Los lípidos son grasas que se absorben de los alimentos o se sintetizan en el hígado. Los triglicéridos y el colesterol son los que más contribuyen a la enfermedad, aunque todos los lípidos son fisiológicamente importantes.
El colesterol es un componente ubicuo de todas las membranas celulares, los esteroides, los ácidos biliares y las moléculas de señalización.
Los triglicéridos almacenan principalmente energía en adipocitos y células musculares.
Las lipoproteínas son estructuras esféricas hidrófilas que poseen proteínas en su superficie (apoproteínas o apolipoproteínas) capaces de actuar como cofactores y ligandos para enzimas encargadas del procesamiento de los lípidos (véase tabla Apoproteínas y principales enzimas importantes para el metabolismo de los lípidos).
Todos los lípidos son hidrófobos y en su mayoría insolubles en sangre, por lo que requieren transporte dentro de las lipoproteínas. Las lipoproteínas se clasifican en función de su tamaño y su densidad (se definen de acuerdo con la relación entre lípidos y proteínas) y son importantes porque las concentraciones elevadas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y las concentraciones bajas de liproproteínas de alta densidad (HDL) son factores de riesgo importantes para el desarrollo de cardiopatía isquémica.
La dislipidemia es la elevación de las concentraciones plasmáticas de colesterol y/o triglicéridos, o una disminución del nivel de colesterol asociado a HDL (HDL-C) que contribuyen al desarrollo de aterosclerosis.
Apoproteínas y principales enzimas importantes para el metabolismo de los lípidos
Componente | Localización | Función |
|---|---|---|
Apoproteínas | ||
Apo A-I | HDL | Principal componente de la partícula de HDL |
Apo A-II | HDL | Componente de la partícula de HDL |
Apo A-V | HDL (principalmente), VLDL, quilomicrones | LPL cofactor para la lipólisis de los triglicéridos |
Apo B-100 | VLDL, IDL, LDL, Lp(a) | Ligando del receptor de LDL |
Apo B-48 | Quilomicrones | Principal componente del quilomicrón |
Apo C-II | Quilomicrones, VLDL, HDL | Cofactor de LPL |
Apo C-III | Quilomicrones, VLDL, HDL | Inhibe la LPL |
Apo E | Quilomicrones, residuos, VLDL, HDL | Ligando del receptor de LDL |
Apo(a) | Lp(a) | Componente de Lp(a) y enlaces a partículas similares a LDL |
Enzimas | ||
ABCA1 | Dentro de las células | Contribuye al transporte intracelular del colesterol para incorporarse en la membrana |
CETP | HDL | Media la transferencia de los ésteres de colesterol desde las partículas de HDL a las de VLDL |
LPL | Endotelio | Hidroliza los triglicéridos de los quilomicrones y las VLDL para liberar ácidos grasos libres |
LCAT (lecitina-colesterol aciltransferasa) | HDL | Esterifica el colesterol libre para su transporte a las partículas de HDL |
ABCA1 =adenosine triphosphate (ATP)-binding cassette transporter A1; apo = apoproteína; CETP = proteína de transferencia de ésteres de colesterol; HDL = lipoproteína de alta densidad; IDL = lipoproteína de densidad intermedia; LCAT = lecitina-colesterol aciltransferasa; LDL = lipoproteína de baja densidad; LPL = lipoproteína lipasa; Lp(a) = lipoproteína (a); TG = triglicéridos; VLDL = lipoproteína de muy baja densidad. | ||
Fisiología del metabolismo de los lípidos
Los defectos en la vía de síntesis, procesamiento y eliminación de liproproteínas pueden promover la acumulación de lípidos aterógenos en el plasma y el endotelio.
Metabolismo de los lípidos exógenos (de la dieta)
Más del 95% de los lípidos de la dieta son
Triglicéridos (TG)
El 5% restante de los lípidos de la dieta son
Colesterol (presente en alimentos como colesterol esterificado)
Vitaminas liposolubles
Ácidos grasos libres (AGL)
Fosfolípidos
El metabolismo de los triglicéridos de la dieta comienza en el estómago y el duodeno, donde se convierten en monoglicéridos y ácidos grasos libres por la acción de la lipasa gástrica y se emulsifican como resultado de la peristalsis gástrica intensa y la acción de la lipasa pancreática. Los ésteres de colesterol de la dieta se desesterifican en colesterol libre a través de los mecanismos mencionados.
Luego, los monoglicéridos, los ácidos grasos libres y el colesterol libre se solubilizan en el intestino en micelas de ácidos biliares, que los conducen a las vellosidades intestinales para su absorción.
Una vez absorbidos en los enterocitos, vuelven a ensamblarse en triglicéridos y se empaquetan con colesterol en quilomicrones, las lipoproteínas más grandes.
Los quilomicrones transportan los triglicéridos y el colesterol de la dieta desde el interior de los enterocitos a través de los vasos linfáticos hacia la circulación. En los capilares de los tejidos adiposo y muscular, la apoproteína C-II (apo C-II) sobre el quilomicrón activa a la lipoproteína lipasa (LPL) endotelial, que convierte el 90% de los triglicéridos dentro de los quilomicrones en ácidos grasos y glicerol, moléculas que luego son absorbidas por los adipocitos y las células musculares para su conversión en energía o su almacenamiento.
Los residuos de quilomicrones ricos en colesterol regresan al hígado, donde se eliminan mediante un proceso mediado por la apoproteína E (apo E).
Metabolismo de los lípidos endógenos
Las lipoproteínas sintetizadas por el hígado transportan los triglicéridos y el colesterol endógenos. Las lipoproteínas circulan a través de la sangre continuamente hasta que los triglicéridos unidos a ellas se liberan en los tejidos periféricos o las mismas lipoproteínas se absorben en el hígado. Los factores que estimulan la síntesis hepática de lipoproteínas suelen aumentar las concentraciones plasmáticas de colesterol y triglicéridos.
Las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) contienen apoproteína B-100 (apo B), se sintetizan en el hígado y transportan triglicéridos y colesterol a los tejidos periféricos. VLDL es la forma en que el hígado exporta el exceso de triglicéridos derivados de los ácidos grasos libres plasmáticos y los remanentes de quilomicrones. La síntesis de VLDL aumenta cuando se incrementa el nivel de ácidos grasos libres intrahepáticos, como ocurre con las dietas ricas en grasas y cuando el exceso de tejido adiposo libera ácidos grasos libres directamente en la circulación (p. ej., en la obesidad, la diabetes mellitus mal controlada). La Apo C-II en la superficie de las VLDL activa la lipoproteína lipasa endotelial (LPL) para descomponer los triglicéridos en ácidos grasos libres y glicerol, que son captados por las células.
Las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) son el producto del procesamiento de las VLDL. Las IDL son restos de VLDL ricos en colesterol que son eliminados por el hígado o metabolizados por la lipasa hepática en LDL, que retiene la apo B-100.
Las lipoproteínas de baja densidad (LDL), productos del metabolismo de las VLDL y las IDL, son las lipoproteínas con mayor concentración de colesterol. Entre el 40 y el 60% de las LDL se elimina en el hígado mediante un proceso mediado por apo B y los receptores hepáticos de LDL. Las LDL hepáticas o los receptores de otras moléculas diferentes de la LDL ubicados fuera del hígado (eliminadores de residuos) absorben el resto. Los receptores hepáticos de LDL disminuyen cuando el hígado aporta colesterol a través de los quilomicrones y cuando aumentan las grasas saturadas en la dieta, mientras que se incrementan cuando disminuyen las grasas y el colesterol en la dieta. Los receptores no hepáticos que eliminan los residuos, sobre todo presentes sobre los macrófagos, incorporan el exceso de LDL no procesado por los receptores hepáticos. Los monocitos migran hacia el espacio subendotelial y se convierten en macrófagos; luego, estos macrófagos incorporan más LDL oxidada y forman células espumosas dentro de las placas ateroscleróticas.
El tamaño de las partículas de LDL varía desde grandes y flotantes hasta pequeñas y densas. La LDL pequeña y densa tiene una concentración elevada de ésteres de colesterol, se asocia con trastornos del metabolismo como hipertrigliceridemia y resistencia a la insulina.
Las lipoproteínas de alta densidad (HDL) son, en un principio, lipoproteínas carentes de colesterol, que se sintetizan tanto en los eritrocitos como en el hígado. El metabolismo de las HDL es complejo, pero uno de los papeles que cumplen es obtener colesterol de los tejidos periféricos y otras lipoproteínas y transportarlo hacia otros sitios que lo necesiten–otras células, otras lipoproteínas (mediante la proteína de transferencia de ésteres de colesterol [CETP]) y el hígado (para su eliminación). Su efecto principal es antiaterógeno.
El flujo de salida del colesterol libre de las células está mediado por el transportador A1 del casete de unión a la adenosina trifosfato (ATP) (ABCA1), que se combina con la apoproteína A-I (apo A-I) para producir HDL nacientes. A continuación, la enzima lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT) esterifica el colesterol libre presente en las HDL nacientes para producir HDL maduras. Los niveles plasmáticos de HDL pueden no representar completamente el transporte inverso de colesterol, y los efectos protectores de los niveles más altos de HDL también pueden deberse a las propiedades antioxidantes y antiinflamatorias.
La lipoproteína (a) [Lp(a)] es una partícula similar a LDL que contiene apoproteína (a), caracterizada por regiones ricas en cisteína llamadas kringles. Una de estas regiones es homóloga al plasminógeno y se cree que inhibe competitivamente la fibrinólisis y, en consecuencia, predispone al desarrollo de trombos. Los datos, incluyendo análisis de aleatorización mendeliana, estudios de asociación del genoma completo y grandes metanálisis, apoyan una relación causal entre niveles elevados de Lp(a) y mayor riesgo cardíaco (1, 2, 3). Aunque el mecanismo exacto de los efectos aterogénicos de la Lp(a) no se comprende por completo, se cree que promueve la inflamación y la trombosis (4, 5). Las vías metabólicas para la producción y la eliminación de la Lp(a) no están totalmente descritas, pero sus concentraciones aumentan en los pacientes con enfermedad renal crónica, especialmente en pacientes sometidos a diálisis (6, 7).
Referencias
1. Clarke R, Peden JF, Hopewell JC, et al. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease. N Engl J Med 2009;361(26):2518-2528. doi:10.1056/NEJMoa0902604
2. Kamstrup PR, Tybjaerg-Hansen A, Steffensen R, Nordestgaard BG. Genetically elevated lipoprotein(a) and increased risk of myocardial infarction. JAMA 2009;301(22):2331-2339. doi:10.1001/jama.2009.801
3. Larsson SC, Gill D, Mason AM, et al. Lipoprotein(a) in Alzheimer, Atherosclerotic, Cerebrovascular, Thrombotic, and Valvular Disease: Mendelian Randomization Investigation. Circulation 2020;141(22):1826-1828. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.045826
4. Tsimikas S. A Test in Context: Lipoprotein(a): Diagnosis, Prognosis, Controversies, and Emerging Therapies. J Am Coll Cardiol 2017;69(6):692-711. doi:10.1016/j.jacc.2016.11.042
5. Tsimikas S, Fazio S, Ferdinand KC, et al. NHLBI Working Group Recommendations to Reduce Lipoprotein(a)-Mediated Risk of Cardiovascular Disease and Aortic Stenosis. J Am Coll Cardiol 2018;71(2):177-192. doi:10.1016/j.jacc.2017.11.014
6. Hopewell JC, Haynes R, Baigent C. The role of lipoprotein (a) in chronic kidney disease. J Lipid Res 2018;59(4):577-585. doi:10.1194/jlr.R083626
7. Kronenberg F. Causes and consequences of lipoprotein(a) abnormalities in kidney disease. Clin Exp Nephrol 2014;18(2):234-237. doi:10.1007/s10157-013-0875-8
