La enfermedad de Paget ósea es un trastorno crónico del esqueleto del adulto en la cual el recambio óseo está acelerado en ciertas áreas. La matriz normal es reemplazada por tejido óseo blando y de mayor tamaño. La enfermedad puede ser asintomática o comenzar gradualmente con dolor o deformidad óseas. El diagnóstico se realiza con radiografía. El tratamiento incluye medidas sintomáticas y, con frecuencia, la administración de fármacos, por lo general, bisfosfonatos.
Aproximadamente del 2 al 3% de los adultos > 55 años en los Estados Unidos tienen enfermedad de Paget, con un ligero predominio masculino (1). La prevalencia aumenta con la edad. Sin embargo, la prevalencia general parece estar disminuyendo. La enfermedad es más común en el Reino Unido y países europeos como España, Francia e Italia, así como en países colonizados por inmigrantes europeos (p. ej., Australia, Nueva Zelanda, los Estados Unidos y Canadá) (2, 3). La enfermedad de Paget es rara en los países escandinavos y en Asia.
Referencias generales
1. Ralston SH, Corral-Gudino L, Cooper C, et al: Diagnosis and management of Paget's disease of bone in adults: a clinical guideline. J Bone Miner Res 34(4):579-604, 2019. doi: 10.1002/jbmr.3657
2. Reid IR: Recent advances in understanding and managing Paget's disease. F1000Res. 2019;8:F1000 Faculty Rev-1485. Published 2019 Aug 22. doi:10.12688/f1000research.19676.1
3. Singer FR, Bone HG 3rd, Hosking DJ, et al: Paget's disease of bone: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 99(12):4408-22, 2014. doi: 10.1210/jc.2014-2910
Etiología de la enfermedad de Paget ósea
Alrededor del 10% de los pacientes con enfermedad de Paget tienen mutaciones del gen SQSTM1 (sequestosoma-1), lo que resulta en un aumento de la actividad del factor nuclear kappa-B, que estimula la actividad de los osteoclastos (1, 2). Varias otras mutaciones que afectan la vía de señalización RANK (receptor activador del factor nuclear kappa-B), que es crítica para la generación y la actividad de los osteoclastos, han sido asociadas con la enfermedad de Paget, incluyendo mutaciones en el propio RANK (3).
Se ha propuesto una etiología viral, como el sarampión, porque se han observado inclusiones nucleares en osteoclastos enfermos, que son similares a las observadas en células infectadas por paramixovirus en la microscopia electrónica. Aunque una causa viral siga siendo controvertida, se plantea la hipótesis de que en pacientes predispuestos genéticamente un virus todavía no identificado desencadena la actividad anormal de los osteoclastos.
Referencias de la etiología
1. Laurin N, Brown JP, Morissette J, Raymond V: Recurrent mutation of the gene encoding sequestosome 1 (SQSTM1/p62) in Paget disease of bone. Am J Hum Genet 70:1582–1588, 2002. doi: 10.1086/340731
2. Rea SL, Walsh JP, Layfield R, et al: New insights into the role of sequestosome 1/p62 mutant proteins in the pathogenesis of Paget's disease of bone. Endocr Rev 34(4):501-24, 2013. doi: 10.1210/er.2012-1034
3. Albagha OM, Visconti MR, Alonso N, et al: Genome-wide association study identifies variants at CSF1, OPTN and TNFRSF11A as genetic risk factors for Paget's disease of bone. Nat Genet 42(6):520-524, 2010. doi:10.1038/ng.562
Fisiopatología de la enfermedad de Paget del hueso
Cualquier hueso puede estar involucrado en la enfermedad de Paget. Los huesos más comúnmente afectados son la pelvis, el fémur y el cráneo. Otros huesos comprometidos con menor frecuencia son la tibia, las vértebras, la clavícula y el húmero.
En los sitios afectados, el recambio óseo está acelerado. Las lesiones son metabólicamente activas y tienen una gran vascularidad. Los osteoclastos con exceso de actividad con frecuencia son grandes y contienen muchos núcleos. La reparación relacionada con los osteoblastos también presenta mayor actividad, lo que ocasiona engrosamiento de las laminillas y trabéculas óseas, que se disponen con un entrecruzamiento más irregular. Esta estructura anormal debilita el hueso, a pesar del agrandamiento óseo y las áreas de esclerosis ósea.
Signos y síntomas de la enfermedad de Paget ósea
La enfermedad de Paget ósea es comúnmente asintomática. Cuando éstas aparecen, suelen hacerlo de manera solapada, e incluyen dolor, rigidez, cansancio y deformidad ósea. El dolor óseo es sordo, profundo y, de vez en cuando, intenso, y a veces empeora por la noche. La neuropatía por compresión o la artrosis también pueden generar dolor.
Si el cráneo está comprometido, los signos pueden incluir agrandamiento del cráneo bitemporal y frontal (prominencia frontal), venas del cuero cabelludo dilatadas y hipoacusia nerviosa en uno o ambos oídos. Los síntomas pueden incluir vértigo, cefaleas y deterioro de la audición. Pueden aparecer deformidades debido a la incurvación de los huesos largos o a la artrosis. Las fracturas patológicas pueden ser la manifestación inicial de la enfermedad. La aparición reciente o el dolor intenso en la localización de un hueso pagético deben hacer sospechar un osteosarcoma.
Esta fotografia muestra una frente anormalmente prominente (protuberancia frontal) en un paciente con enfermedad de Paget.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Esta fotografia muestra la curvatura de la tibia de la pierna derecha (vista a la izquierda) en un paciente con enfermedad de Paget.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Complicaciones
La complicación más frecuente de la enfermedad de Paget ósea es
La osteoartritis se presenta hasta en el 50% de los pacientes y se desarrolla en las articulaciones adyacentes al hueso afectado (1). La fractura patológica también es común debido a áreas focales de hueso debilitado.
Debido al crecimiento excesivo del tejido óseo, pueden resultar comprimidos nervios y otras estructuras que atraviesan agujeros pequeños. Pueden presentarse estenosis raquídea o compresión de la médula espinal.
Las complicaciones raras incluyen la transformación en osteosarcoma en < 1% de los pacientes. Durante una cirugía ortopédica un hueso muy vascularizado puede tener un sangrado excesivo. Muy rara vez, se desarrolla hipercalcemia en pacientes que están inmóviles; sin embargo, la hipercalcemia en pacientes ambulatorios sugiere la coexistencia de hiperparatiroidismo. Se ha informado insuficiencia cardíaca de alto gasto debido a lesiones hipervasculares grandes o numerosas.
Referencia de los signos y los síntomas
1. Berg K, Dockrell D, Colvin L, et al: Causes of Musculoskeletal Pain in Paget's Disease of Bone. Calcif Tissue Int 115(5):533-541, 2024. doi:10.1007/s00223-024-01279-0
Diagnóstico de la enfermedad de Paget ósea
Radiografías
Aumento de la concentración sérica de fosfatasa alcalina u otros marcadores de aumento del recambio óseo
Exploración ósea para establecer el alcance y la ubicación de la enfermedad
Debe sospecharse enfermedad de Paget en los pacientes que presentan los siguientes signos y síntomas:
Dolor o deformidad óseas no explicadas
Hallazgos sugestivos en las radiografías
Aumento no explicado de la fosfatasa alcalina sérica en exámenes de laboratorio solicitados por otras causas, en particular si la 5'-nucleotidasa hepática o la gamma-glutamil-transpeptidasa (GGT) es normal
Ante la sospecha de enfermedad de Paget, deben solicitarse radiografías y dosajes de las concentraciones séricas de fosfatasa alcalina, 25-hidroxivitamina D, creatinina, calcio y fosfato (1, 2, 3).
Los hallazgos de laboratorio característicos son el aumento de la fosfatasa alcalina sérica (mayor actividad anabólica ósea) pero, por lo general, con concentraciones séricas normales de gamma-glutamiltranspeptidasa (GGT), 5'-nucleotidasa y fosfato. El calcio sérico suele ser normal, aunque puede estar aumentado en pacientes inmovilizados. En caso de hipercalcemia, se debe buscar hiperparatiroidismo concurrente. Si la fosfatasa alcalina no está elevada o no está claro que el aumento de la fosfatasa alcalina sérica sea de origen óseo (es decir, si la GGT está elevada en proporción a la fosfatasa alcalina), se puede medir la fosfatasa alcalina específica del hueso. Los marcadores séricos del recambio óseo, como el propétidoN-terminal intacto de procolágeno tipo I (PINP) y los enlaces cruzados del telopéptido C (CTX), pueden estar elevados. El nivel sérico de 25-hidroxivitamina D y creatinina deben verificarse antes de tratar a pacientes sintomáticos con bisfosfonatos porque estos no se recomiendan para pacientes con depuración de creatinina < 35 mL/min/1,73m2 (0.58 mL/s/m2) y la deficiencia de vitamina D aumenta el riesgo de hipocalcemia después de la administración de bisfosfonatos.
Para establecer el diagnóstico, se requiere la confirmación radiológica. Los hallazgos radiológicos característicos incluyen arquitectura anormal con trabéculas gruesas y engrosamiento y esclerosis cortical. El hueso afectado puede estar agrandado, y las lesiones en la tibia o el fémur pueden producir arqueamiento. Cuando se sospecha la enfermedad de Paget basándose en hallazgos de imagen o fosfatasa alcalina elevada de origen óseo, se debe realizar una gammagrafía ósea con radionúclidos fosfonatos marcados con tecnecio para determinar el grado de afectación ósea. En casos de incertidumbre diagnóstica, debe realizarse una biopsia para excluir una posible enfermedad metastásica. Se debe indicar la repetición de las imágenes con TC o RM y/o biopsia en pacientes con compromiso óseo pagético conocido que presentan empeoramiento de los síntomas en el sitio afectado para evaluar osteosarcoma o tumor de células gigantes del hueso, que raramente pueden surgir en hueso pagético.
Patrón característico en mosaico con áreas de mayor esclerosis y radiolucidez. Estos exudados “algodonosos” se deben al engrosamiento de la bóveda craneal.
ZEPHYR/SCIENCE PHOTO LIBRARY
En esta radiografía, los huesos pélvicos tienen un aspecto moteado debido a su mayor porosidad.
SCIENCE PHOTO LIBRARY
Perlas y errores
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Referencias del diagnóstico
1. Singer FR, Bone HG 3rd, Hosking DJ, et al. Paget's disease of bone: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2014;99(12):4408-4422. doi:10.1210/jc.2014-2910
2. Ralston SH, Corral-Gudino L, Cooper C, et al: Diagnosis and Management of Paget's Disease of Bone in Adults: A Clinical Guideline. J Bone Miner Res 34(4):579-604, 2019. doi:10.1002/jbmr.3657
3. Rendina D, Falchetti A, Diacinti D, et al: Diagnosis and treatment of Paget's disease of bone: position paper from the Italian Society of Osteoporosis, Mineral Metabolism and Skeletal Diseases (SIOMMMS). J Endocrinol Invest 47(6):1335-1360, 2024. doi:10.1007/s40618-024-02318-1
Tratamiento de la enfermedad de Paget del hueso
Tratamiento de sostén de los síntomas y las complicaciones
Bisfosfonatos si la enfermedad ósea es sintomática o activa en los huesos con riesgo de complicaciones
El tratamiento sintomático de la enfermedad de Paget ósea comprende la administración de analgésicos o medicamentos antiinflamatorios no esteroideos para el dolor. Las ortesis ayudan a corregir las anormalidades de la marcha causadas por la incurvación de las extremidades inferiores. Algunos pacientes necesitan cirugía ortopédica (p. ej., reemplazo de cadera o rodilla, descompresión de la médula espinal). Debe alentarse al paciente a realizar ejercicios con soporte de carga y evitar el reposo en cama.
Cuando la enfermedad está localizada y es asintomática, el tratamiento podría no ser necesario.
Tratamiento farmacológico
La terapia farmacológica está indicada para tratar el dolor claramente relacionado con el proceso pagético y no con otra fuente (p. ej., artrosis). Además, algunas pautas (1, 2, 3) recomiendan el tratamiento para
Prevenir o retrasar la progresión de complicaciones (p. ej., pérdida auditiva, deformidad, osteoartritis, paraparesia o paraplejia relacionada con la enfermedad de Paget vertebral u otros déficits neurológicos), particularmente en un paciente para el cual la cirugía no es apropiada.
Prevenir o minimizar el sangrado si se planea una cirugía ortopédica en un sitio con compromiso de pagético
Suprimir la actividad excesiva de los osteoclastos cuando la fosfatasa alcalina sérica (de origen óseo) aumenta > 2 veces respecto de la concentración normal, incluso si el paciente no presenta síntomas
Aunque la progresión de la enfermedad puede ralentizarse con medicamentos, el tratamiento no revierte los déficits existentes (p. ej., deformidad, artrosis, disminución de la audición, compresión neural).
Existen varios agentes antirresortivos para el tratamiento de la enfermedad de Paget, que suprimen la actividad de los osteoclastos y disminuyen el dolor óseo.
Los bisfosfonatos son la clase de medicación de elección. Los aminobisfosfonatos (bifosfonatos con un átomo de nitrógeno adicional) son más efectivos para suprimir los marcadores de actividad de la enfermedad y brindan una respuesta más prolongada. Entre estos, el ácido zoledrónico se recomienda como terapia de primera línea para la enfermedad de Paget de los huesos en las guías profesionales (1, 2), mientras que otros amino-bisfosfonatos (como alendronato, risedronato y pamidronato) son de segunda línea y los bisfosfonatos simples (bisfosfonatos sin un átomo de nitrógeno adicional, como tiludronato y etidronato) son la terapia de tercera línea. El ácido zoledrónico y el pamidronato se administran por vía intravenosa, mientras que todos los demás bisfosfonatos son medicamentos orales. Se ha informado hipocalcemia después de la administración de ácido zoledrónico en pacientes con niveles séricos de 25-hidroxivitamina D ≤ 10 ng/mL (24,96 nmol/L), y se sugiere un nivel > 25 ng/mL (62,4 nmol/L) para reducir el riesgo de hipocalcemia.
En los pacientes que no toleran o que no responden a estos fármacos, la calcitonina sintética de salmón representa una alternativa. Los informes de casos sugieren que el denosumab también puede ser una alternativa a los bisfosfonatos (3); sin embargo, no hay datos suficientes para respaldar su uso habitual.
Debido a que el recambio óseo se incrementa, los pacientes deben asegurar la ingesta adecuada de calcio y vitamina D y a menudo es necesario el uso de suplementos.
Referencias del tratamiento
1. Singer FR, Bone HG 3rd, Hosking DJ, et al: Paget's disease of bone: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 99(12):4408-22, 2014. doi: 10.1210/jc.2014-2910
2. Ralston SH, Corral-Gudino L, Cooper C, et al: Diagnosis and Management of Paget's Disease of Bone in Adults: A Clinical Guideline. J Bone Miner Res 34(4):579-604, 2019. doi:10.1002/jbmr.3657
3. Rendina D, Falchetti A, Diacinti D, et al: Diagnosis and treatment of Paget's disease of bone: position paper from the Italian Society of Osteoporosis, Mineral Metabolism and Skeletal Diseases (SIOMMMS). J Endocrinol Invest 47(6):1335-1360, 2024. doi:10.1007/s40618-024-02318-1
Pronóstico de la enfermedad de Paget ósea
El pronóstico de la enfermedad de Paget es generalmente favorable, y la esperanza de vida no se ve afectada por la presencia de la enfermedad de Paget (1), aunque la artrosis, la deformidad ósea y el dolor óseo son comunes (1, 2). El dolor óseo se alivia con el tratamiento con ácido zoledrónico en la mayoría de los pacientes (3), y los marcadores bioquímicos del recambio óseo se normalizan en > 90% de los pacientes. Aunque faltan estudios que demuestren de manera concluyente que el tratamiento previene complicaciones a largo plazo como la deformidad y la artrosis, está claro que en los pacientes no tratados las lesiones osteolíticas progresan y la deformidad empeora (4).
Referencias del pronóstico
1. Wermers RA, Tiegs RD, Atkinson EJ, Achenbach SJ, Melton LJ 3rd. Morbidity and mortality associated with Paget's disease of bone: a population-based study. J Bone Miner Res 2008;23(6):819-825. doi:10.1359/jbmr.080215
2. Seton M, Moses AM, Bode RK, Schwartz C. Paget's disease of bone: the skeletal distribution, complications and quality of life as perceived by patients. Bone 2011;48(2):281-285. doi:10.1016/j.bone.2010.09.021
3. Reid IR, Miller P, Lyles K, et al. Comparison of a single infusion of zoledronic acid with risedronate for Paget's disease. N Engl J Med 2005;353(9):898-908. doi:10.1056/NEJMoa044241
4. Siris ES, Feldman F. Natural history of untreated Paget's disease of the tibia. J Bone Miner Res 1997;12(4):691-692. doi:10.1359/jbmr.1997.12.4.691
Conceptos clave
La enfermedad de Paget de los huesos es una anormalidad a menudo asintomática del metabolismo óseo, en especial entre los adultos mayores.
Las complicaciones pueden incluir artrosis, fracturas, compresión nerviosa, osteosarcoma y rara vez hipercalcemia.
Por lo general, se confirma mediante radiografías que muestran hallazgos como esclerosis ósea, trabeculación cortical o engrosamiento cortical pronunciados, y arqueamiento o agrandamiento de los huesos.
El tratamiento de primera línea se realiza con bisfosfonatos, preferiblemente con ácido zoledrónico.
