Le Manuel Merck

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Pharmacocinétique chez les personnes âgées

Par

J. Mark Ruscin

, PharmD, FCCP, BCPS, Southern Illinois University Edwardsville School of Pharmacy;


Sunny A. Linnebur

, PharmD, BCPS, BCGP, Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, University of Colorado

Vérifié/Révisé juil. 2021
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Ressources liées au sujet
  • Absorption

  • Distribution dans les compartiments du corps

  • Métabolisme

  • Excrétion des médicaments

Avec le vieillissement, des changements se produisent dans tous ces domaines; certains changements sont plus importants cliniquement. Le métabolisme et l'excrétion de nombreux médicaments diminuent, ce qui exige une réduction de leurs posologies. L'intoxication peut se manifester lentement car les concentrations de médicaments pris de façon chronique continuent d'augmenter pendant 5 à 6 demi-vies, jusqu'à stabilité. Certaines benzodiazépines (diazépam, flurazépam, chlordiazépoxide) ou leurs métabolites ont une demi-vie allant jusqu'à 96 heures chez les patients âgés; les signes d'intoxication peuvent n'apparaître que plusieurs jours ou semaines après le début du traitement.

Absorption

Malgré la réduction de la surface de l'intestin grêle liée au vieillissement et l'élévation du pH gastrique, les modifications d'absorption des médicaments sont relativement faibles et cliniquement dénuées de conséquences. Le carbonate de calcium est une exception importante, il nécessite un environnement acide pour une absorption optimale. Ainsi, une augmentation du pH gastrique, qui peut être liée à l'âge (comme dans le cas d'une gastrite atrophique) ou à des médicaments (comme dans le cas des inhibiteurs de la pompe à protons), peut diminuer l'absorption du calcium et augmenter le risque de constipation. Ainsi, les patients âgés doivent utiliser un sel de calcium (p. ex., citrate de calcium) qui se dissout plus facilement dans un environnement moins acide. Un autre exemple d'altération de l'absorption du fait d'un pH gastrique élevé est la libération précoce de formes posologiques à enrobage entérique (p. ex., l'aspirine à enrobage entérique, l'érythromycine à enrobage entérique), ce qui augmente le risque d'effets digestifs indésirables. Le ralentissement de la motilité gastro-intestinale lié à l'âge ou l'utilisation de médicaments anticholinergiques peuvent prolonger la circulation des médicaments dans l'estomac vers l'intestin grêle. Dans le cas des médicaments absorbés dans l'intestin grêle supérieur, tels que le paracétamol, le ralentissement de la motilité gastro-intestinale peut retarder l'absorption et le début de l'action du médicament et réduire les pics de concentration des médicaments et les effets pharmacologiques.

Distribution

Avec le vieillissement, le compartiment graisseux augmente et l'eau totale diminue. L'augmentation de la graisse accroît le volume de distribution des médicaments fortement lipophiles (p. ex., diazépam, chlordiazépoxide) et peut augmenter de manière significative leur demi-vie d'élimination.

L'albumine sérique diminue et l'alpha-1-glycoprotéine acide augmente avec l'âge, mais l'effet clinique résultant de ces changements portant sur la liaison sérique des médicaments n'est pas établi. Chez le patient dénutri ou atteint d'une maladie aiguë, les diminutions rapides de l'albumine sérique peuvent accroître les effets des médicaments car les taux sériques de médicaments non liés (libres) peuvent augmenter. La phénytoïne et la warfarine sont des exemples de médicaments fortement liés aux protéines à risque élevé d'effets toxiques lorsque le taux de l'albumine sérique diminue.

Métabolisme hépatique

La métabolisation hépatique globale de nombreux médicaments par le système enzymatique du cytochrome P-450 diminue avec le vieillissement. Dans le cas des médicaments à métabolisme hépatique diminué (voir tableau Effet du vieillissement sur le métabolisme et l'élimination des médicaments Effet du vieillissement sur le métabolisme* et l'élimination de certains médicaments Effet du vieillissement sur le métabolisme* et l'élimination de certains médicaments ), la clairance diminue généralement de 30 à 40%. Théoriquement, les doses de médicaments d'entretien doivent être diminuées de ce pourcentage; cependant, la vitesse de métabolisation des médicaments varie fortement d'un individu à l'autre, rendant nécessaire une adaptation posologique individuelle.

La clairance hépatique des médicaments métabolisés par des réactions de phase I (oxydation, réduction, hydrolyse, voir tableau Certaines substances qui interagissent avec les enzymes du cytochrome P-450 Certaines substances qui interagissent avec les enzymes du cytochrome P-450  Certaines substances qui interagissent avec les enzymes du cytochrome P-450 ) a plus de chances d'être prolongée chez la personne âgée. Habituellement, l'âge affecte peu la clairance des médicaments qui sont métabolisés par conjugaison et glucuronidation (réactions de phase II).

Le métabolisme de premier passage (métabolisme, généralement hépatique, qui se produit avant que le médicament atteigne la circulation systémique) est également affecté par le vieillissement, qui baisse d'environ 1%/an après 40 ans. Ainsi, pour une dose orale donnée, les personnes âgées peuvent présenter des taux de médicaments circulants plus élevés. Des exemples importants de médicaments présentant un risque plus élevé d'effets toxiques en raison des réductions liées au vieillissement du métabolisme de premier passage comprennent les nitrates, le propranolol, le phénobarbital et la nifédipine.

D'autres facteurs peuvent également influer sur le métabolisme hépatique des médicaments, notamment le tabagisme, la diminution du débit sanguin hépatique chez les patients insuffisants cardiaques et la prise de médicaments induisant ou inhibant les enzymes métaboliques du cytochrome P-450.

Élimination rénale

Un des plus importants changements pharmacocinétiques associés au vieillissement est la diminution de l'élimination rénale des médicaments. Après 40 ans, le taux de filtration glomérulaire diminue en moyenne de 8 mL/min 1,73 m2/décennie (0,1 mL/s/m2/décennie); cependant, la diminution liée à l'âge varie considérablement d'une personne à l'autre. Les concentrations sériques de créatininémie se maintiennent souvent dans les limites de la normale malgré une baisse du taux de filtration glomérulaire car la personne âgée a une masse musculaire réduite et est généralement moins active physiquement que le jeune adulte, et produit donc moins de créatinine. Le maintien de taux de créatinine sériques normaux peut induire en erreur les médecins qui assument que ces taux reflètent une fonction rénale normale. Les diminutions de la fonction tubulaire avec l'âge sont corrélées avec les diminutions de la fonction glomérulaire.

Ces changements réduisent l'excrétion rénale de nombreux médicaments (voir tableau Effet du vieillissement sur le métabolisme et l'élimination des médicaments Effet du vieillissement sur le métabolisme* et l'élimination de certains médicaments Effet du vieillissement sur le métabolisme* et l'élimination de certains médicaments ). Les implications cliniques dépendent de l'importance de la contribution du système rénal à l'élimination totale du médicament et de l'index thérapeutique du médicament (rapport entre posologie maximale tolérée et posologie minimale active). La clairance de la créatinine (estimée par un programme informatique ou par une formule telle que celle de Cockcroft-Gault, voir Bilan du patient présentant un trouble rénal: clairance de la créatinine Clairance de la créatinine Les patients porteurs de pathologies uro-néphrologiques peuvent présenter une symptomatologie non spécifique et/ou peu évocatrice jusqu'à ce que la pathologie soit à un stade très évolué. La... en apprendre davantage  Clairance de la créatinine ) est utilisée pour adapter les posologies de la plupart des éliminé par le rein. La dose quotidienne de médicaments qui dépend beaucoup de l'élimination rénale doit être abaissée et/ou la fréquence des administrations doit être diminuée. La fonction rénale étant variable, les doses d'entretien des médicaments peuvent devoir être ajustées quand le patient tombe malade, souffre de déshydratation aiguë ou lorsque celle-ci se corrige.

Tableau
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