La valina, la leucina y la isoleucina son aminoácidos de cadena ramificada; la deficiencia de enzimas involucradas en su metabolismo induce acumulación de ácidos orgánicos, con acidosis metabólica grave.
Hay numerosos trastornos del metabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada (véase la tabla), así como muchos otros trastornos del metabolismo de los aminoácidos y los ácidos orgánicos. Véase también Abordaje del paciente con un presunto trastorno hereditario del metabolismo.
Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce
Éste es un grupo de trastornos autosómicos recesivos causados por deficiencia de una o más subunidades de una deshidrogenasa activa en el segundo paso del catabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada. Si bien es bastante rara, la incidencia es significativa (quizá 1/200 nacimiento) en poblaciones menonitas.
Las manifestaciones clínicas son olor de los líquidos orgánicos similar al del jarabe de arce (particularmente intenso en el cerumen) y enfermedad fulminante en los primeros días de vida, que se inicia con vómitos y letargo, y progresa a convulsiones, coma y muerte de no mediar tratamiento. Los pacientes con formas más leves de la enfermedad pueden manifestar síntomas sólo durante episodios de estrés (p. ej., infección, cirugía).
Los hallazgos bioquímicos son cetonemia y acidemia intesas. El diagnóstico de la enfermedad de orina con olor a jarabe de arce se basa en el hallazgo de altas concentraciones plasmáticas de aminoácidos de cadena ramificada (en particular, leucina) y se confirma con la prueba genética. (Véase también evaluación de probables trastornos hereditarios del metabolismo).
En la etapa aguda, puede ser necesario el tratamiento de la enfermedad de orina con olor a jarabe de arce con diálisis peritoneal o hemodiálisis, junto con hidratación y nutrición IV (incluidas restricción proteica y alta dosis de dextrosa). Los pacientes deben ser monitorizados en forma estrecha para detectar edema cerebral y pancreatitis aguda.
El tratamiento a largo plazo es la restricción de aminoácidos de cadena ramificada; sin embargo, se requieren pequeñas cantidades para la función metabólica normal. La tiamina es un cofactor para la decarboxilación, y algunos pacientes responden de manera favorable a altas dosis de tiamina (hasta 200 mg por vía oral 1 vez al día). Se debe establecer un plan de emergencia para definir la forma de manejar la enfermedad aguda, que puede provocar una crisis metabólica. El trasplante hepático es curativo.
Acidemia isovalérica
El tercer paso del metabolismo de la leucina es la conversión de isovaleril CoA a 3-metilcrotonil CoA, un paso de deshidrogenación. La deficiencia de esta deshidrogenasa provoca acidemia isovalérica, conocida también como síndrome de los "pies sudorosos", porque el ácido isovalérico acumulado emite un olor similar al del sudor.
Las manifestaciones clínicas de la forma aguda aparecen en los primeros días de vida, con mala actitud alimentaria, vómitos y dificultad respiratoria a medida que los recién nacidos presentan grave acidosis metabólica con hiato aniónico, hipoglucemia e hiperamoniemia. A menudo, se observa supresión de la médula ósea. Una forma crónica, intermitente, puede no manifestarse durante varios meses o años.
El diagnóstico de la acidemia isovalérica se realiza por la detección altas concentraciones de ácido isovalérico y sus metabolitos en sangre u orina. (Véase también evaluación de probables trastornos hereditarios del metabolismo).
El tratamiento agudo de la acidemia isovalérica se basa en la hidratación y nutrición IV (incluida dextrosa en alta dosis) y en medidas para aumentar la excreción renal de ácido isovalérico por conjugación con glicina. Si estas medidas son insuficientes, puede requerirse exanguinotransfusión y diálisis peritoneal. El tratamiento a largo plazo consiste en retricción dietética de leucina y la continuación con suplementos de glicina y carnitina. El pronóstico con tratamiento es excelente.
Acidemia propiónica
La deficiencia de propionil CoA carboxilasa, la enzima responsable de metabolizar ácido propiónico a ácido metilmalónico, causa acumulación de ácido propiónico.
La enfermedad comienza en los primeros días o semanas de vida con mala actitud alimentaria, vómitos y dificultad respiratoria debidos a acitosis metabólica grave con hiato aniónico, hipoglucemia e hiperamoniemia. Puede haber convulsiones, y la supresión de la médula ósea es frecuente. Los factores de estrés fisiológicos pueden desencadenar episodios recurrentes. Los sobrevivientes pueden tener nefropatías tubulares, discapacidad intelectual y alteraciones neurológicas. También se puede observar acidemia propiónica como parte de la deficiencia múltiple de carboxilasa, la deficiencia de biotina o la deficiencia de biotinidasa.
El diagnóstico de la acidemia propiónica se sugiere frente al hallazgo de altas concentraciones de metabolitos del ácido propiónico, como metilcitrato y tiglato, y sus conjugados con glicina en sangre y orina, que se confirma por determinación de la actividad de la propionil CoA carboxilasa en leucocitos o fibroblastos cultivados y/o pruebas genéticas. (Véase también evaluación de probables trastornos hereditarios del metabolismo).
El tratamiento agudo de la acidemia propiónica consiste en hidratación (incluida la dextrosa en alta dosis) intravenosa, nutrición y restricción de proteínas; la carnitina puede ser beneficiosa. Si estas medidas son insuficientes, se puede requerir diálisis peritoneal o hemodiálisis. El tratamiento a largo plazo de la acidemia propiónica es la restricción dietética de los aminoácidos precursores y los ácidos grasos de cadena impar y, quizá, continuar con los suplementos de carnitina. Algunos pacientes responden a altas dosis de biotina, porque ésta es un cofactor de la propionil CoA y otras carboxilasas. Se deben considerar cursos intermitentes de antibióticos para la reducción de la carga de ácido propiónico resultante de las bacterias intestinales. Se debe establecer un plan de emergencia para definir la forma de manejar la enfermedad aguda, que puede provocar una crisis metabólica.
Acidemia metilmalónica
Este trastorno se debe a la deficiencia de metilmalonil CoA mutasa, que convierte la metilmalonil CoA (un producto de la carboxilación de propionil CoA) en succinil CoA. La adenosilcobalamina, un metabolito de la vitamina B12, es un cofactor; su deficiencia también puede causar acidemia metilmalónica (y además homocistinuria y anemia megaloblástica). Se acumula ácido metilmalónico. La edad de comienzo, las manifestaciones clínicas y el tratamiento son similares a los de la acidemia propiónica, excepto que en algunos pacientes puede ser útil la cobalamina en lugar de la biotina.
Más información
El siguiente es un recurso en inglés que puede ser útil. Tenga en cuenta que el MANUAL no es responsable por el contenido de este recurso.
Online Mendelian Inheritance in Man® (OMIM®) database: información completa sobre genes, localización molecular y cromosómica
