodiacepinas durante el embarazo puede causar síndrome de abstinencia neonatal u otros efectos tóxicos, como apnea, hipotermia o hipotonía. El meprobamato, un ansiolítico no benzodiazepínico, también puede causar abstinencia neonatal.
El uso de fenobarbital en el embarazo aumenta el riesgo de malformaciones congénitas en el feto (1). El uso prolongado de barbitúricos durante el embarazo puede causar abstinencia en el recién nacido.
Tolerancia y dependencia
En pacientes susceptibles puede desarrollarse dependencia psicológica a las benzodiazepinas o los barbitúricos en 1 a 2 semanas.
En los usuarios crónicos, la dependencia fisiológica se desarrolla durante semanas a meses. El grado de dependencia física se relaciona con la dosis y la duración del uso. Por ejemplo, el pentobarbital, 200 mg/día durante muchos meses, puede inducir tolerancia significativa, pero 300 mg/día durante > 3 meses o 500 a 600 mg/día durante 1 mes pueden inducir un síndrome de abstinencia cuando se suspende el fármaco.
La tolerancia y la taquifilaxia a las benzodiazepinas y los barbitúricos se desarrollan de forma irregular e incompleta.
Existe cierta tolerancia cruzada entre el alcohol y los sedantes, especialmente los fármacos que actúan sobre los receptores de GABA-A. (Los barbitúricos y el alcohol son similares en cuanto a la dependencia, los síntomas de abstinencia y la intoxicación a largo plazo que causan).
Abstinencia
La interrupción o la reducción significativa de dosis terapéuticas de sedantes provoca un síndrome de abstinencia leve y autolimitado, incluso tras solo unas pocas semanas de uso. Los intentos de suspender el fármaco pueden agravar el insomnio y producir inquietud, sueños perturbadores, despertares frecuentes y sensación de tensión a primera hora de la mañana.
La abstinencia de benzodiazepinas tras la interrupción de dosis más elevadas se manifiesta con taquipnea, taquicardia, temblor, hiperreflexia y confusión. Pueden producirse convulsiones propias de un estado epiléptico. Los síntomas de abstinencia de benzodiazepinas pueden fluctuar, y su intensidad puede no disminuir de manera sostenida.
Los pacientes que consumen benzodiazepinas de acción corta manifiestan abstinencia en el término de 1 a 2 días después de la última dosis. La abstinencia de benzodiazepinas de acción prolongada comienza entre varios días y una semana después de suspendida la medicación. La abstinencia puede ser más intensa en pacientes que usaban fármacos con absorción y descenso rápidos de las concentraciones en suero (p. ej., alprazolam, lorazepam, triazolam). La abstinencia de alprazolam, pero no de otras benzodiazepinas, se ha asociado con alucinaciones, generalmente de tipo visual.
Muchas personas que hacen uso indebido de benzodiazepinas son o han sido grandes consumidores de alcohol, y un síndrome de abstinencia tardía de benzodiazepinas puede complicar la abstinencia del alcohol.
La mejor manera de tratar la abstinencia de benzodiazepinas consiste en aumentar la dosis de la benzodiazepina a la que el paciente se ha vuelto dependiente hasta que los síntomas remitan, y luego reducirla de forma gradual. Si el paciente ha perdido el acceso a un suministro ilícito, se le puede administrar una benzodiazepina de acción más prolongada, como el clordiazepóxido o el diazepam. Se realizan pruebas de confirmación en orina para identificar la benzodiazepina que el paciente utilizaba realmente, que puede ser la más adecuada para llevar a cabo la reducción gradual, y para detectar contaminantes como el fentanilo que requerirían tratamiento adicional (p. ej., naltrexona o buprenorfina). No existe una pauta óptima establecida de reducción gradual.
Los pacientes que desarrollen convulsiones o insuficiencia hepática o renal deben ser hospitalizados para ajustar la dosis de la medicación bajo supervisión.
La abstinencia de barbitúricos es similar a la abstinencia de alcohol. Puede producirse un síndrome de abstinencia potencialmente mortal, similar al delirium tremens, cuando se interrumpe el medicamento en personas que toman dosis elevadas de forma crónica o en aquellas que lo suspenden bruscamente o reducen la dosis de manera abrupta.
En ocasiones, pueden sobrevenir convulsiones incluso después de una retirada gradual correctamente manejada durante 1 a 2 semanas.
De no mediar tratamiento, la abstinencia de un barbitúrico de acción corta causa efectos cada vez más graves. Los síntomas suelen aparecer entre 8 y 12 horas después de la última dosis del fármaco e incluyen ansiedad, insomnio, mareos, debilidad, náuseas y vómitos. Los síntomas empeoran progresivamente y pueden aparecer fasciculaciones musculares, temblor en las manos, distorsión de la percepción visual e hipotensión ortostática. Los síntomas de abstinencia graves, p. ej., convulsiones y delirio, pueden presentarse en las primeras 16 horas y durar hasta 5 días tras la interrupción brusca de los barbitúricos.
La mejor manera de tratar la abstinencia de barbitúricos es aumentar la dosis del barbitúrico del que depende el paciente hasta que los síntomas disminuyan, para luego reducirla lentamente.
A diferencia de lo que ocurre con las benzodiazepinas, prácticamente todo paciente que experimente un síndrome de abstinencia de barbitúricos tras su interrupción brusca debe ser hospitalizado debido al riesgo de convulsiones y arritmias cardíacas.
Referencia sobre el consumo crónico
1. Veroniki AA, Cogo E, Rios P, et al: Comparative safety of anti-epileptic drugs during pregnancy: A systematic review and network meta-analysis of congenital malformations and prenatal outcomes. BMC Med 15 (1):95, 2017. doi: 10.1186/s12916-017-0845-1
Conceptos clave
Las benzodiazepinas y los barbitúricos son sedantes que se emplean terapéuticamente como hipnóticos, ansiolíticos y anestésicos, y también pueden ser drogas de abuso.
Las dosis altas disminuyen el nivel de consciencia y pueden provocar depresión respiratoria y coma, lo que requiere intubación y ventilación mecánica.
El diagnóstico se realiza mediante la anamnesis y el examen físico, descartando el consumo de otras sustancias (p. ej., alcohol, opioides) y, en ocasiones, mediante análisis de orina.
El tratamiento de la toxicidad leve consiste en la observación. La toxicidad grave puede requerir ventilación mecánica o hemodiálisis.
La abstinencia se manifiesta con deseo compulsivo de consumir la sustancia, insomnio, agitación y convulsiones. En general, la dependencia se trata mediante una reducción gradual de la dosis.
