Seguridad farmacológica en el embarazo

Hasta la década de 2010, la U.S. Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos clasificaba los fármacos de venta libre y de venta bajo receta en 5 categorías de seguridad para su uso durante el embarazo (A, B, C, D, X). Sin embargo, se han realizado muy pocos estudios bien controlados sobre agentes terapeúticos en mujeres embarazadas. La mayor parte de la información sobre la seguridad de los fármacos durante el embarazo deriva de estudios en animales, estudios no controlados y estudios de vigilancia poscomercialización. En consecuencia, el sistema de clasificación de la FDA generó confusión y dificultad para aplicar la información disponible a las decisiones clínicas. En diciembre de 2014, la FDA respondió con una indicación de que las categorías de embarazo A, B, C, D y X sean retiradas del etiquetado de todos los medicamentos.

En lugar de las categorías, la FDA ahora requiere que la etiqueta proporcione información sobre el medicamento específico en un formato coherente (llamado the final rule o Pregnancy and Lactation Labeling (Drugs) Final Rule [PLLR]).

La información requerida por la FDA tiene 3 subsecciones:

• Embarazo: información relevante sobre el uso del fármaco en mujeres embarazadas (p. ej., dosificación, riesgos fetales) e información acerca de si existe un registro que recoja y mantenga datos sobre cómo el medicamento afecta a las mujeres embarazadas

• Lactancia: información sobre el uso del medicamento durante la lactancia (p. ej., cantidad de fármaco en la leche materna, efectos potenciales en el lactante)

• Hombres y mujeres en edad reproductiva: información sobre pruebas de embarazo, anticoncepción e infertilidad en lo que respecta a la droga

Las subsecciones sobre embarazo y lactancia incluyen cada una tres subtítulos (revisión de los riesgos, consideraciones clínicas y datos) que proporcionan más detalles. La regla final no se aplica a los medicamentos de venta libre (que se venden sin prescripción médica).

Durante el embarazo, a menudo se requieren fármacos para tratar ciertos trastornos. En general, si el beneficio potencial supera los riesgos conocidos, puede considerarse fármacos para el tratamiento de trastornos durante el embarazo.

No todos los medicamentos u otras sustancias en la circulación materna cruzan la placenta (se transfieren) hacia el feto. Algunos fármacos que atraviesan la placenta pueden tener un efecto tóxico directo o un efecto teratogénico. Los medicamentos que no cruzan la placenta aún pueden dañar al feto por

• Constricción de los vasos placentarios perjudicando así el intercambio de gases y nutrientes

• Producción de hipertonía uterina grave que produce lesiones anóxicas

• Alteración de la fisiología materna (p. ej., causando hipotensión)

Para obtener una lista de algunos medicamentos con efectos adversos durante el embarazo, véase tabla Seguridad de ciertos fármacos en el embarazo.

Los fármacos difunden a través de la placenta de manera similar a la que cruzan las barreras epiteliales (véase Absorción). Si un fármaco cruza rápidamente la placenta y cómo lo hace depende del peso molecular del agente, la extensión de su unión a otras sustancias (p. ej., proteínas transportadoras), el área disponible para el intercambio a través de las vellosidades placentarias y la cantidad de fármaco metabolizado por la placenta. La mayoría de los fármacos con un peso molecular de < 500 daltons cruzan rápidamente la placenta e ingresan en la circulación fetal. Las sustancias con un peso molecular mayor (p. ej., los fármacos que se unen a proteínas) en general no cruzan la placenta. Una excepción es la inmunoglobulina G, que puede usarse para tratar alteraciones como la trombocitopenia fetal aloinmunitaria o la hemacromatosis fetal. En general, el equilibrio entre las concentraciones en la sangre materna y los tejidos fetales toma al menos 30 a 60 min; sin embargo, algunos fármacos no alcanzan concentraciones similares en la circulación materna y fetal.

El efecto de un fármaco sobre el feto depende en gran medida de la edad fetal en el momento de la exposición, la permeabilidad placentaria, los factores maternos, la potencia del fármaco y la dosificación del fármaco.

La edad fetal afecta el tipo de efecto del fármaco:

• Antes del día 20 después de la fertilización: los fármacos administrados antes de este momento típicamente tienen un efecto de todo o nada: matan al embrión o no lo afectan para nada. La teratogénesis es improbable durante este período.

• Durante la organogénesis (entre los 20 y los 56 días después de la fertilización): la teratogénesis es más probable durante este período. Los fármacos que alcanzan al embrión durante este período pueden producir aborto espontáneo, un defecto anatómico macroscópico subletal (efecto teratógeno verdadero), una embriopatía encubierta (un defecto metabólico o funcional sutil que puede manifestarse más adelante en la vida), o un aumento del riesgo de cáncer durante la infancia (p. ej., cuando la madre recibe yodo radiactivo para tratar un cáncer de tiroides); o los fármacos podrían no tener un efecto mensurable.

• Después de la organogénesis (en el segundo y tercer trimestre): la teratogénesis es improbable, pero los fármacos pueden alterar el crecimiento y la función de órganos y tejidos normalmente formados. A medida que aumenta el metabolismo placentario, las dosis deben ser más altas para que se produzcan efectos fetales adversos.

Los factores maternos incluyen aquellos que influyen sobre la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción de los medicamentos. Por ejemplo, las náuseas y los vómitos pueden disminuir la absorción de un medicamento por vía oral.

La tasa global de defectos congénitos estructurales mayores en los Estados Unidos es de aproximadamente 3% (1); la mayoría de las malformaciones se deben a causas genéticas, ambientales, multifactoriales o desconocidas. Es difícil determinar la tasa global de malformaciones congénitas causadas por fármacos terapéuticos. A modo de ejemplo, en un estudio que incluyó 5504 casos de defectos congénitos, solo el 20% tenía una causa definida y < 1% de los casos con causas conocidas se debió a medicamentos (2).

La vacunación es tan efectiva en la mujer embarazada como en la que no lo está.

Se recomienda la vacuna contra la gripe para todas las mujeres embarazadas durante la temporada de gripe.

La vacuna contra el tétanos, la difteria y la tos ferina (Tdap) se recomienda para todas las mujeres embarazadas durante el tercer trimestre.

Los CDC recomiendan la vacunación contra la COVID-19 para todas las personas de 5 años y mayores, incluidas las que están embarazadas, amamantando, que intentan quedar embarazadas o que podrían quedar embarazadas en el futuro. La evidencia sobre la seguridad y la eficacia de la vacuna contra la COVID-19 durante el embarazo ha aumentado. Estos datos sugieren que los beneficios de recibir una vacuna contra la COVID-19 superan cualquier riesgo conocido o potencial de la vacunación durante el embarazo. (Véase también CDC: COVID-19 Vaccines While Pregnant or Breastfeeding.)

En agosto de 2023, la US Food and Drug Administration aprobó el uso de una vacuna contra el virus sincitial respiratorio (RSV) en pacientes embarazadas entre las 32 y 36 semanas de edad gestacional, con la advertencia de evitar su uso antes de las 32 semanas. Los ensayos clínicos han encontrado un aumento de las tasas de parto pretérmino, preeclampsia durante el embarazo y bajo peso al nacer e ictericia en los lactantes después de la administración prenatal de la vacuna contra RSV frente al placebo; se necesitan más estudios para evaluar estos riesgos potenciales (3).

Otras vacunas deben reservarse para situaciones en las que la mujer o el feto tienen un riesgo significativo de exposición a una infección peligrosa y el riesgo de los efectos adversos es bajo. La vacunación contra el cólera, la hepatitis A, la hepatitis B, el sarampión, la parotiditis, la peste, la poliomielitis, la rabia, la fiebre tifoidea y la fiebre amarilla pueden administrarse durante el embarazo si el riesgo de infección es importante.

No deben administrarse vacunas a virus vivo a mujeres que se duda estén embarazadas. La vacuna contra la rubéola, una vacuna con virus atenuados, puede causar una infección placentaria y fetal subclínica. Sin embargo, no se han confirmado defectos en los neonatos debidos a la vacuna antirubeólica, y no es necesario prevenir a las mujeres vacunadas inadvertidamente durante la primera parte del embarazo sobre la necesidad de interrumpirlo debido sólo al riesgo teórico de la vacuna. La vacuna antivaricela es otra vacuna de virus atenuados que puede infectar potencialmente al feto; el riesgo es más alto entre las semanas 13 y 22. Esta vacuna está contraindicada durante el embarazo.

Algunos antivirales (p. ej., zidovudina y ritonavir para la infección por HIV) se han utilizado de manera segura durante el embarazo durante muchos años. Sin embargo, algunos antivirales pueden provocar riesgos significativos para el feto.

El embarazo se asocia con un mayor riesgo de COVID-19 grave. Para las pacientes embarazadas con COVID-19 leve a moderado, el United States National Institutes of Health (NIH) recomienda el uso de nirmatrelvir-ritonavir (4) o remdesivir (5), si está indicado. El American College of Obstetricians and Gynecologists informa que puede considerarse el uso de nirmatrelvir-ritonavir, en particular en pacientes con al menos un factor de riesgo adicional para enfermedad grave. En las pacientes embarazadas hospitalizadas por COVID-19, el NIH recomienda el uso de baricitinib o tocilizumab, si está indicado.

Los antivirales para influenza deben iniciarse lo antes posible, sin esperar los resultados de las pruebas para confirmar el diagnóstico, porque el tratamiento dentro de las 48 horas del inicio de la enfermedad es más eficaz. Sin embargo, el tratamiento en cualquier momento de la infección reduce el riesgo de complicaciones graves. No se han realizado estudios clínicos controlados sobre zanamivir y oseltamivir en mujeres embarazadas; sin embargo, muchos estudios observacionales indican que su uso durante el embarazo no aumenta el riesgo de efectos adversos. Hay menos datos sobre la seguridad del peramivir durante el embarazo y no hay datos sobre el uso de baloxavir en mujeres embarazadas. Los profesionales de la salud deben informar a las mujeres embarazadas cuáles son los signos y síntomas de la gripe y aconsejarles que busquen tratamiento tan pronto como comiencen los síntomas.

El aciclovir (oral y tópico) parece ser seguro durante el embarazo.

Los antidepresivos, en particular inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), se utilizan comúnmente durante el embarazo porque la prevalencia de depresión clínica durante el embarazo es alta (7 a 12% en una revisión) (6). Los cambios fisiológicos y psicosociales durante el embarazo pueden afectar a la depresión (posiblemente empeorándola) y, es probable que reduzcan la respuesta a los antidepresivos. Idealmente, un equipo multidisciplinario que incluya un obstetra y un especialista en psiquiatría deben manejar la depresión durante el embarazo.

Se les debe preguntar a las mujeres embarazadas que toman antidepresivos acerca de los síntomas depresivos en cada visita prenatal, se deben hacer las pruebas fetales adecuadas. Puede incluir las siguientes:

• Evaluación detallada de la anatomía fetal durante el segundo trimestre

• Si una mujer embarazada toma paroxetina, se debe hacer ecocardiografía para evaluar el corazón del feto debido a que, en algunos estudios, la paroxetina pareció aumentar el riesgo de cardiopatías congénitas

Para reducir el riesgo de síntomas de abstinencia en el recién nacido, los médicos deben considerar reducir la dosis de todos los antidepresivos a la dosis efectiva más baja durante el tercer trimestre. Sin embargo, los beneficios de la reducción de dosis deben sopesarse contra el riesgo de recurrencia de los síntomas y la depresión posparto. La depresión posparto es común, frecuentemente no reconocida, y debe ser tratada rápidamente. Las visitas periódicas con un psiquiatra y/o trabajadores sociales pueden ser útiles.

1. 1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Update on overall prevalence of major birth defects--Atlanta, Georgia, 1978-2005. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 57(1):1-5, 2008.

2. 2. Feldkamp ML, Carey JC, Byrne JLB, Krikov S, Botto LD: Etiology and clinical presentation of birth defects: population based study. BMJ 357:j2249, 2017. Publicado el 30 de mayo de 2017. doi:10.1136/bmj.j2249

3. 3. U.S. Food and Drug Administration (FDA): FDA Approves First Vaccine for Pregnant Individuals to Prevent RSV in Infants. FDA News Release, 21 de agosto de 2023.

4. 4. Garneau WM, Jones-Beatty K, Ufua MO, et al: Analysis of clinical outcomes of pregnant patients treated with nirmatrelvir and ritonavir for acute SARS-CoV-2 infection. JAMA Netw Open 5(11):e2244141, 2022. Publicado el 1 de noviembre de 2022. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.44141

5. 5. Liggins GC, Howie RN: A controlled trial of antepartum glucocorticoid treatment for prevention of the respiratory distress syndrome in premature infants. Pediatrics 50(4):515-525, 1972.

6. 6. Bennett HA, Einarson A, Taddio A, et al: Prevalence of depression during pregnancy: systematic review [published correction appears in Obstet Gynecol 103(6):1344, 2004]. Obstet Gynecol 103(4):698-709, 2004. doi:10.1097/01.AOG.0000116689.75396.5f

1. The FDA's Content and Format of Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products; Requirements for Pregnancy and Lactation Labeling: este documento analiza el cambio en el etiquetado de los fármacos para el embarazo; elimina las categorías relacionadas con el embarazo (A, B, C, D, X) y las reemplaza por información más útil y detallada. El nuevo etiquetado requiere un resumen de los riesgos del uso de drogas durante el embarazo y la lactancia, datos para avalar ese resumen e información relevante para ayudar a los profesionales de la salud a tomar decisiones para la prescripción y aconsejar a las mujeres sobre el uso de drogas durante el embarazo y la lactancia.

2. Teratogen Information System: este sitio web proporciona recursos para ayudar a los médicos a determinar los riesgos de los fármacos (y de la exposición ambiental [p. ej., vacunas, infecciones]) durante el embarazo. [Proporciona información de expertos sobre > 1700 fármacos (incluidos 200 de los fármacos prescritos con mayor frecuencia). Se resume la literatura clínica y experimental, y sobre la base de esa información, se asigna el riesgo teratogénico. Se requiere una subscripción.