Enfermedad por berilio

La exposición al berilio es una causa frecuente, si bien poco reconocida, de enfermedad en muchas industrias, como la minería y la extracción de berilio, la producción de aleaciones, la fabricación de máquinas con aleaciones metálicas, la electrónica, las telecomunicaciones, la fabricación de armas nucleares, las industrias de defensa, las industrias aeronáutica, automotriz, aeroespacial, el reciclado de chatarra, la construcción de joyas, los insumos de odontología y aleaciones, los ordenadores y el reciclado de componentes electrónicos. Hasta pequeñas cantidades de berilio pueden ser tóxicas y es común que el elemento se agregue a muchas aleaciones de cobre, aluminio, níquel y magnesio, pero en general los trabajadores no suelen estar advertidos de su exposición y sus riesgos.

La beriliosis aguda es una neumonitis química que produce infiltrados inflamatorios parenquimatosos difusos y edema intraalveolar inespecífico. Pueden verse afectados otros tejidos (p. ej., la piel, la conjuntiva). En la actualidad, es rara porque la mayoría de las industrias han reducido los niveles de exposición, pero entre 1940 y 1970 era frecuente y muchos casos progresaron desde la enfermedad aguda a la crónica.

La beriliosis crónica sigue siendo una enfermedad frecuente en las industrias que usan berilio y sus aleaciones. Difiere de la mayoría de las neumoconiosis en que es una enfermedad de hipersensibilidad mediada por células. El berilio es presentado a los linfocitos T CD4+ T por las células presentadoras de antígeno, principalmente en las moléculas HLA-DP. A su vez, las células T presentes en la sangre, los pulmones u otros órganos reconocen el berilio, proliferan y forman clones de células T. Entonces, estos clones liberan citocinas proinflamatorias, como factor de necrosis tumoral alfa, interleucina-2 e interferón-gamma. Estas citocinas amplifican la respuesta inmunitaria y esto da lugar a la formación de infiltrados de células mononucleares y granulomas no caseificantes en los órganos específicos en los que se ha depositado berilio.

En promedio, alrededor del 2 al 6% de las personas expuestas al berilio desarrollan sensibilización (definida por la proliferación de linfocitos de sangre contra las sales de berilio in vitro); con la mayoría de las personas sensibilizadas que progresan a la enfermedad. En ciertos grupos de alto riesgo, como los operarios que manipulan metales y aleaciones de berilio, la prevalencia de la beriliosis crónica es > 17%. Los trabajadores con exposiciones indirectas, como asistentes administrativos y guardias de seguridad, también desarrollan la sensibilización y la enfermedad, pero a tasas más bajas.

La consecuencia patológica típica es

• Reacción granulomatosa difusa pulmonar, hiliar y de los ganglios mediastínicos que es histológicamente indistinguible de la sarcoidosis

También puede observarse la formación temprana de granulomas de células mononucleares y gigantes.

Cuando se toman células de los pulmones mediante lavado durante una broncoscopia se encuentran muchos linfocitos. Estos células T proliferan cuando se los expone al berilio in vitro, como sucede con las células de la sangre (un estudio conocido como prueba de proliferación de linfocitos con berilio).

Los pacientes con beriliosis crónica suelen tener disnea, tos, sudores nocturnos, cansancio, pérdida de peso y un patrón radiográfico torácico variable, típicamente muestra opacidades nodulares en las zonas pulmonares media y superior, a menudo con adenopatías hiliares y mediastínicas. Los pacientes refieren disnea de esfuerzo lenta y progresiva, tos, dolor torácico, pérdida de peso, sudores nocturnos y astenia. Los síntomas pueden desarrollarse en el transcurso de meses de la primera exposición o > 30 años después de ella haber cesado. Algunas personas permanecen asintomáticas.

• Prueba de proliferación de linfocitos con berilio (mediante el empleo de células de sangre periférica o de lavado broncoalveolar)

• Radiografía de tórax o TC

El diagnóstico de la enfermedad por berilio depende de los antecedentes de exposición, las manifestaciones clínicas apropiadas y una prueba anormal de proliferación de linfocitos con berilio (BeLPT, en la cual se cultivan linfocitos con sulfato de berilio) en sangre, líquido de lavado broncoalveolar o ambos. El diagnóstico de la enfermedad por berilio requiere 2 resultados anormales de BeLPT o un resultado anormal y uno limítrofe en sangre periférica, o un solo resultado de BeLPT anormal de células del lavado broncoalveolar.

La enfermedad por berilio agudo se distingue de la enfermedad crónica basada en antecedentes de un nivel muy alto de exposición, seguido de tos seca de comienzo súbito y disnea progresiva con el esfuerzo, además de signos y síntomas sistémicos (conjuntivitis, dermatitis, faringitis, laringotraqueobronquitis). Además, los hallazgos radiológicos se evidencian entre 1 y 3 semanas después de la exposición.

En la enfermedad crónica por berilio, los signos y síntomas están presentes durante al menos un año y la presentación clínica puede variar desde asintomática a tos seca, disnea progresiva, fatiga y sudores nocturnos (1). Como la BeLPT realizada en células del lavado broncoalveolar es muy sensible y específica, ayuda a distinguir la beriliosis crónica de la sarcoidosis y otras formas de enfermedad pulmonar difusa. Debido a que los niveles de la enzima convertidora de angiotensina en suero no son sensibles y, cuando son positivos, no distinguen entre exposición y enfermedad, estos niveles no se miden de manera rutinaria (2).

La radiografía de tórax puede ser normal o mostrar infiltrados difusos que pueden ser nodulares, reticulares o con aspecto nebuloso en vidrio esmerilado, a menudo con adenopatías hiliares similares al patrón observado en la sarcoidosis. También hay un patrón miliar. La TC de alta resolución (de cortes finos) es más sensible que la radiografía, aunque existen casos de enfermedad comprobada por biopsia en personas con resultados normales en los estudios por imágenes.

La beriliosis aguda puede ser mortal, si bien el pronóstico suele ser excelente, salvo que se produzca la progresión a una enfermedad crónica. La beriliosis crónica a menudo produce la pérdida progresiva de la función respiratoria. Las alteraciones tempranas consisten en obstrucción del flujo de aire y disminución de la oxigenación en los gases en sangre arterial (GSA) en reposo y durante la prueba de esfuerzo. Más tarde aparece una disminución de la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) y restricción. La hipertensión pulmonar y la insuficiencia ventricular derecha aparecen en alrededor del 10% de los casos, con muerte por cor pulmonale.

La sensibilización al berilio progresa a la beriliosis crónica a un ritmo de alrededor de 6%/año después de la detección inicial a través de los programas de vigilancia médica en el lugar de trabajo. Los nódulos subcutáneos granulomatosos causados por la inoculación con polvo o astillas de berilio suelen persistir hasta que se extirpan.

• Corticosteroides

• En la beriliosis aguda, a veces ventilación mecánica

• En la beriliosis crónica, a veces terapia con oxigeno, rehabilitación pulmonar y tratamiento para la insuficiencia ventricular derecha

• En la beriliosis crónica terminal, en ocasiones trasplante de pulmón

En la beriliosis aguda, los pulmones a menudo se tornan edematosos y hemorrágicos. La ventilación mecánica es necesaria en los pacientes graves.

En la beriliosis crónica, algunos pacientes nunca requieren tratamiento porque la enfermedad progresa con relativa lentitud. Cuando es necesario, el tratamiento se realiza con corticoides, que disminuyen los síntomas y mejoran la oxigenación. En general, el tratamiento se inicia sólo en pacientes con síntomas importantes y evidencia de intercambio gaseoso anormal o de una disminución acelerada de la función pulmonar o de la oxigenación. Las tasas de mortalidad globales informadas oscilan entre 5 y 38% (1).

En pacientes sintomáticos con función pulmonar anormal, se administra prednisona, de 40 a 60 mg 1 vez al día o en días alternos durante 3 a 6 meses. Luego se vuelven a evaluar la fisiología pulmonar y el intercambio de gases para documentar la respuesta al tratamiento y la dosis se disminuye gradualmente a la dosis más baja que mantenga la mejoría sintomática y objetiva (en general, 5 a 10 mg por vía oral 1 vez al día o en días alternos). En general, se precisa tratamiento de por vida con corticoides. Los corticosteroides inhalados no parecen mejorar la función pulmonar, pero pueden considerarse para el alivio sintomático de la tos y la disnea en pacientes que no están tomando corticosteroides sistémicos (2). Hay evidencia anecdótica de que el agregado de metotrexato (10 a 25 mg por vía oral 1 vez alsemana) reduce la necesidad de corticoides como en la sarcoidosis. La azatioprina, que también se usa en la sarcoidosis, no se ha recomendado en la enfermedad crónica por berilio.

Es rara la remisión espontánea de la beriliosis crónica. En pacientes con enfermedad terminal, el trasplante de pulmón puede salvar la vida. Otras medidas sintomáticas, como terapia con oxigeno, rehabilitación pulmonar y fármacos para el tratamiento de la insuficiencia ventricular derecha, se utilizan según sea necesario.

La supresión del polvo industrial es la base para prevenir la exposición al berilio. La exposición debe limitarse a niveles tan bajos como sea razonablemente posible; 0,2 microgramos por metro cúbico de aire, con un promedio de más de 8 horas y una exposición limitada a corto plazo a 2,0 microgramos por metro cúbico de aire, durante un período de evaluación de 15 minutos (véase OSHA Final Rule to Protect Workers from Beryllium Exposure).

Para todos los trabajadores expuestos, incluso aquellos con contacto indirecto, se recomienda la vigilancia médica mediante la prueba de proliferación de linfocitos con berilio en sangre y la radiografía de tórax. Tanto la beriliosis aguda como la crónica deben reconocerse con prontitud, y los trabajadores afectados deben ser retirados de una exposición posterior al berilio. Las personas con alto riesgo deben someterse a pruebas de cribado para detectar cáncer de pulmón mediante TC en baja dosis (1).

1. Balmes JR, Abraham JL, Dwiek RA, et al: An official American Thoracic Society statement: Diagnosis and management of beryllium sensitivity and chronic beryllium disease. Am J Respir Crit Care Med 190(10):e34–e59, 2014. doi: 10.1164/rccm.201409-1722ST