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Traitement antinéoplasique systémique

Par

Robert Peter Gale

, MD, PhD,

  • Hematology Research Centre, Division of Experimental Medicine, Department of Medicine
  • Imperial College London

Dernière révision totale juil. 2018| Dernière modification du contenu juil. 2018
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Le traitement antinéoplasique systémique comprend la chimiothérapie traditionnelle par des médicaments cytotoxiques ainsi que de nouvelles techniques, notamment les médicaments hormonaux et l'immunothérapie (et les thérapies ciblées, voir aussi Revue générale du traitement des cancers). Le nombre de médicaments antinéoplasiques augmente rapidement, en particulier à mesure que les recherches conduisent à la mise au point d'immunothérapies du cancer. Le National Cancer Institute entretient une liste à jour des médicaments pour traiter le cancer La liste fournit un bref résumé des utilisations de chaque médicament et des liens vers des informations supplémentaires.

Un médicament optimal est celui qui détruit de façon sélective les cellules tumorales. Bien que les médicaments chimiothérapiques plus anciens soient souvent toxiques pour les cellules normales, les progrès de la génétique et de la biologie cellulaire et moléculaire ont conduit à la mise au point d'agents plus sélectifs. Les principaux types de traitement antinéoplasique et leurs effets indésirables sont décrits ci-après.

Les voies d'administration les plus fréquentes sont les voies IV pour les médicaments cytotoxiques et les voies orales pour les médicaments ciblés. Les administrations fréquentes sur des périodes prolongées peuvent nécessiter l'emploi de dispositifs veineux implantables (centraux ou périphériques), de cathéters externes multilumière ou de cathéters centraux insérés en périphérie.

Une résistance à la chimiothérapie peut être observée. Les mécanismes comprennent

  • Surexpression de gènes cibles

  • Mutation de gènes cibles

  • Développement de voies alternatives

  • Inactivation des médicaments par les cellules tumorales

  • Apoptose défectueuse dans les cellules tumorales

  • Perte de récepteurs des médicaments hormonaux

Dans le cas des médicaments cytotoxiques, l'un des mécanismes les mieux caractérisés est la surexpression du gène MDR-1 un transporteur de la membrane cellulaire qui entraîne un efflux de certains médicaments (p. ex., vinca alcaloïdes, taxanes, anthracyclines). Les tentatives visant à modifier la fonction MDR-1 et ainsi éviter la résistance aux médicaments sont restées inefficaces.

Chimiothérapie

La chimiothérapie classique provoque des lésions de l'ADN et tue de nombreuses cellules saines outre les cellules cancéreuses. Les antimétabolites, tels que le fluorouracile ou le méthotrexate, sont spécifiques du cycle cellulaire et il n'existe pas de relation linéaire entre la dose administrée et la réponse. En revanche, d'autres médicaments (p. ex., les agents alkylants [qui provoquent une réticulation, un cross-linking de l'ADN]), ont une relation linéaire dose-réponse entraînant une destruction préférentielle des cellules tumorales mais en étant aussi plus toxiques à forte dose. Aux doses maximales, les agents alkylants provoquent une réticulation (cross-linking) de l'ADN qui entraîne une aplasie pouvant nécessiter une greffe de moelle/de cellules souches pour restaurer la fonction médullaire.

La monochimiothérapie permet la guérison de certains cancers (p. ex., choriocarcinome, leucémie à tricholeucocytes). Le recours à une association de plusieurs médicaments ayant des mécanismes d'action et des niveaux de toxicité différents est plus fréquent; il permet d'augmenter l'efficacité, de diminuer la toxicité dépendante de la dose et la probabilité de chimiorésistance. Ces protocoles permettent d'obtenir des taux de guérison importants (p. ex., leucémie aiguë, cancer du testicule, lymphome d'Hodgkin, lymphomes non hodgkiniens et plus rarement les tumeurs solides telles que le cancer du poumon à petites cellules et le cancer du nasopharynx). Ces polychimiothérapies sont habituellement administrées par cycles répétés. L'intervalle entre chaque cycle doit être le plus court possible et permettre la récupération des tissus sains. La perfusion continue peut accroître la destruction tumorale avec des médicaments spécifiques du cycle cellulaire (p. ex., fluorouracile).

Pour chaque patient, il faut évaluer le risque de toxicité par rapport aux bénéfices potentiels. La fonction de l'organe doit être évaluée avant la chimiothérapie, notamment si des médicaments sont toxiques de façon spécifique pour l'organe concerné (p. ex., échocardiographie avant l'administration de doxorubicine). La modification de la posologie ou l'arrêt définitif de certains médicaments peut s'avérer nécessaire en cas de pneumopathie chronique (p. ex., bléomycine), d'insuffisance rénale (p. ex., méthotrexate) ou d'insuffisance hépatique (p. ex., taxanes).

En dépit de ces précautions, des effets indésirables sont souvent dus à une chimiothérapie cytotoxique. Les tissus normaux le plus souvent touchés sont ceux qui ont le turnover intrinsèque le plus élevé: la moelle osseuse, les follicules pileux, et l'épithélium gastro-intestinal.

Une imagerie (p. ex., TDM, IRM ou PET) est réalisée après 2 ou 3 cycles afin d'évaluer la réponse. Le traitement est poursuivi en cas de réponse. Si la tumeur évolue malgré le traitement, le protocole est alors souvent modifié ou arrêté. Si la maladie reste stable et si le patient supporte le traitement, il est raisonnable de le continuer, en sachant que la maladie finira par évoluer.

Traitement hormonal

Dans un traitement hormonal, on utilise des agonistes ou des antagonistes des récepteurs hormonaux pour modifier l'évolution du cancer. Le traitement hormonal est utilisé seul ou en association.

Le traitement hormonal est particulièrement intéressant dans le cancer de la prostate, qui est dépendant des androgènes. D'autres tumeurs, dont les cellules expriment des récepteurs (p. ex., sein, utérus) peuvent être traitées de façon palliative par des antagonistes ou par suppression hormonale. Des agents hormonaux peuvent bloquer la sécrétion des hormones hypophysaires (hormone lutéinisante-agonistes de la GnRH), bloquer l'androgène (bicalutamide, enzalutamide) ou le récepteur de l' œstrogène (tamoxifène), supprimer la conversion des androgènes en œstrogènes par l'aromatase (létrozole), ou inhiber la synthèse des androgènes surrénaliens (abiratérone).

Tous les bloqueurs hormonaux provoquent des symptômes liés à une carence hormonale, tels que des bouffées de chaleur, et les antagonistes des androgènes induisent également un syndrome métabolique qui augmente le risque de diabète et de maladie cardiaque.

L'administration de prednisone, un glucocorticoïde, est considérée comme un traitement hormonal. Cette dernière est fréquemment utilisée dans le traitement des tumeurs du système immunitaire (lymphomes, leucémies lymphoïdes, myélome multiple).

Immunothérapie

L'immunothérapie est le domaine de la thérapie anticancéreuse le plus récemment développé.

Les interférons sont des agents qui ont une longue histoire dans le traitement du cancer. Les interférons sont des protéines synthétisées par les cellules du système immunitaire suite à une réponse immunitaire physiologique et qui vise à protéger l'organisme des Ag étrangers (virus, bactéries, autres cellules étrangères). En quantités pharmacologiques, ils peuvent avoir des effets palliatifs sur certains cancers, notamment la leucémie à tricholeucocytes, la leucémie myéloïde chronique, le mélanome localement avancé, le cancer à cellules rénales métastatiques et le sarcome de Kaposi. Les effets toxiques les plus importants de l'interféron comprennent l'asthénie, le syndrome dépressif, les nausées, la leucopénie, la fièvre avec frissons, myalgies, hépatotoxicité, hypothyroïdie et fibrillation auriculaire.

Les interleukines, en premier lieu l'IL-2, produites par les lymphocytes T activés, sont actives dans les métastases de mélanome et elles ont un effet palliatif modeste dans le cancer du rein à cellules claires.

Les autres types d'immunothérapie comprennent les médicaments de différenciation, les médicaments anti-angiogenèse, les inhibiteurs de la transduction du signal et divers anticorps monoclonaux.

Des données considérables suggèrent un rôle important de la surveillance immunitaire dans la prévention des cancers chez les individus normaux. Ces données comprennent une incidence accrue du cancer chez les sujets immunodéprimées, telles que ceux qui reçoivent des médicaments anti-rejet de greffe. Plusieurs anticorps monoclonaux récemment approuvés stimulent cette immunité anti-cancer.

Médicaments différenciants

Ces médicaments induisent la différenciation des cellules cancéreuses. L'acide tout-trans-rétinoïque est efficace dans la leucémie aiguë à promyélocytes. D'autres médicaments de cette classe comprennent les composés arsenicaux et les agents hypométhylants azacytidine et déoxyazacytidine. Utilisés seuls ces médicaments ont des effets transitoires mais leur rôle préventif et thérapeutique en association avec les cytotoxiques est prometteur.

Médicaments anti-angiogenèse

Les tumeurs solides génèrent des facteurs de croissance, qui induisent la formation de nouveaux vaisseaux sanguins nécessaires au maintien de la croissance tumorale. Plusieurs médicaments inhibant ce processus sont actuellement disponibles. La thalidomide a parmi d'autres effets, un effet anti-angiogénique. Le bevacizumab, un Ac monoclonal qui se lie au vascular endothelial growth factor (VEGF), est efficace dans les cancers du rein et du côlon. Les inhibiteurs des récepteurs du VEGF, comme le sorafénib et le sunitinib, sont aussi efficaces dans le cancer du rein, les cancers hépatocellulaires et autres tumeurs.

Inhibiteurs des signaux de transduction

De nombreuses tumeurs épithéliales présentent des mutations, qui activent les voies de signalisation permettant leur prolifération continue et empêchant leur différenciation. Ces voies mutées sont les récepteurs de facteurs de croissance et les protéines en aval qui transmettent des messages au noyau à partir des récepteurs du facteur de croissance situés à la surface de la cellule. Les exemples comprennent l'erlotinib et le géfitinib, qui inhibent la voie de signalisation du récepteur du facteur de croissance épidermique (epidermal growth factor receptor, EGFR).

Anticorps monoclonaux

Les anticorps monoclonaux sont largement utilisés pour traiter certains cancers. Les anticorps monoclonaux peuvent être dirigés contre des antigènes spécifiques du cancer ou surexprimés par les cellules cancéreuses. Ils peuvent également être dirigés vers des antigènes spécifiques de la lignée également présents sur les cellules normales. Certains anticorps monoclonaux sont administrés directement; d'autres sont reliés à un radionucléide ou à une toxine. Ces anticorps liés sont appelés conjugués anticorps-médicaments (antibody-drug conjugates, ADC).

Le trastuzumab, un Ac dirigé contre une protéine appelée HER-2 (ou Erb-B2), associé à la chimiothérapie, est montré dans le traitement du cancer du sein métastatique qui exprime HER-2. Les anticorps anti-CD30 sont utilisés pour traiter les lymphomes (rituximab), les anticorps anti-CD30 pour traiter le lymphome de Hodgkin (brentuximab vedotin) et les anticorps anti-CD33 pour traiter la leucémie myéloïde aiguë (gemtuzumab ozogamicine).

Parmi les anticorps monoclonaux qui exploitent l'immunité anticancéreuse, citons les anti-CTLA-4 (ipilimumab) et les inhibiteurs dits de checkpoints tels que PD1 et PD-L1 (nivolumab, pembrolizumab, durvalumab, atezolizumab, avelumab). Le pembrolizumab peut être utilisé pour tout cancer avancé présentant un défaut de réparation de l'ADN indépendant du site anatomique du cancer. Ces médicaments sont parfois administrés seuls ou en association avec d'autres médicaments anticancéreux.

Plus récemment, des anticorps monoclonaux anticancéreux ciblant 2 voire 3 antigènes ont été développés. Ces anticorps monoclonaux ciblent un antigène lié au cancer et un antigène normal des lymphocytes T dans le but d'améliorer la destruction par les lymphocytes T des cellules cancéreuses. Le blinatumomab, qui cible le CD19 des cellules de la leucémie aiguë lymphoblastique et le CD3 sur les lymphocytes T, est un exemple d'anticorps monoclonal anti-cancer bi-spécifique modifié.

Vaccins

Les vaccins conçus pour déclencher ou renforcer la réponse du système immunitaire aux cellules cancéreuses ont été largement étudiés et ont généralement apporté peu de bénéfices thérapeutiques. Cependant, récemment, le sipuleucel-T, une immunothérapie basée sur les cellules dendritiques autologues, a démontré un léger allongement de la vie en cas de cancer de la prostate métastatique.

Plus importants sont les vaccins conçus pour prévenir le cancer. Les exemples comprennent les vaccins contre le papillomavirus humain (HPV), cause du cancer du col de l'utérus, de la tête et du cou et d'autres cancers et les vaccins contre le virus de l'hépatite B, cause du cancer du foie.

Traitement génétique

La modulation génique fait l'objet de recherches poussées. Les stratégies comprennent l'utilisation d'une thérapie anti-sens, la transfection systémique par vecteurs viraux, l'injection d'ADN dans les tumeurs, la modulation génétique des cellules tumorales réséquées pour augmenter leur immunogénicité et la modification des cellules immunitaires pour améliorer leur réponse antitumorale.

Une thérapie ciblée se réfère aux thérapies dirigées contre un gène spécifique ou un produit génique considéré comme important dans la cause ou la progression d'un cancer plutôt que par le site anatomique (p. ex., le sein) ou même le type de cellule. Par exemple, les patients qui ont une mutation de BRAF peuvent recevoir un inhibiteur de BRAF, qu'ils soient atteints d'un mélanome ou d'une leucémie. Les cibles thérapeutiques sont généralement identifiées par analyse génétique du cancer du patient. Un exemple de thérapie ciblée est l'utilisation d'inhibiteurs de la tyrosine kinase (p. ex., l'imatinib, le dasatinib, le nilotinib) dans la leucémie myéloïde chronique, un cancer provoqué par une mutation (BCRABL1). Cependant, la plupart des cancers sont causés par 10 voire 100 mutations, ce qui rend l'approche beaucoup plus complexe.

Depuis peu, des médicaments dirigés contre la mutation FLT3 (midostaurine) et la mutation isocitrate déshydrogénase-2 (IDH2) (énasidénib) sont disponibles pour traiter certaines formes de leucémie myéloïde aiguë et de mastocytose systémique (midostaurine). Les autres médicaments qui ciblent les récepteurs de VEGF et EGFR sont principalement des petites molécules inhibitrices de kinases (p. ex., sorafenib, erlotinib, gefitinib, sunitinib, regorafenib).

Dans certaines pathologies hématologiques, telles que la polyglobulie essentielle et la myélofibrose associée à une néoplasie myéloproliférative, les inhibiteurs de JAK2 (ruxolitinib, fedratinib, pacritinib) sont utilisés.

Des médicaments dirigés contre la poly ADP ribose polymérase (PARP) sont disponibles pour le cancer de l'ovaire avec BRCA muté, le cancer de la trompe de Fallope et le cancer du péritoine. Ces médicaments comprennent l'olaparib, le rucaparib et le niraparib. Les effets indésirables comprennent une toxicité médullaire (p. ex., infection, saignements), une fatigue, une diarrhée, des céphalées, des vertiges et des anomalies du foie et des reins.

La forme de thérapie génique la plus avancée consiste à modifier génétiquement les cellules T d'un patient atteint de cancer en insérant un récepteur de l'antigène dans ses cellules cancéreuses. Par exemple, les antigènes CD19 ou CD20 associés à un signal de stimulation pour favoriser la prolifération des lymphocytes T sont utilisés chez les patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë ou de lymphome. Ces cellules T modifiées sont appelées chimeric antigen receptor cells ou CAR-T-cells. Ces cellules peuvent induire des rémissions chez les patients présentant une maladie avancée. Récemment, deux thérapies CAR-T-cell, tisagenlecleucel pour les jeunes patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique avancée et l'axicabtagene ciloleucel pour les lymphomes avancés, sont devenues disponibles.

Traitement néo-adjuvant et adjuvant

Dans certaines tumeurs présentant un risque élevé de rechute après une chirurgie et/ou une radiothérapie, le risque de rechute peut être réduit en administrant une chimiothérapie à la fin du traitement initial, même en l'absence de preuve de cellules cancéreuses résiduelles. Cette pratique est appelée chimiothérapie adjuvante. La radiothérapie peut également être effectuée et est appelée radiothérapie adjuvante. Parfois, les deux sont effectuées.

Traitement adjuvant

Le traitement adjuvant est une chimiothérapie systémique ou une radiothérapie administrée après une intervention chirurgicale initiale cherchant à éradiquer la tumeur non détectée après chirurgie initiale. Les patients à haut risque de récidive peuvent en tirer bénéfice. Son utilisation est basée sur l'importance de l'extension locale de la tumeur primitive, la présence du cancer dans les ganglions lymphatiques et certaines caractéristiques histologiques ou biologiques du cancer. La chimiothérapie adjuvante a augmenté la survie sans maladie et la guérison dans le cancer du sein et les cancers colorectaux.

Traitement néo-adjuvant

Le traitement néo-adjuvant consiste en une chimiothérapie et/ou une radiothérapie administrée avant la chirurgie. Il permet d'augmenter la résécabilité et de préserver la fonction de l'organe. Par exemple, dans les cancers de la tête et du cou, de l'œsophage ou du rectum, ce traitement néo-adjuvant permet une résection de moindre importance dans un second temps.

Un autre avantage de ce traitement est d'évaluer la réponse au traitement; si la tumeur primitive ne répond pas, les micrométastases ont peu de chances d'être éradiquées et un autre protocole thérapeutique doit être envisagé. Le traitement néo-adjuvant peut modifier le stade de la maladie en modifiant la taille et les marges de la tumeur et en convertissant des ganglions histologiquement positifs en négatifs, modifiant ainsi le stade du cancer. Le recours à la thérapie néo-adjuvante a amélioré la survie du cancer du sein inflammatoire et localement avancé, le stade IIIa du cancer du poumon et les cancers du nasopharynx et de la vessie.

Plus d'information

Liste à jour des médicaments du National Cancer Institute's utilisés pour traiter le cancer

Médicaments mentionnés dans cet article

Nom du médicament Sélectionner les dénominations commerciales
Axicabtagene ciloleucel
Brentuximab vedotin
Tisagenlecleucel
KEYTRUDA
Sipuleucel-T
BLINCYTO
CASODEX
XTANDI
TECENTRIQ
Regorafenib
AVASTIN
JAKAFI
HERCEPTIN
THALOMID
Durvalumab
RAYOS
YERVOY
TASIGNA
TARCEVA
SPRYCEL
SUTENT
Niraparib
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NEXAVAR
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