La neoplasia endocrina múltiple tipo 4 (NEM 4) es un síndrome autosómico dominante caracterizado por adenomas y a veces hiperplasia de las glándulas paratiroides y tumores de las células de los islotes pancreáticos y/o de la glándula hipofisaria. Suele ocurrir hiperparatiroidismo e hipercalcemia asintomática. El diagnóstico se lleva a cabo con pruebas hormonales y estudios de diagnóstico por la imagen. Los tumores que causan síntomas deben extirparse quirúrgicamente siempre que sea posible. Los tumores se extirpan quirúrgicamente si causan síntomas o si se sospecha malignidad según los criterios de tamaño.
La NEM 4 es causada por una mutación inactivadora del gen CDKN1B, que codifica la proteína inhibidora de la cinasa dependiente de ciclina 1B, también conocida como p27 o p27KIP1. La proteína participa en el crecimiento y el desarrollo celular y tiene un papel importante en la regulación del ciclo celular. Actúa como supresor tumoral y, cuando se pierde la proteína, las células pueden experimentar una replicación no programada, que finalmente puede conducir al cáncer.
Aunque la NEM 4 compromete los mismos órganos primarios que la NEM 1 (paratiroides, páncreas e hipófisis), los pacientes tienden a diagnosticarse más tarde y tienen un curso de la enfermedad más leve que aquellos con NEM 1.
La NEM 4 es mucho menos frecuente que la NEM 1, con menos de 100 pacientes descritos hasta el momento en la literatura mundial.
Signos y síntomas de la NEM 4
Las manifestaciones clínicas de la NEM 4 son esencialmente las mismas que las de la NEM 1, aunque con algunas diferencias. La mayoría de los pacientes con NEM 4 e hiperparatiroidismo tienen un adenoma en una sola glándula paratiroide, lo que los diferencia de la hiperplasia de las cuatro glándulas paratiroides en la NEM 1. En la hipófisis, los adenomas productores de hormona adrenocorticotrópica son los tumores más frecuentes (33%), mientras que los tumores que secretan prolactina (24%) u hormona de crecimiento (19%) son algo menos frecuentes. Los tumores neuroendocrinos pancreáticos se han clasifican en gastrinomas (33%) o tumores no funcionantes (66%) (1).
Referencia de los signos y los síntomas
1. Singeisen H, Renzulli MM, Pavlicek V, et al. Multiple endocrine neoplasia type 4: a new member of the MEN family. Endocr Connect 2023;12(2):e220411. doi:10.1530/EC-22-0411
Diagnóstico de la NEM 4
Calcemia, concentración sérica de hormona paratiroidea (PTH), gastrina y prolactina
El diagnóstico de la NEM 4 sigue el mismo enfoque que para la NEM 1 e incluye análisis de sangre para detectar un exceso de hormonas y pruebas genéticas para identificar la mutación causal en el gen CDKN1B. Debido a la similitud clínica entre la NEM 1 y la NEM 4, los pacientes con esta constelación de síntomas deben someterse a pruebas genéticas utilizando un panel de genes que incluye tanto los de MEN1 como de CDKN1B.
Los primeros estudios de laboratorio incluyen niveles séricos de calcio, hormona paratiroidea, gastrina y prolactina. Pueden ser necesarias otras pruebas de laboratorio o radiológicas si estas pruebas sugieren una anomalía endocrina relacionada con la NEM 1.
Un tumor gastroenteropancreático secretor de gastrina (GEP-NET) del páncreas o el duodeno se diagnostica debido al hallazgo de niveles plasmáticos basales elevados de gastrina, una respuesta exagerada de gastrina a la infusión de calcio, y una aumento paradójico en el nivel de gastrina después de la infusión de secretina. Los tumores de las células beta del páncreas secretores de insulina se diagnostican a través de la detección de hipoglucemias en ayunas asociadas con aumento de la concentración plasmática de insulina. El aumento de la concentración basal de polipéptido pancreático o gastrina o la respuesta exagerada de estas hormonas a una comida convencional puede representar el signo más temprano del compromiso pancreático.
La acromegalia se diagnostica ante el hallazgo de una concentración elevada de hormona de crecimiento que no se inhibe con la administración de glucosa y por presencia de concentraciones séricas elevadas del factor de crecimiento semejante a la insulina 1 (somatomedina C).
La ecografía o la tmografía computarizada (TC) pueden ser útiles para localizar los tumores. Dado que estos tumores suelen ser pequeños y difíciles de localizar, puede ser necesaria la realización de otras pruebas de diagnóstico por la imagen (p. ej., TC helicoidal, angiografía, RM, ecografía por vía endoscópica, ecografía intraoperatoria). Las imágenes torácicas con desoxiglucosa marcada con flúor-18 [18F] (18F-FDG) o tomografía por emisión de positrones (PET)/TC con galio Ga 68 dotatate pueden ser útiles para distinguir los tumores neuroendocrinos broncopulmonares de los nódulos pulmonares benignos y para identificar el carcinoide tímico. Para los tumores neuroendocrinos pancreáticos y duodenales, la tomografía por emisión de positrones con dotatato de galio 68 fue tres veces más sensible que la gammagrafía con octreotida o la TC en un estudio de múltiples modalidades de imágenes en la NEM 1 en 26 casos; siempre que esté disponible, esta prueba debe reemplazar a la exploración con octreotida para obtener imágenes periódicas.
Tratamiento de la NEM 4
Resección quirúrgica siempre que sea posible
Tratamiento farmacológico de las endocrinopatías
El tratamiento de la NEM 4 es similar al de la NEM 1 y comienza con la resección del tumor cuando sea posible. Debido a que los pacientes con NEM 4 e hiperparatiroidismo típicamente presentan un solo adenoma, la exploración y/o la extirpación de otras glándulas pueden no ser necesarias si se identifica un solo adenoma antes de la cirugía.
Cuando no es posible extirpar los tumores por completo, se utilizan medicamentos para tratar el exceso de hormonas. Estas incluyen
Octreotida y cinacalcet para la hipercalcemia recurrente o persistente debido a hiperparatiroidismo
Agonistas de la dopamina para la hiperprolactinemia secundaria a tumores hipofisarios secretores de prolactina
Inhibidores de la bomba de protones para el control sintomático de la enfermedad ulcerosa péptica sintomática por hipergastrinemia
Diazóxido o un análogo de la somatostatina (octreotida, lanreotida) para la hipoglucemia debida a insulinoma
Estreptozocina u otros fármacos citotóxicos para reducir la carga tumoral
Los análogos de la somatostatina también pueden bloquear la secreción hormonal de otros tumores pancreáticos no secretores de gastrina, incluyendo tumores carcinoides, y son bien tolerados.
Los tratamientos paliativos para los tumores pancreáticos metastásicos son la cirugía de citorreducción hepática y la quimioembolización de la arteria hepática.
Conceptos clave
Se debe considerar el diagnóstico de neoplasia endocrina múltiple tipo 4 (NEM 4) en pacientes con tumores de paratiroides, páncreas y/o hipófisis, en particular en pacientes con antecedentes familiares de uno o más de estos tumores.
Las principales manifestaciones clínicas son las del exceso de hormonas, especialmente la hipercalcemia debida a hiperparatiroidismo, aunque esto ocurre típicamente a edades más avanzadas en comparación con los pacientes con NEM 1.
Los pacientes deben someterse a pruebas genéticas para la mutación del gen CDKN1B y a la evaluación clínica para detectar otros tumores como parte del síndrome.
Los tumores se extirpan cuando sea posible, pero las lesiones son a menudo múltiples y/o difíciles de encontrar.
A veces, el exceso de hormona se puede manejar con medicamentos.
