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Glomerulonefritis de progresión rápida (GNPR)

(Glomerulonefritis con formación de medialunas)

Por

Frank O'Brien

, MD, Washington University in St. Louis

Última modificación del contenido ene 2020
Información: para pacientes
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La glomerulonefritis de progresión rápida es un síndrome nefrítico agudo que se asocia con la formación de medialunas glomerulares microscópicas con progresión a insuficiencia renal en semanas o meses. El diagnóstico se basa en la anamnesis, el análisis de orina, las pruebas serológicas y la biopsia renal. El tratamiento se realiza con corticoides, con o sin ciclofosfamidao rituximab, y a veces, plasmaféresis.

La glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNRP), un tipo de síndrome nefrítico, es un diagnóstico anatomopatológico que se acompaña de la formación extensa de medialunas glomerulares (es decir, > 50% de los glomérulos biopsiados contienen medialunas que pueden observarse en la biopsia); si no se trata, progresa a una enfermedad renal terminal en semanas o meses. Es de relativa infrecuencia, afecta al 10 a 15% de los pacientes con glomerulonefritis y se produce principalmente en pacientes de 20 a 50 años. Los tipos y causas se clasifican según los hallazgos en la microscopia de inmunfluorescencia y las pruebas serológicas (p. ej., anticuerpo anti-MBG, anticuerpo anticitoplasma del neutrófilo [ANCA], véase tabla Clasificación de la glomerulonefritis de progresión rápida según la microscopia de fluorescencia).

Tabla
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Clasificación de la glomerulonefritis de progresión rápida según la microscopia de fluorescencia

Tipo

Porcentaje de los casos de GNPR

Causas

Mediada por anticuerpos anti-MBG

10%

GN anti-MBG (sin hemorragia pulmonar*)

Síndrome de Goodpasture (con hemorragia pulmonar)

Inmunomediadas por complejos

40%

Causas posinfecciosas:

Trastornos del tejido conectivo:

Otras glomerulopatías:

Pauciinmunitarias

50%

Enfermedad renal limitada (p. ej., GN idiopática con medialunas)

Positiva para dos anticuerpos

Infrecuente

Igual que para los tipos mediados por anticuerpos anti-MBG y pauciinmunitarios

*Cuando también se ve afectado el pulmón, la glomerulonefritis anti-MBG se llama síndrome de Goodpasture.

MBG = membrana basal glomerular; GN = glomerulonefritis; GNPR = glomerulonefritis de progresión rápida; IgA = immunoglobulina A.

Enfermedad por anticuerpos contra la membrana basal glomerular

La enfermedad por anticuerpos contra la membrana basal glomerular (MBG) es una glomerulonefritis autoinmunitaria que representa hasta el 10% de los casos de GNPR. Puede aparecer cuando una exposición respiratoria (p. ej., el humo de cigarrillo, una infección de las vías respiratorias superiores.) o algún otro estímulo expone el colágeno de los capilares alveolares, lo que desencadena la formación de anticuerpos anticolágeno. Estos anticuerpos reaccionan en forma cruzada con la MBG, fijan el complemento y desencadenan una respuesta inflamatoria mediada por células en los riñones y, en general, en los pulmones.

El término síndrome de Goopasture se aplica a una combinación de glomerulonefritis con hemorragia alveolar en presencia de anticuerpos anti-MBG. La glomerulonefritis sin hemorragia alveolar en presencia de anticuerpos anti-MBG se llama glomerulonefritis anti-MBG. La tinción inmunofluorescente de las biopsias de tejido renal demuestra depósitos lineales de IgG.

GNRP por complejos inmunes

La GNPR por inmunocomplejos complica numerosas infecciones y trastornos del tejido conectivo, y también se produce con otras glomerulopatías primarias.

La tinción por inmunofluorescencia muestra depósitos inmunitarios granulares no específicos. Este cuadro representa el 40% de los casos de GNPR. En general, la patogenia se desconoce.

GNRP pauciinmunitaria

La GNPR pauciinmunitaria se distingue por la ausencia de complejos inmunitarios o de depósitos de complemento en la tinción inmunofluorescente. Representa hasta el 50% de todos los casos de GNPR. Casi todos los pacientes tienen una concentración aumentada de anticuerpos anticitoplasmas de neutrófilos (ANCA, generalmente ANCA-antiproteinasa 3 o ANCA-mieloperoxidasa) y vasculitis sistémica.

Enfermedad por anticuerpos dobles

La enfermedad por anticuerpos dobles ocurre con anticuerpos anti-MBG y ANCA. Es rara.

GNRP idiopática

Los casos idiopáticos son infrecuentes. Incluyen a los pacientes con alguna de las siguientes características:

  • Complejos inmunitarios pero sin una causa evidente como infección, trastorno del tejido conectivo o trastorno glomerular

  • Características pauciinmunitarias, pero ausencia de anticuerpos ANCA.

Signos y síntomas

En general, las manifestaciones son insidiosas, con debilidad, fatiga, fiebre, náuseas, vómitos, anorexia, artralgia y dolor abdominal. Algunos pacientes presentan cuadros similares a los de la glomerulonefritis postinfecciosa, con hematuria de aparición abrupta. Aproximadamente el 50% de los pacientes tiene edema y antecedentes de una enfermedad aguda similar a la influenza en las 4 semanas anteriores a la aparición de la insuficiencia renal, por lo general seguida por una oliguria grave. El síndrome nefrótico se presenta en un 10 a 30% de los casos. La hipertensión es poco común y rara vez, grave. Los pacientes con enfermedad por anticuerpos anti-MBG pueden tener hemorragia pulmonar, que puede manifestarse con una hemoptisis o detectarse solo mediante la observación de infiltrados alveolares difusos en la radiografía de tórax (síndrome pulmonar-renal o síndrome hemorrágico alveolar difuso).

Diagnóstico

  • Insuficiencia renal progresiva a lo largo de semanas o meses

  • Sedimento urinario nefrítico

  • Pruebas serológicas

  • Niveles de complemento en el suero

  • Biopsia renal

El diagnóstico se sospecha en presencia de una lesión renal aguda en pacientes con hematuria y hematíes dismórficos o cilindros hemáticos. Las pruebas por realizar son la determinación de creatinina sérica, el análisis de orina, el hemograma completo, las pruebas serológicas y la biopsia renal. En general, el diagnóstico se establece a partir de las pruebas serológicas y la biopsia.

La creatinina sérica casi siempre está elevada.

El análisis de orina muestra que la hematuria está siempre presente, y pueden detectarse cilindros hemáticos. Es frecuente el sedimento "telescópico" (es decir, un sedimento con múltiples elementos, entre ellos, leucocitos, hematíes dismórficos, y cilindros leucocitarios, hemáticos, granulares, céreos y anchos).

En el hemograma completo a menudo se observa anemia, y es común la leucocitosis.

Las pruebas serológicas deben incluir determinaciones de los títulos de anticuerpos anti-MBG (enfermedad por anticuerpos anti-MBG), antiestreptolisina O, anticuerpos anti-DNA o crioglobulinas (GNPR por inmunocomplejos) y anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) (GNPR pauciinmunitaria).

Las determinaciones del complemento pueden ser útiles si se sospecha GNPR por inmunocomplejos, porque es usual su disminución en la sangre.

La biopsia renal temprana es esencial. La característica común a todos los tipos de GNPR es la proliferación focal de células epiteliales glomerulares, a veces intercaladas con numerosos neutrófilos que forman una masa celular en medialuna y que llena el espacio de Bowman en > 50% del glomérulo. Por lo general, el ovillo glomerular aparece hipocelular y se colapsa. Puede producirse una necrosis dentro del ovillo o afectar la semiluna, que puede ser la anomalía más prominente. En estos pacientes, deben buscarse evidencias histológicas de vasculitis.

Los hallazgos en la microscopia de inmunofluorescencia difieren en cada tipo:

  • En la enfermedad por anticuerpos anti-MBG, es más prominente el depósito lineal o en cinta de IgG a lo largo de la MBG, a menudo acompañado de depósito lineal, y a veces granular, de C3.

  • En la GNPR por inmunocomplejos, la inmunofluorescencia revela depósitos difusos e irregulares de IgG y C3 en el mesangio.

  • En la GNPR pauciinmunitaria, no se detectan tinciones inmunológicas ni depósitos. Sin embargo, aparece fibrina dentro de las semilunas, independientemente del patrón de fluorescencia.

  • En la GNPR por anticuerpos dobles, se presenta tinción lineal de la MBG.

  • En la GNPR idiopática, algunos pacientes presentan inmunocomplejos y otros tienen ausencia de inmunotinción y depósitos.

Pronóstico

La remisión espontánea es rara, y el 80 a 90% de los pacientes no tratados progresa a una enfermedad renal terminal dentro de los 6 meses. El pronóstico mejora con el tratamiento temprano.

Los factores pronósticos favorables incluyen la GNPR de las siguientes causas:

Los factores pronósticos desfavorables incluyen los siguientes:

  • Edad > 60 años

  • Insuficiencia renal oligúrica

  • Concentración de creatinina en suero más alta

  • Semilunas circunferenciales en > 75% del glomérulo

  • Entre pacientes con GNPR pauciinmunitaria, falta de respuesta al tratamiento

Aproximadamente el 30% de los pacientes con GNPR pauciinmunitaria no mejora con el tratamiento; en este grupo, un 40% requiere diálisis, y un 33% muere dentro de los 4 años. Por el contrario, entre los pacientes que mejoran con el tratamiento, < 20% requiere diálisis, y alrededor de un 3% fallece.

Los pacientes con enfermedad por anticuerpos dobles parecen tener un pronóstico renal un poco mejor que el de aquellos con solo enfermedad por anticuerpos anti-MBG, y peor que el de los pacientes con enfermedad pauciinmunitaria.

Los pacientes que recuperan la función renal después de la GNPR muestran cambios histopatológicos residuales, en especial en el glomérulo, que consisten principalmente en hipercelularidad, con poca o ninguna esclerosis dentro del ovillo glomerular o en las células epiteliales y mínima fibrosis en el intersticio.

Por lo general, la muerte se debe a causas infecciosas o cardíacas, siempre que el deceso por uremia se evite con la diálisis.

Tratamiento

  • Corticosteroides

  • Ciclofosfamida

  • Rituximab

  • Plasmaféresis

El tratamiento varía de acuerdo con el tipo de enfermedad, aunque ningún régimen se ha estudiado en forma rigurosa. La terapia debe iniciarse en forma temprana, idealmente cuando la creatinina sérica se encuentra por debajo de los 5 mg/dL (442 micromol/L) y antes de que la biopsia muestre compromiso en semiluna de todos los glomérulos, o semilunas con intersticio fibrótico y túbulos atróficos. Incluso los pacientes con compromiso renal y niveles de creatinina más altos deben ser tratados agresivamente si no requieren tratamiento inmediato con terapia de reemplazo renal. El tratamiento se hace menos eficaz a medida que estas características se tornan más prominentes y puede causar daño a algunos pacientes (p. ej., los ancianos o aquellos con infecciones).

El tratamiento varía de acuerdo con el tipo de enfermedad, aunque ningún régimen se ha estudiado en forma rigurosa.

En general se administran corticoesteroides y ciclofosfamida o rituximab. Para la GNPR por inmunocomplejos y la pauciinmunitaria, los corticoides (1 g de metilprednisolona IV por día, durante 30 minutos, 3 a 5 días, seguidos por 1 mg/kg de prednisona por vía oral 1 vez al día) pueden reducir la concentración sérica de creatinina o retrasar la diálisis durante > 3 años en el 50% de los pacientes.

La ciclofosfamida, en dosis de 1,5 a 2 mg/kg por vía oral 1 vez al día, suele administrarse y puede beneficiar especialmente a los pacientes con anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA)-positivos; los regímenes por pulsos mensuales pueden causar menos efectos adversos (p. ej., leucopenia, infección) que la terapia oral debido a una menor acumulación de las dosis, pero su papel aún no está bien definido. Típicamente, se administran en forma continua prednisona y ciclofosfamida junto con plasmaféresis para la enfermedad por anticuerpos anti-MBG (membrana basal glomerular), para reducir al mínimo la formación de nuevos anticuerpos. En general, los pacientes con cuadros idiopáticos se tratan con corticoides y ciclofosfamida, pero son escasos los datos sobre su eficacia.

Rituximab 375 mg/m2 por semana durante 4 semanas como se utiliza en el ensayo RAVE (título formal: Rituximab in ANCA-Associated Vasculitis) (1). Un régimen alternativo es una dosis inicial de 1 g seguida de otra dosis de 1 g 2 semanas más tarde. El rituximab no se ha utilizado para el tratamiento de la enfermedad anti-MBG.

La plasmaféresis (intercambios diarios de 3 a 4 L durante 14 días) se recomienda para la enfermedad por anticuerpos anti-MBG. También debe considerarse la plasmaféresis para la GNPR compleja inmune y pauciinmune asociada con ANCA con hemorragia pulmonar o disfunción renal grave en la presentación (creatinina sérica > 5 a 7 mg/dL [442 a 618,8 micromol/L] o dependencia de la diálisis). Se cree que la plasmaféresis es eficaz porque elimina rápidamente los anticuerpos libres, los complejos inmunitarios intactos y los mediadores de la inflamación (p. ej., fibrinógeno, complemento).

La terapia inmunosupresora agresiva también puede ser beneficiosa en pacientes que presentan niveles de creatinina más altos. La plasmaféresis combinada con prednisona y ciclofosfamida benefició a pacientes con afectación renal que no requirieron terapia inmediata de reemplazo renal, incluso si los niveles de creatinina estaban elevados por encima de 5 a 7 mg/dL (442 a 618.8 micromol/L) (2).

El trasplante renal es eficaz en todos los tipos, pero la enfermedad puede reaparecer en el órgano injertado; el riesgo disminuye con el tiempo. En la enfermedad por anticuerpos anti-MBG, los títulos de anticuerpos deben ser indetectables al menos durante 12 meses antes del trasplante. Para los pacientes con GNPR pauciinmune, la actividad de la enfermedad debe mantenerse quiescente durante al menos 6 meses antes del trasplante; no es necesario que los títulos de ANCA sean suprimidos.

Referencias del tratamiento

  • Jones RB, Cohen Tervaert JW, Hauser T: Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med 363:211-220, 2010. doi: 10.1056/NEJMoa0909169. 

  • Levy JB, Turner AN, Rees AJ, et al: Long-term outcome of anti-glomerular basement membrane antibody disease treated with plasma exchange and immunosuppression. Ann Intern Med 134(11):1033-1042, 2001.

Conceptos clave

  • Considerar una glomerulonefritis rápidamente progresiva si los pacientes tienen una lesión renal aguda con hematuria y hematíes dismórficos o cilindros hemáticos, especialmente con síntomas generales subagudos o inespecíficos (p. ej., fatiga, fiebre, anorexia, artralgias, dolor abdominal).

  • Realizar pruebas serológicas y una biopsia renal temprana.

  • Iniciar el tratamiento en forma temprana con corticoides y ciclofosfamida, y a menudo con plasmaféresis.

  • Considerar el trasplante renal después de controlada la actividad de la enfermedad.

Fármacos mencionados en este artículo

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CYTOXAN (LYOPHILIZED)
RITUXAN
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