Les médicaments antifongiques systémiques comprennent les suivants (voir aussi tableau ):
Amphotéricine B (et ses formulations lipidiques)
Triazoles (fluconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, oteseconazole, et isavuconazonium)
Echinocandines (anidulafungine, caspofungine, micafungine et rezafungine)
Flucytosine
L'amphotéricine B, un médicament relativement toxique mais efficace, a longtemps été le pilier du traitement antifongique pour traiter les mycoses invasives et graves. Cependant, de nouveaux triazolés puissants et moins toxiques et les échinocandines sont à présent souvent recommandés comme médicaments de première intention pour de nombreuses infections mycosiques invasives. Ces médicaments ont nettement changé l'approche de la thérapeutique antifongique, permettant parfois même un traitement oral des mycoses chroniques.
(Voir aussi Revue générale des infections mycosiques.)
Médicaments des infections mycosiques systémiques
Médicaments | Utilisations | Effets indésirables potentiels |
|---|---|---|
Amphotéricine B | La plupart des infections mycosiques | Formulation conventionnelle: réactions aiguës à la perfusion, neuropathie, dyspepsie, insuffisance rénale, anémie, thrombophlébite, perte auditive, éruption cutanée, hypokaliémie, hypomagnésémie |
Formulations lipidiques: réactions au moment de la perfusion*, insuffisance rénale* | ||
Anidulafungine | Candidose invasive, dont une candidémie | Hépatite, diarrhée, hypokaliémie, réaction à la perfusion |
Caspofungine | Candidose invasive, dont une candidémie | Phlébite, céphalées, dyspepsies, éruption cutanée |
Fluconazole | Candidose muqueuse et systémique Méningite à Coccidioides | Dyspepsies, éruption cutanée, hépatite, allongement de l'intervalle QT |
Flucytosine† | Candidose (systémique) | Pancytopénie due à la toxicité sur la moelle osseuse, neuropathie, nausées, vomissements, lésions hépatiques et rénales, colite |
Sulfate d'isavuconazonium (isavuconazole)‡ | Nausées, vomissements, hépatite, raccourcissement du QT sans signe de risque cardiaque, réactions liées à la perfusion | |
Itraconazole | Dermatomycose Histoplasmose, blastomycose, coccidioïdomycose, paracoccidioïdomycose, sporotrichose, aspergillose, chromoblastomycose | Hépatite, dyspepsies, éruption cutanée, céphalées, étourdissements, hallucinations, hypokaliémie, HTA, œdème, allongement de QT, insuffisance cardiaque |
Micafungine | Candidose invasive, dont une candidémie | Phlébite, hépatite, éruption cutanée, céphalées, nausées, hémolyse intravasculaire aiguë |
Ostéconazole | Candidose vulvovaginale | Céphalées, nausées, indigestion, bouffées de chaleur, miction douloureuse, règles abondantes, irritation vaginale |
Posaconazole§ | Prophylaxie de l'infection fongique invasive Histoplasmose | Hépatite, dyspepsies, éruption cutanée, allongement de QT |
Rezafungine | Candidose invasive, dont une candidémie | Photosensibilité, anomalie des tests hépatiques, réactions liées à la perfusion (bouffées de chaleur, sensation de chaleur, urticaire, nausées, oppression thoracique) |
Voriconazole | Candidose dont candidémie Fusariose Scedosporiose | Dyspepsies, troubles visuels transitoires, œdème périphérique, éruption cutanée, hépatotoxicité, hallucinations, allongement de QT |
*Ces effets indésirables sont moins fréquents avec des formulations lipidiques qu'avec la formulation conventionnelle. | ||
† L'amphotéricine B est utilisée avec la flucytosine dans les infections à Candida et les infections cryptococciques graves. | ||
‡L'isavuconazole est administré sous forme de promédicament, le sulfate d'isavuconazonium; 372 mg de sulfate d'isavuconazonium équivalent à 200 mg d'isavuconazole. | ||
§ Les comprimés à libération prolongée, la suspension orale à libération prolongée et la suspension orale à libération immédiate de posaconazole ne sont PAS interchangeables en raison des différences de posologie. | ||
Amphotéricine B
L'amphotéricine B a été le pilier du traitement des mycoses invasives et graves, mais d'autres antimycosiques (p. ex., le fluconazole, le voriconazole, le posaconazole, les échinocandines) sont désormais considérés comme des médicaments de première intention contre nombre de ces infections.
Malgré une pénétration limitée dans le liquide céphalorachidien, l'amphotéricine B reste efficace pour les infections fongiques du système nerveux central telles que la méningite cryptococcique.
Formulations
Il existe 2 formulations d'amphotéricine B:
Désoxycholate (conventionnel)
À base lipidique
Les formulations lipidiques sont généralement préférées par rapport à l'amphotéricine B standard, car elles provoquent moins de symptômes liés à la perfusion et sont moins néphrotoxiques.
La formulation déoxycholate de l'amphotéricine B doit être diluée dans du sérum glucosé à 5% car la présence de sels peut provoquer une précipitation. Il est généralement perfusé sur 2 à 3 heures, mais des durées de perfusion plus courtes de 20 à 60 minutes peuvent être utilisées chez certains patients sélectionnés. Les perfusions rapides n'offrent généralement aucun avantage clinique.
Les excipients lipidiques réduisent la toxicité de l'amphotéricine B (en particulier sa néphrotoxicité et les symptômes liés à la perfusion); cela inclut l'amphotéricine B liposomale.
Effets indésirables
Les principaux effets indésirables de l'amphotéricine B sont les suivants:
Néphrotoxicité (très fréquente)
Hypokaliémie
Hypomagnésémie
Aplasie médullaire
L'insuffisance rénale est le principal risque toxique de la thérapie à l'amphotéricine B, notamment avec la formulation désoxycholate. La créatinine sérique et l'urée sanguine (BUN) doivent être surveillées avant le traitement et à intervalles réguliers pendant le traitement.
La néphrotoxicité induite par l'amphotéricine B est principalement causée par une toxicité cellulaire tubulaire directe et une vasoconstriction rénale. L'amphotéricine B est le seul médicament parmi les produits antimicrobiens néphrotoxiques à ne pas être éliminé par les reins de manière significative et ne pas s'accumuler malgré l'aggravation de l'insuffisance rénale. La néphrotoxicité aiguë peut être réduite par une intense réhydratation IV par une solution physiologique avant la perfusion d'amphotéricine B; 500 ml de solution physiologique doivent être administrés avant et après la perfusion d'amphotéricine B.
Les anomalies légères ou modérées de la fonction rénale induites par l'amphotéricine B se résolvent habituellement progressivement après la fin du traitement. Des lésions permanentes peuvent survenir après un traitement prolongé avec une dose > 4 g (1).
Les patients peuvent présenter des frissons, de la fièvre, des nausées, des vomissements, une anorexie, des céphalées et, parfois, une hypotension pendant et plusieurs heures après une perfusion. Le désoxycholate d'amphotéricine B peut également provoquer une thrombophlébite chimique lorsqu'il est administré par voie veineuse périphérique; un cathéter veineux central peut être préférable. Un prétraitement par le paracétamol ou les AINS est souvent pratiqué; si ces médicaments sont inefficaces, l'hydrocortisone 25 à 50 mg ou la diphenhydramine 25 mg sont parfois ajoutées à la perfusion ou administrées séparément en bolus IV. L'hydrocortisone peut souvent être diminuée et suspendue en cas de traitement prolongé.
L'amphotéricine B peut réduire la réponse à l'érythropoïétine et provoquer une anémie. L'hépatotoxicité ou d'autres effets indésirables sont peu fréquents.
Référence pour l'amphotéricine B
1. Givens M, Caldera J, Rouhollah P: Antibacterial and Antifungal Agents. In Haddad and Winchester's Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose, ed. 4, edited by Shannon MW, Borron SW, Burns MJ. W.B. Saunders, 2007, pp. 877–887.
Antifongiques azolés
Les triazoles, une sous-classe d'azoles qui comprend également les imidazoles et les tétrazoles, bloquent la synthèse de l'ergostérol, un composant important de la membrane cellulaire fongique. Ils peuvent être administrés sous forme orale ou IV.
Des interactions médicamenteuses peuvent être observées avec tous les dérivés azolés mais sont moins fréquentes dans le cas du fluconazole. Les interactions médicamenteuses mentionnées ci-dessous ne sont pas conçues comme une liste complète; les cliniciens doivent consulter une référence spécifique des interactions médicamenteuses avant d'utiliser des triazoles (1).
Le traitement systémique par azolé doit être évité au cours du premier trimestre de la grossesse en raison du risque d'anomalies congénitales.
Pièges à éviter
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Fluconazole
Ce médicament hydrosoluble est absorbé presque complètement après administration orale. Le fluconazole est largement éliminé sous forme inchangée dans l'urine et possède une demi-vie de > 24 h, ce qui permet son utilisation en dose unique journalière. Il pénètre bien dans le liquide céphalorachidien (≥ 70%) des taux sériques et a été très utile en particulier dans les méningites à Cryptococcus et à Coccidioïdes. C'est également l'un des médicaments de première intention pour le traitement des candidémies chez des patients non neutropéniques.
Pichia kudriavzevii (Candida krusei) est intrinsèquement résistant au fluconazole.
Les effets indésirables qui apparaissent le plus souvent sous fluconazole sont une gêne gastro-intestinale (GI), une hépatite, un allongement du QT et une éruption cutanée. Une toxicité plus grave est inhabituelle, mais les effets suivants se sont produits: nécrose hépatique, syndrome de Stevens-Johnson, anaphylaxie, alopécie.
Les interactions médicamenteuses sont moins fréquentes avec le fluconazole qu'avec les autres triazoles. Cependant, le fluconazole élève parfois des taux sériques d'inhibiteurs calciques, de la cyclosporine, de la rifabutine, de la phénylhydantoïne, du tacrolimus et des anticoagulants oraux de type warfarine. La rifampicine peut réduire la concentration sanguine du fluconazole.
Itraconazole
L'itraconazole est le traitement de choix pour l'histoplasmose, la blastomycose et la paracoccidioïdomycose légères à modérément sévères. Il est également efficace dans l'aspergillose pulmonaire chronique, la coccidioïdomycose et certains types de chromoblastomycoses. En dépit de la faible pénétration dans le liquide céphalorachidien, l'itraconazole peut être utilisé pour traiter certains types de méningites mycosiques, mais ce n'est pas le médicament de premier choix. En raison de sa forte liposolubilité et de sa forte liaison protéique, l'itraconazole présente de faibles concentrations plasmatiques mais atteint des niveaux tissulaires élevés. Les taux de médicaments sont négligeables dans l'urine et dans le liquide céphalorachidien.
Les effets indésirables les plus fréquents de l'itraconazole sont gastro-intestinaux. Des doses élevées peuvent entraîner une hypokaliémie, une hypertension, un allongement de l'intervalle QT et un œdème périphérique. D'autres effets indésirables ont été rapportés, tels que éruptions allergiques, hépatites et hallucinations. Rarement, certains hommes ont signalé une dysfonction érectile. La Food and Drug Administration des États-Unis a émis un avertissement encadré concernant le risque d'insuffisance cardiaque.
Les interactions médicamenteuses et alimentaires peuvent être importantes. Lorsque des gélules sont prises, les boissons acides (p. ex., cola, jus de fruits acides) ou les aliments (en particulier riches en graisses) améliorent l'absorption de l'itraconazole par le tractus gastro-intestinal. Cependant, l'absorption peut être réduite si l'itraconazole est pris avec des médicaments sur ordonnance ou en vente libre qui diminuent l'acidité gastrique (p. ex., antagonistes des récepteurs H2, inhibiteurs de la pompe à protons).
Plusieurs médicaments, notamment la rifampicine, la rifabutine, la didanosine, la phénylhydantoïne, et la carbamazépine, peuvent réduire la concentration sérique de l'itraconazole.
L'itraconazole inhibe également le catabolisme de certains médicaments, entraînant une élévation des taux sanguins avec des conséquences potentiellement graves. Une rhabdomyolyse a été associée à une augmentation, induite par l'itraconazole, des taux sanguins de cyclosporine ou de statines. L'itraconazole peut augmenter la concentration sérique de certains médicaments (p. ex., tacrolimus, warfarine, digoxine) et une surveillance thérapeutique des médicaments est recommandée lorsque ces médicaments sont utilisés avec l'itraconazole.
Une autre formulation d'itraconazole (SUBA-itraconazole, pour SUper BioAvailable [SUper BioDisponible]) a amélioré la biodisponibilité sans la nécessité d'un environnement gastrique acide. Le SUBA-itraconazole est dosé différemment et pris avec des aliments. Il peut être utilisé pour traiter l'histoplasmose, la blastomycose et l'aspergillose.
Voriconazole
Ce triazole à large spectre est disponible sous forme de comprimé et d'une formulation IV. On considère qu'il s'agit du traitement de choix des infections par Aspergillus (aspergillose) chez le patient immunocompétent et immunodéficient. Le voriconazole peut également être utilisé pour traiter les infections à Scedosporium apiospermum et Fusarium. En outre, ce médicament est efficace en cas d'œsophagite candidosique et de candidose invasive, bien qu'il ne soit généralement pas considéré comme un traitement de première ligne; son spectre d'activité contre les différentes Candida spp est plus large que le fluconazole.
En raison de la variabilité pharmacocinétique, les concentrations sériques de voriconazole doivent être surveillées. La concentration résiduelle cible recommandée est > 1 mcg/mL et < 5,5 mcg/mL.
Les effets indésirables qui doivent être contrôlés sont la toxicité hépatique, les troubles visuels (fréquents), les hallucinations et les réactions dermatologiques (p. ex., photosensibilité). Le voriconazole peut prolonger l'intervalle QT.
Les interactions entre médicaments sont nombreuses, notamment avec certains immunosuppresseurs utilisés après une transplantation d'organe.
Posaconazole
Le posaconazole, un triazole, est disponible sous forme de suspension orale, de comprimé et de formulation IV. Les comprimés à libération retardée sont la formulation préférée en raison de la biodisponibilité orale améliorée. Ce médicament est très actif contre les levures et les moisissures et traite efficacement l'aspergillose, l'histoplasmose et diverses infections opportunistes par des moisissures, telles que celles dues aux champignons dématiés (champignons noirs) (p. ex., espèces de Cladophialophora). Il est efficace contre la plupart des espèces qui causent la mucormycose. Le posaconazole peut également être utilisé comme prophylaxie antifongique chez les patients neutropéniques et chez les receveurs de greffe de moelle osseuse.
La concentration résiduelle cible recommandée est ≥ 0,7 mcg/mL pour la prophylaxie et ≥ 1,0 mcg/mL pour le traitement des infections fongiques invasives. Bien que les seuils de toxicité spécifiques n'aient pas été clairement établis, les concentrations dépassant 2,0 mcg/mL peuvent être associées à un risque accru d'effets indésirables.
Les effets indésirables du posaconazole, comme pour les autres triazoles, comprennent un intervalle QT allongé et une hépatite.
Des interactions médicamenteuses se produisent avec de nombreux médicaments, dont la rifabutine, la rifampicine, les statines et divers immunosuppresseurs.
Sulfate d'isavuconazonium (isavuconazole)
Le sulfate d'isavuconazonium (parfois appelé isavuconazonium, ou par son nom de médicament actif isavuconazole) est un triazole à large spectre pour le traitement de l'aspergillose et de la mucormycose. Il est disponible sous forme de formulation IV ainsi que de gélule orale. Le suivi thérapeutique des médicaments n'est généralement pas nécessaire pour ce médicament. Le sulfate d'isavuconazonium est le promédicament hydrosoluble qui est prescrit, qui est rapidement converti en la forme active de l'agent antifongique, l'isavuconazole.
Les effets indésirables de l'isavuconazonium comprennent les troubles gastro-intestinaux et l'hépatite; l'intervalle QT peut diminuer.
Des interactions médicamenteuses se produisent avec de nombreux médicaments. L'isavuconazole présente généralement des interactions médicamenteuses plus faibles par rapport à l'itraconazole, au voriconazole et au posaconazole.
Oteseconazole
L'otéséconazole est un nouveau tétrazole oral utilisé pour le traitement de la candidose vulvovaginale récurrente.
Les effets indésirables de l'otéséconazole incluent les maux de tête, les nausées, l'indigestion et les bouffées de chaleur. Les effets indésirables moins fréquents peuvent inclure une miction douloureuse, des règles abondantes ou une irritation vaginale.
Des interactions médicamenteuses se produisent avec la rosuvastatine.
Référence sur les antifongiques azolés
1. Life Worldwide. Antifungal Drug Interactions Database. Accessed July 15, 2025.
Échinocandines
Les échinocandines sont des lipopeptides hydrosolubles qui inhibent la glucane synthétase. Ils ne sont disponibles que pour administration IV.
Les échinocandines ciblent la paroi cellulaire fongique, une structure absente dans les cellules de mammifères. Parce qu'elles ciblent la paroi cellulaire, elles présentent une résistance croisée minimale avec d'autres classes d'antifongiques. Cependant, leur pénétration dans le LCR et l'urine est faible.
Ces médicaments sont puissamment fongicides contre la plupart des Candida spp (voir traitement de la candidose invasive) cliniquement importants mais sont considérés fongistatiques contre Aspergillus. L'anidulafungine, la caspofungine, la micafungine et la rezafungine ont une efficacité similaire contre la candidémie et la candidose invasive.
Les échinocandines disponibles incluent l'anidulafungine, la caspofungine, la micafungine et la rezafungine.
La dose de caspofungine doit être ajustée en cas d'insuffisance hépatique sévère.
L'anidulafungine n'est pas métabolisée par le foie et est éliminée par une dégradation lente et spontanée. L'ajustement de la dose en cas d'insuffisance hépatique n'est pas nécessaire pour l'anidulafungine.
Les effets indésirables des échinocandines comprennent des hépatites et des éruptions cutanées.
Les interactions médicamenteuses sont moins fréquentes avec l'anidulafungine qu'avec les autres échinocandines.
Flucytosine
La flucytosine, un analogue de l'acide nucléique, est hydrosoluble et bien absorbée après administration par voie orale. Une résistance, préexistante ou émergente, est habituelle, ainsi elle est presque toujours associée à un autre médicament antifongique, habituellement l'amphotéricine B. La flucytosine associée à l'amphotéricine B est principalement utilisée pour traiter la cryptococcose mais peut également être utilisée pour traiter la candidiase disséminée (y compris l'endocardite). La flucytosine associée à des triazolés peut être utile pour traiter la méningite cryptococcique et certaines autres mycoses.
Les principaux effets indésirables de la flucytosine sont des troubles hématopoïétiques (thrombopénie et leucopénie), hépatotoxicité et entérocolite; le degré d'atteinte médullaire est proportionnel aux taux sériques du produit.
La flucytosine étant principalement éliminée par les reins, sa concentration sanguine augmente si une néphrotoxicité apparaît pendant l'utilisation concomitante d'amphotéricine B. Le taux sérique de la flucytosine doit être surveillé et la posologie ajustée pour maintenir une concentration maximale (2 heures après l'administration) entre 40 et 80 mcg/mL. Une numération formule sanguine et un bilan hépatique et rénal doivent être effectués 2 fois/semaine.
