Les thalassémies sont un groupe d'anémies hémolytiques microcytaires héréditaires, caractérisées par un défaut de la synthèse de l'hémoglobine. L'alpha-thalassémie est particulièrement fréquente chez les personnes d'ascendance africaine, méditerranéenne ou d'Asie du Sud-Est. La bêta-thalassémie est plus fréquente chez les personnes d'ascendance méditerranéenne, moyen-orientale, d'Asie du Sud-Est ou indienne. La symptomatologie résulte de l'anémie, de l'hémolyse, de la splénomégalie, de l'hyperplasie médullaire et, en cas de polytransfusion, de la surcharge en fer. Le diagnostic repose sur l'analyse génétique et l'analyse quantitative de l'hémoglobine. Le traitement des formes graves peut comprendre la transfusion, la splénectomie, la chélation et la greffe de cellules-souches.
Physiopathologie des thalassémies
La thalassémie est une hémoglobinopathie qui est l'une des plus fréquentes maladies héréditaires de la production d'hémoglobine. La molécule d'hémoglobine normale de l'adulte (Hb A) est formée de 2 paires de chaînes appelées alpha et bêta. Le sang adulte normal contient également ≤ 2,5% d'Hb A2 (composée de chaînes alpha et delta) et < 1,4% d'hémoglobine F (hémoglobine fœtale), qui a des chaînes gamma à la place des chaînes bêta. La thalassémie résulte d'une synthèse déséquilibrée de l'hémoglobine provoquée par une diminution de la production d'au moins une chaîne polypeptidique de la globine (bêta, alpha, gamma, delta).
Alpha-Thalassémie
L'alpha-thalassémie est due à la production diminuée des chaînes polypeptidiques alpha en raison d'une délétion d'un ou de plusieurs gènes alpha. Les individus ont normalement 4 gènes de la globine alpha (2 de chaque parent situés sur le chromosome 16) parce que le gène de la globine alpha est dupliqué. La classification de la maladie est basée sur le nombre et l'emplacement des délétions:
Alpha + thalassémie: perte d'un seul gène sur 1 chromosome (alpha/--)
Alpha 0 thalassémie: perte des deux gènes sur le même chromosome (--/--)
Bêta-thalassémie
La bêta-thalassémie résulte de la diminution de la production de chaînes polypeptidiques bêta due à des mutations ou à des délétions du gène de la bêta-globine, entraînant une altération de la production d'hémoglobine A. Des mutations ou des délétions peuvent entraîner une perte partielle (allèle bêta+) ou une perte complète (allèle bêta 0) de la fonction bêta-globine. Il existe 2 gènes de la bêta-globine chacun sur l'un des chromosomes 11, et les patients peuvent avoir des mutations hétérozygotes, homozygotes ou hétérozygotes composées.
En outre, les patients peuvent être hétérozygotes ou homozygotes pour des anomalies de 2 gènes différents de la globine (p. ex., bêta et delta).
La bêta-delta-thalassémie est une forme moins fréquente de bêta-thalassémie dans laquelle la production à la fois de la chaîne delta et de la chaîne bêta est altérée. Ces mutations peuvent être hétérozygotes ou homozygotes.
Symptomatologie des thalassémies
Les signes cliniques de toutes les thalassémies se ressemblent, mais leur gravité varie en fonction de la quantité d'hémoglobine normale présente.
Alpha-Thalassémie
Les patients qui ont un seul allèle alpha + (alpha/alpha; alpha/--) sont cliniquement asymptomatiques et sont appelés porteurs silencieux.
Les patients hétérozygotes présentant des anomalies de 2 des 4 gènes telles que 2 allèles alpha + (alpha/--; alpha/--) ou un allèle alpha 0 (alpha/alpha; --/--) tendent à développer une anémie microcytaire légère à modérée, mais sans symptômes. Ces patients ont un trait alpha-thalassémique (également appelé alpha-thalassémie mineure).
Les défauts de 3 des 4 gènes provoqués par la transmission conjointe de alpha + et alpha 0 (alpha/--; --/--) altèrent gravement la production de chaînes alpha. La réduction de la production des chaînes alpha entraîne la formation de tétramères de chaînes bêta en excès appelés Hb H ou, chez le nourrisson, de chaînes gamma appelés hémoglobine de Bart. Les patients qui ont une hémoglobinose H ont souvent une anémie hémolytique et une splénomégalie symptomatiques.
Les anomalies des 4 gènes via 2 allèles alpha 0 (--/--; --/--) induisent une maladie létale in utero (anasarque fœtoplacentaire), car l'hémoglobine qui n'a pas de chaînes alpha ne peut transporter d'oxygène.
Bêta-thalassémie
Dans la bêta-thalassémie, les phénotypes cliniques sont classés en 3 groupes selon le degré d'altération de la production de bêta-globine:
Mineure (ou trait)
Thalassémie intermédiaire/non transfuso-dépendante
Thalassémie majeure/transfuso-dépendante
La bêta-thalassémie mineure (trait) est observée chez les hétérozygotes (bêta/bêta + ou bêta/bêta 0). Ces patients sont habituellement asymptomatiques et présentent une anémie microcytaire légère. Ce phénotype peut également être observé dans les cas bénins de bêta+/bêta +.
La bêta-thalassémie intermédiaire a un tableau clinique variable qui est intermédiaire entre la thalassémie majeure et mineure, elle est causée par l'héritage de 2 allèles de la bêta-thalassémie (bêta +/bêta 0 ou dans les cas graves bêta +/bêta +).
La bêta-thalassémie majeure (ou anémie de Cooley) est observée chez les patients homozygotes (bêta 0/bêta 0) ou hétérozygotes composites sévères (bêta 0/bêta +) et résulte d'un déficit sévère en bêta-globine. Ces patients développent une anémie sévère et une hyperactivité de la moelle osseuse. La bêta-thalassémie majeure se révèle entre 1 et 2 ans par des symptômes d'anémie sévère et de surcharge en fer absorptive et post-transfusionnelle. Le patient est ictérique et des ulcères des jambes et une lithiase biliaire apparaissent (comme dans la drépanocytose). Une splénomégalie, souvent massive, est fréquente. Un hypersplénisme peut se développer, accélérant la destruction des globules rouges normaux transfusés (GR). L'hyperactivité médullaire entraîne un épaississement des os du crâne et une saillie des os zygomatiques. L'atteinte des os longs prédispose à des fractures pathologiques et altère la croissance, pouvant ainsi retarder ou empêcher la puberté.
Les sous-types actuels de la bêta-thalassémie ont évolué vers une classification qui est fonction de la dépendance transfusionnelle versus la non-dépendance transfusionnelle. Les personnes auparavant désignées comme atteintes d'une forme intermédiaire relèvent pour la plupart du sous-type non-transfusion-dépendant, bien qu'une minorité soit classée comme ayant une thalassémie transfusion-dépendante.
En cas de surcharge en fer, les dépôts de fer au niveau du myocarde peuvent entraîner une insuffisance cardiaque. Habituellement, une hémosidérose hépatique apparaît, entraînant une altération fonctionnelle jusqu'à la cirrhose. La chélation du fer est généralement nécessaire.
Diagnostic des thalassémies
Bilan si une anémie hémolytique est suspectée
Frottis de sang périphérique
Électrophorèse de l'hémoglobine
Tests ADN (pour le diagnostic prénatal, parfois pour le diagnostic de l'alpha-thalassémie, ou en cas d'incertitude diagnostique ou de nécessité de confirmation dans la bêta-thalassémie)
Le trait thalassémique est généralement détecté lorsque le frottis sanguin périphérique et la numération globulaire complète montrent une anémie microcytaire et un nombre élevé de globules rouges (voir aussi Diagnostic de l'anémie hémolytique). Si on le souhaite, le diagnostic du trait bêta-thalassémique peut être confirmé par des études quantitatives de l'hémoglobine. Aucune intervention n'est nécessaire. Chez la femme, l'anémie peut être aggravée par la grossesse.
Une thalassémie plus sévère est suspectée en cas d'antécédents familiaux, de symptomatologie évocatrice ou d'anémie hémolytique microcytaire. Si une thalassémie est suspectée, des examens de laboratoire pour les anémies microcytaires et hémolytiques et des études quantitatives de l'hémoglobine (électrophorèse de l'hémoglobine) sont effectués. La bilirubinémie, la sidérémie et la ferritinémie sont augmentées (1).
Les pourcentages d'Hb F et d'Hb A2 sont généralement normaux dans les alpha-thalassémies et le diagnostic de thalassémie à simple ou double défaut génétique peut être réalisé avec les tests génétiques. Le diagnostic est souvent par exclusion d'autres causes d'anémie microcytaire.
Dans la bêta-thalassémie majeure, l'anémie est sévère, souvent avec une hémoglobine ≤ 6 g/dL (≤ 60 g/L). Le nombre de globules rouges est élevé par rapport au taux d'hémoglobine, et les cellules sont très microcytaires. Le frottis sanguin est pratiquement suffisant pour le diagnostic, montrant de nombreux érythroblastes nucléés; des cellules cibles; de petits globules rouges pâles; et des granulations basophiles diffuses et ponctuées.
Les cellules en cible (globules rouges fins avec un point central d'hémoglobine; flèche) sont dues à un déséquilibre entre le volume de la cellule et son contenu en hémoglobine et caractérisent la thalassémie, d'autres hémoglobinopathies (p. ex., maladie de l'hémoglobine C et maladie de l'hémoglobine S-C), mais peuvent également être observées après une splénectomie et en cas de maladie du foie.
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Dans les études quantitatives de l'hémoglobine, une légère élévation de l'Hb A2 (> 3,5 à 4%) seule est diagnostique de la bêta-thalassémie mineure. Dans la bêta-thalassémie majeure, l'Hb F est aussi habituellement augmentée, parfois jusqu'à 90%, et l'Hb A2 est habituellement élevée à > 3%.
La maladie de l'Hb H peut être diagnostiquée par la mise en évidence des fractions à migration rapide de l'Hb H ou de l'Hb Bart à l'électrophorèse de l'hémoglobine.
Si un examen de la moelle osseuse est effectué pour l'anémie (p. ex., pour exclure d'autres causes), il montre une hyperplasie érythroïde marquée.
Les examens d'imagerie effectués pour d'autres raisons chez les patients atteints d'une bêta-thalassémie majeure montrent des modifications dues à l'hyperactivité médullaire chronique. Le crâne peut montrer un amincissement des corticales, un élargissement du diploé, un aspect en poils de brosse des trabécules et un aspect granuleux ou de verre dépoli. Les os longs peuvent montrer un amincissement cortical, un élargissement de l'espace médullaire et des zones d'ostéoporose. Les corps vertébraux peuvent présenter un aspect granuleux ou de verre dépoli. Les phalanges peuvent avoir un aspect rectangulaire ou biconvexe. L'imagerie thoracique peut révéler des signes d'hématopoïèse extramédullaire paravertébrale.
Le diagnostic prénatal et le conseil génétique sont une pratique courante chez les patientes présentant des fœtus à risque et peuvent guider le traitement fœtal de l'alpha thalassémie majeure.
Référence pour le diagnostic
1. Taher AT, Farmakis D, Porter JB, et al., editors. Guidelines for the Management of Transfusion-Dependent β-Thalassaemia (TDT) [Internet]. 5th edition. Nicosia, Cyprus: Thalassaemia International Federation; 2025. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK614251/
Traitement des thalassémies
Souvent, transfusion de globules rouges avec ou sans traitement chélateur du fer
Splénectomie en cas de splénomégalie
Transplantation de cellules-souches allogéniques ou thérapie génique
Luspatercept pour le traitement de la bêta-thalassémie transfusions-dépendante
Le traitement des thalassémies comprend souvent la transfusion de globules rouges, la splénectomie si nécessaire, et la greffe allogénique de cellules souches ou la thérapie génique (1).
Chez les patients présentant un trait alpha-thalassémique ou un trait bêta-thalassémique, aucun traitement n'est nécessaire.
Dans la maladie à Hb H, la splénectomie peut être utile si l'anémie est sévère ou en cas de splénomégalie.
Les patients atteints de bêta-thalassémie intermédiaire doivent recevoir le moins de transfusions possible pour éviter une surcharge en fer. Cependant, la suppression de l'hématopoïèse anormale par des transfusions de globules rouges périodiques peut être utile chez les patients gravement atteints. Dans la bêta-thalassémie majeure, il faut transfuser selon les besoins pour maintenir l’hémoglobine autour de 9 à 10 g/dL (90 à 100 g/L) et éviter les manifestations cliniques sévères.
Pour éviter ou retarder les complications de l'hémochromatose post-transfusionnelle, l'excès de fer doit être éliminé (p. ex., par un traitement chélateur du fer, suivi de façon chronique). La thérapie de chélation est généralement débutée lorsque les taux sériques de ferritine sont > 1000 ng/mL (> 1000 mcg/L) ou après environ 1 à 2 ans de transfusions programmées (2). La splénectomie peut permettre de diminuer les besoins transfusionnels chez le patient présentant une splénomégalie importante.
Le luspatercept est une protéine de fusion recombinante injectable qui inhibe la signalisation de la voie du transforming growth factor beta. Dans un essai randomisé, contrôlé par placebo en cas de bêta-thalassémie, il a réduit les besoins de transfusion de 33% chez 21% des patients (contre 4,5% des contrôles). Le luspatercept est une option thérapeutique chez les patients dépendants de la transfusion (3).
La transplantation de cellules souches allogéniques et la thérapie génique pour la bêta-thalassémie sont des options potentiellement curatives et doivent être envisagées chez tous les patients (4, 5, 6).
Références pour le traitement
1. Taher AT, Farmakis D, Porter JB, et al., editors. Guidelines for the Management of Transfusion-Dependent β-Thalassaemia (TDT) [Internet]. 5th edition. Nicosia, Cyprus: Thalassaemia International Federation; 2025. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK614251/
2. Wang LE, Muttar S, Badawy SM. The challenges of iron chelation therapy in thalassemia: how do we overcome them?. Expert Rev Hematol. 2025;18(5):351-357. doi:10.1080/17474086.2025.2489562
3. Cappellini MD, Viprakasat V, Taher A, et al: A phase 3 trial of luspatercept in patients with transfusion-dependent β-thalassemia. N Engl J Med. 2020;382(13):1219-1231. doi: 10.1056/NEJMoa1910182
4. Baronciani D, Angelucci E, Potschger U, et al. Hemopoietic stem cell transplantation in thalassemia: a report from the European Society for Blood and Bone Marrow Transplantation Hemoglobinopathy Registry, 2000-2010. Bone Marrow Transplant. 2016;51(4):536-541. doi:10.1038/bmt.2015.293
5. Locatelli F, Lang P, Wall D, et al. Exagamglogene Autotemcel for Transfusion-Dependent Beta-Thalassemia. N Engl J Med. 2024;390(18):1663-1676. doi:10.1056/NEJMoa2309673
6. Locatelli F, Thompson AA, Kwiatkowski JL, et al. Betibeglogene Autotemcel Gene Therapy for Non-β0/β0 Genotype β-Thalassemia. N Engl J Med. 2022;386(5):415-427. doi:10.1056/NEJMoa2113206
Pronostic de la thalassémie
Les patients souffrant d'une bêta- ou d'une alpha-thalassémie mineure ont une espérance de vie normale. Le pronostic de la maladie Hb H et de la bêta-thalassémie intermédiaire est variable (1).
Chez les patients atteints de bêta-thalassémie majeure sans accès aux transfusions et à la chélation, l'espérance de vie se situe dans la trentaine. L'espérance de vie est considérablement améliorée chez les patients ayant accès à des transfusions régulières et à une chélation appropriée (probabilité de survie > 90% à 30 ans). Cependant, l'espérance de vie globale est diminuée chez les personnes traitées atteintes de bêta-thalassémie majeure, principalement du fait des complications des transfusions chroniques. Les résultats de survie se sont considérablement améliorés avec la greffe de moelle osseuse (2, 3, 4).
Références pour le pronostic
1. Vitrano A, Calvaruso G, Lai E, et al. The era of comparable life expectancy between thalassaemia major and intermedia: Is it time to revisit the major-intermedia dichotomy? Br J Haematol. 2017;176(1):124-130. doi:10.1111/bjh.14381
2. Forni GL, Gianesin B, Musallam KM, et al. Overall and complication-free survival in a large cohort of patients with β-thalassemia major followed over 50 years. Am J Hematol. 2023;98(3):381-387. doi:10.1002/ajh.26798
3. Kattamis A, Forni GL, Aydinok Y, Viprakasit V. Changing patterns in the epidemiology of β-thalassemia. Eur J Haematol. 2020;105(6):692-703. doi:10.1111/ejh.13512
4. Telfer P, Coen PG, Christou S, et al. Survival of medically treated thalassemia patients in Cyprus. Trends and risk factors over the period 1980-2004. Haematologica. 2006;91(9):1187-1192.
Points clés
Les thalassémies résultent de la diminution de la production d'au moins une chaîne polypeptidique de globine (bêta, alpha, gamma, delta); les globules rouges anormaux résultants sont microcytaires, souvent de forme anormale et sujets à l'hémolyse et à une érythropoïèse inefficace due aux lésions des chaînes d'hémoglobine non appariées (ce qui provoque une anémie).
Une splénomégalie, souvent massive, est fréquente et peut entraîner un hypersplénisme qui accélère la destruction des globules rouges (y compris les globules rouges transfusés).
La surcharge en fer est fréquente en raison d'une absorption accrue (en raison de l'érythropoïèse défectueuse) et des transfusions fréquentes.
Diagnostic par l'électrophorèse de l'hémoglobine ou des tests génétiques.
Transfuser selon les besoins, mais surveiller la surcharge en fer et administrer un traitement chélateur si nécessaire.
La splénectomie peut permettre de diminuer les besoins transfusionnels chez le patient présentant une splénomégalie.
La transplantation de cellules souches allogéniques et la thérapie génique sont potentiellement curatives.
Plus d'information
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