Le Manuel Merck

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Transmission des maladies monogéniques

Par

David N. Finegold

, MD, University of Pittsburgh

Dernière révision totale oct. 2019| Dernière modification du contenu oct. 2019
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Les gènes sont des segments d’acide désoxyribonucléique (ADN) qui contiennent le code pour une protéine spécifique qui fonctionne dans un ou plusieurs types de cellules de l’organisme.

Les chromosomes sont formés d’un très long brin d’ADN et contiennent de nombreux gènes (des centaines à des milliers). À l’exception de certaines cellules (par exemple, les spermatozoïdes et les ovules), chaque cellule humaine saine contient 23 paires de chromosomes. On compte 22 paires de chromosomes non sexuels (autosomiques) et une paire de chromosomes sexuels, soit un total de 46 chromosomes. Normalement, chaque paire se compose d’un chromosome provenant de la mère et d’un autre provenant du père.

Les chromosomes sexuels déterminent le sexe du fœtus. Une personne de sexe masculin a un chromosome X et un chromosome Y. Le chromosome X vient de sa mère et le chromosome Y vient de son père. Une personne de sexe féminin a deux chromosomes X. Un chromosome X vient de sa mère et l’autre chromosome X vient de son père.

Les traits (les caractéristiques déterminées par les gènes, comme la couleur des yeux) produits par un gène peuvent être caractérisés en

  • Dominant

  • Récessif

Les traits dominants sont exprimés même lorsqu’une seule copie du gène pour ce trait est présente.

Les traits récessifs portés par les chromosomes autosomiques peuvent s’exprimer uniquement en présence des deux copies du gène pour ce trait, car le gène correspondant qui ne code pas pour ce trait sur le chromosome apparié s’exprime généralement à sa place. Les personnes qui ont une copie d’un gène anormal codant pour un trait récessif (et qui ne sont donc pas touchées par la maladie) sont appelées porteuses.

Dans le cas des traits codominants, les deux copies d’un gène sont exprimées dans une certaine mesure. Le type sanguin est un exemple de trait codominant. Si une personne est porteuse d’un gène codant pour le groupe sanguin A et d’un gène codant pour le groupe sanguin B, les deux types sanguins A et B sont exprimés (groupe sanguin AB).

Un gène lié à l’X (lié au sexe) est un gène qui est porté sur un chromosome X. La liaison à l’X détermine aussi l’expression. Chez les hommes, la plupart des gènes du chromosome X, que le trait soit dominant ou récessif, sont exprimés parce qu’il n’y a pas de gène apparié pour compenser leur expression.

Pénétrance et expressivité

La pénétrance désigne la fréquence avec laquelle un trait est exprimé chez les personnes porteuses du gène de ce trait. La pénétrance peut être complète ou partielle. Un gène à pénétrance partielle ne s’exprime pas toujours même si le trait qu’il produit est dominant ou que le trait est récessif, mais présent sur les deux chromosomes. Si la moitié des personnes porteuses d’un gène exprime son trait, on dit que sa pénétrance est de 50 %.

L’expressivité désigne le degré avec lequel un trait affecte une personne (c.-à-d. si la personne est fortement, moyennement ou faiblement touchée).

De quelle façon les gènes affectent-ils leurs porteurs ? Pénétrance et expressivité

Des personnes porteuses du même gène peuvent être affectées différemment. Deux termes expliquent ces différences : pénétrance et expressivité.

De quelle façon les gènes affectent-ils leurs porteurs ? Pénétrance et expressivité

La pénétrance indique si le gène est exprimé ou non. Autrement dit, elle fait référence au nombre de personnes porteuses du gène présentant le trait associé au gène. La pénétrance est complète (100 %) si toutes les personnes porteuses du gène expriment le trait. La pénétrance est partielle si seulement certaines personnes porteuses du gène expriment le trait. Par exemple, une pénétrance de 50 % signifie que seulement la moitié des personnes ayant le gène exprime le trait.

De quelle façon les gènes affectent-ils leurs porteurs ? Pénétrance et expressivité

L’expressivité indique à quel point le trait affecte (ou, est exprimé chez) une personne. Un trait peut être très prononcé, à peine perceptible, ou entre les deux. Divers facteurs, y compris des caractéristiques génétiques, l’exposition à des substances nocives, d’autres éléments liés à l’environnement, et l’âge, peuvent affecter l’expressivité.

La pénétrance et l’expressivité peuvent toutes deux varier. Les personnes porteuses du gène peuvent ou non exprimer le trait, et, chez les personnes présentant le trait, le degré d’expression du trait varie.

Modes de transmission héréditaire

Beaucoup de maladies génétiques, en particulier celles impliquant des traits contrôlés par plusieurs gènes ou les affections très sensibles aux influences de l’environnement, n’ont pas de mode de transmission héréditaire manifeste. Toutefois, certaines maladies monogéniques ont des modes de transmission caractéristiques, en particulier lorsque la pénétrance est élevée et l’expressivité est complète. Dans de tels cas, les modes peuvent être identifiés en déterminant si le trait est dominant ou récessif, et si le gène est lié à l’X ou porté par le génome mitochondrial.

Tableau
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Exemples de maladies génétiques

Gène

Dominant

Récessif

Non lié à l’X (autosomique)

Lié à l’X

Daltonisme rouge-vert

Mode de transmission héréditaire non lié à l’X (autosomique)

Les gènes non liés à l’X sont des gènes portés sur un ou sur deux des 22 paires des chromosomes non sexuels (autosomiques).

Maladies autosomiques dominantes

Les principes suivants s’appliquent généralement aux maladies dominantes déterminées par un gène dominant non lié au chromosome X :

  • Lorsque l’un des parents est atteint de la maladie et que l’autre ne l’est pas, chaque enfant a une probabilité de 50 % d’hériter de la maladie.

  • Les personnes qui n’ont pas la maladie ne sont généralement pas porteuses du gène et donc ne transmettent pas le trait à leur descendance.

  • Les hommes et les femmes ont la même probabilité d’être affectés.

  • La plupart des personnes atteintes de la maladie ont au moins un parent touché par la maladie, mais il est possible que la maladie puisse ne pas être manifeste et puisse même ne pas avoir été diagnostiquée chez le parent affecté. Cependant, il arrive que la maladie survienne en raison d’une nouvelle mutation génétique.

Maladies récessives

Les principes suivants s’appliquent généralement aux maladies récessives déterminées par un gène récessif non lié au chromosome X :

  • Les deux parents de presque toutes les personnes atteintes de la maladie sont porteurs d’une copie du gène anormal, même si généralement aucun des parents n’est atteint de la maladie (car deux copies du gène anormal sont nécessaires pour exprimer le gène).

  • Les mutations uniques sont moins susceptibles de se traduire par la maladie que dans le cas des maladies héréditaires dominantes (parce que l’expression des maladies récessives nécessite que les deux gènes d’une paire soient anormaux).

  • Lorsque l’un des parents a la maladie et l’autre parent porte un gène anormal mais n’a pas la maladie, la moitié de leurs enfants sont susceptibles d’avoir la maladie. Les autres enfants seront porteurs d’un gène anormal.

  • Lorsque l’un des parents a la maladie et l’autre parent ne porte pas le gène anormal, aucun de leurs enfants n’aura la maladie, mais tous hériteront et seront porteurs du gène anormal qu’ils pourront transmettre à leur descendance.

  • Une personne qui n’est pas atteinte de la maladie et dont les parents ne sont pas touchés, mais dont les frères et sœurs ont la maladie, a une probabilité de 66 % d’être porteuse du gène anormal.

  • Les hommes et les femmes ont la même probabilité d’être affectés.

Maladies non liées à l’X (autosomiques) récessives

Certaines maladies sont provoquées par un trait récessif non lié à l’X (autosomique). Pour que la maladie se manifeste, une personne doit généralement recevoir deux gènes anormaux, un de chaque parent. Si les deux parents portent un gène anormal et un gène normal, aucun des parents n’a la maladie, mais chacun a une probabilité de 50 % de transmettre le gène anormal aux enfants. Par conséquent, chaque enfant a

  • Une probabilité de 25 % d’hériter de deux gènes anormaux (et donc de développer la maladie)

  • Une probabilité de 25 % d’hériter de deux gènes normaux

  • Une probabilité de 50 % d’hériter d’un gène normal et d’un gène anormal (devenant ainsi porteur de la maladie, comme les parents)

La probabilité de ne pas développer la maladie chez les enfants (c’est-à-dire d’être normal ou un porteur) est donc de 75 %.

Maladies non liées à l’X (autosomiques) récessives

Mode de transmission héréditaire lié à l’X

Les gènes liés à l’X sont des gènes portés sur les chromosomes X.

Maladies autosomiques dominantes

Les principes suivants s’appliquent généralement aux maladies dominantes déterminées par un gène dominant lié au chromosome X :

  • Un homme atteint transmet la maladie à toutes ses filles, mais à aucun de ses fils. (Les fils de cet homme reçoivent son chromosome Y, qui ne porte pas le gène anormal.)

  • Les femmes affectées avec un seul gène anormal transmettent la maladie, en moyenne, à la moitié de leurs enfants, sans distinction de sexe.

  • Les femmes affectées avec deux gènes anormaux transmettent la maladie à tous leurs enfants.

  • De nombreuses maladies dominantes liées à l’X sont mortelles chez les hommes affectés. Chez les femmes, même si le gène est dominant, le fait d’avoir un second gène normal sur l’autre chromosome X compense l’effet du gène dominant, dans une certaine mesure, diminuant la gravité de la maladie provoquée.

  • Plus de femmes que d’hommes sont touchées par la maladie. La différence entre les sexes est plus considérable encore si la maladie est mortelle chez les hommes.

Les maladies graves dominantes liées à l’X sont rares. Prenons comme exemples le rachitisme héréditaire (rachitisme hypophosphatémique héréditaire) et la néphrite héréditaire (syndrome d’Alport). Les femmes atteintes de rachitisme héréditaire ont des symptômes osseux moins importants que les hommes affectés. Les femmes qui ont une néphrite héréditaire sont habituellement asymptomatiques et présentent peu d’altération de la fonction rénale, alors que les hommes atteints développent une insuffisance rénale au début de l’âge adulte.

Maladies récessives

Les principes suivants s’appliquent généralement aux maladies récessives déterminées par un gène récessif lié au chromosome X :

  • La quasi-totalité des personnes atteintes est de sexe masculin.

  • Toutes les filles d’un homme atteint sont porteuses du gène anormal.

  • Un homme atteint ne transmet pas la maladie à ses fils.

  • Les femmes porteuses du gène n’ont pas la maladie (à moins que le gène soit altéré sur leurs deux chromosomes X ou qu’il y ait une inactivation de l’autre chromosome normal). Cependant, elles transmettent le gène à la moitié de leurs fils, qui ont généralement la maladie. Leurs filles, comme elles, n’ont généralement pas la maladie, mais la moitié est porteuse.

Un exemple de trait récessif fréquent lié au chromosome X est le daltonisme rouge-vert qui touche environ 10 % des garçons, mais qui est rare chez les filles. Chez les garçons, le gène responsable du daltonisme vient de la mère qui a généralement une vision normale, mais est porteuse du gène du daltonisme. Il ne vient jamais du père, qui lui transmet son chromosome Y. Les filles dont le père est atteint de daltonisme souffrent rarement de ce trouble, mais sont toujours porteuses du gène pathologique. L’hémophilie, une maladie qui provoque des saignements excessifs, est un exemple de maladie grave causée par un gène récessif lié à l’X.

Maladies récessives liées à l’X

Si un gène est lié à l’X, il est présent sur le chromosome X. Les maladies récessives liées à l’X ne se développent généralement que chez les hommes, parce qu’ils n’ont qu’un seul chromosome X ; il n’y a donc pas de gène apparié pour compenser l’effet du gène anormal. Les femmes ont deux chromosomes X, par conséquent elles reçoivent en général un gène normal ou un gène de compensation sur le deuxième chromosome X. Le gène normal ou de compensation empêche normalement le développement de la maladie chez les femmes (à moins que le gène de compensation soit inactivé ou perdu).

Si le père porte le gène anormal sur son chromosome X (et souffre donc de la maladie) et si la mère a deux gènes normaux, toutes leurs filles recevront un gène anormal et un gène normal, ce qui les rendra porteuses. Aucun de leurs fils ne recevra le gène anormal, car ils recevront le chromosome Y de leur père.

Si la mère est porteuse et si le père a des gènes normaux, chaque fils aura une probabilité de 50 % de recevoir le gène anormal de sa mère (et de développer la maladie). Chaque fille aura une probabilité de 50 % de recevoir un gène anormal et un gène normal (donc de devenir porteuse) ou une probabilité de 50 % de recevoir deux gènes normaux.

Maladies récessives liées à l’X

Transmission héréditaire limitée à un sexe

Un trait qui se manifeste uniquement chez les personnes d’un même sexe est dit « limité à un sexe ». La transmission héréditaire limitée à un sexe est différente du mode de transmission lié à l’X. La transmission limitée à un sexe fait référence à des traits codés sur le chromosome X. On parle de transmission héréditaire limitée à un sexe, peut-être plus correctement appelée transmission influencée par le sexe, quand la pénétrance et l’expressivité d’un trait diffèrent entre les hommes et les femmes. Ces différences de pénétrance et d’expressivité sont observées parce que les hommes et les femmes produisent des hormones sexuelles différentes et en raison d’autres facteurs. Par exemple, la calvitie prématurée (connue sous le nom d’alopécie androgénétique de type masculin) est un trait dominant non lié à l’X, mais ce type de calvitie est rarement exprimé chez les femmes et, lorsqu’il l’est, c’est généralement uniquement après la ménopause.

Gènes mitochondriaux anormaux

Les mitochondries sont de minuscules structures à l’intérieur de toutes les cellules, qui fournissent de l’énergie à la cellule. Il existe de nombreuses mitochondries au sein de chaque cellule. Les mitochondries portent leurs propres chromosomes, qui contiennent certains des gènes qui contrôlent la façon dont les mitochondries fonctionnent.

Quelques maladies rares sont induites par des gènes altérés présents sur le chromosome mitochondrial. Par exemple, la neuropathie optique héréditaire de Leber, qui survient habituellement à l’adolescence, entraîne une perte de vision d’intensité variable, mais souvent désastreuse, au niveau des deux yeux. Un autre exemple est une maladie caractérisée par un diabète de type 2 et une surdité.

Puisque le père ne transmet généralement pas l’ADN mitochondrial à l’enfant, les maladies causées par des gènes mitochondriaux anormaux sont presque toujours transmises par la mère. Ainsi, tous les enfants d’une mère atteinte sont à risque d’hériter de l’anomalie, mais les enfants d’un père affecté ne sont généralement pas à risque. Cependant, les maladies mitochondriales ne sont pas toutes dues à des gènes mitochondriaux anormaux (certaines sont provoquées par des gènes du noyau cellulaire qui affectent les mitochondries). L’ADN du père peut donc contribuer à certaines maladies mitochondriales.

Contrairement à l’ADN du noyau cellulaire, la quantité d’ADN mitochondrial anormal varie parfois d’une cellule de l’organisme à l’autre. Ainsi, un gène mitochondrial anormal dans une cellule n’implique pas obligatoirement la présence d’une mutation dans une autre cellule. Même lorsque deux personnes semblent porteuses de la même mutation dans un gène mitochondrial, l’expression de la maladie peut être très différente dans les deux cas. Cette variation rend le diagnostic, le dépistage génétique et le conseil génétique difficiles lorsque l’on tente de faire des prédictions pour les personnes présentant des anomalies des gènes mitochondriaux connues ou soupçonnées.

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