Traitement antirétroviral de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

Plusieurs classes de médicaments antirétroviraux sont utilisées dans le traitement antirétroviral. Deux classes inhibent l'entrée du VIH, et les autres inhibent l'une des 3 enzymes du VIH nécessaires à sa réplication au sein des cellules humaines. Trois classes inhibent la transcriptase inverse en bloquant son activité ADN polymérase ARN-dépendante et ADN-dépendante.

• Les inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase sont phosphorylés en métabolites actifs qui entrent en compétition pour s'incorporer dans l'ADN viral. Ils inhibent la reverse transcriptase du VIH par compétition et provoquent l'arrêt de la polymérisation des chaînes d'ADN.

• Les inhibiteurs nucléotidiques de la reverse transcriptase inhibent compétitivement l'enzyme reverse transcriptase du VIH comme les inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase mais ne nécessitent pas de phosphorylation initiale.

• Les inhibiteurs non nucléosidiques de la reverse transcriptase se lient directement à l'enzyme reverse transcriptase.

• Les inhibiteurs de protéases inhibent la protéase virale qui est essentielle à la maturation des virions immatures du VIH après leur bourgeonnement hors des cellules hôtes.

• Les inhibiteurs d'entrée, parfois appelés inhibiteurs de fusion, perturbent la fixation du VIH sur les récepteurs CD4+ et les co-récepteurs des chimiokines; cette liaison est nécessaire pour que le VIH pénètre dans les cellules. Par exemple, les inhibiteurs de CCR5 bloquent le récepteur CCR5.

• Les inhibiteurs post-attachement se lient au récepteur CD4 et empêchent le VIH (qui se lie également au récepteur CD4) de pénétrer dans la cellule.

• Les inhibiteurs de transfert de brin de l'intégrase (INSTI) empêchent l'intégration de l'ADN du VIH dans l'ADN humain.

• Les inhibiteurs de l'attachement se lient directement à la glycoprotéine d'enveloppe virale 120 (gp120), à proximité du site de liaison CD4+, ce qui interdit le changement conformationnel nécessaire à l'interaction initiale entre le virus et les récepteurs de surface des cellules CD4, empêchant ainsi l'attachement et l'entrée ultérieure dans les cellules T hôtes et autres cellules immunitaires.

• Les inhibiteurs de la capside perturbent l'enveloppe protéique (capside du VIH) qui protège le matériel génétique du VIH et les enzymes nécessaires à la réplication.

Afin de maximiser l'observance, les schémas thérapeutiques doivent être bien tolérés, et une prise 1 fois/jour ou 2 fois/jour est préférable dans la mesure du possible. Le traitement antirétroviral initial chez les adultes n'ayant pas encore reçu de traitement consiste généralement en une association de 2 ou 3 médicaments antirétroviraux appartenant à différentes classes thérapeutiques, afin d'obtenir une suppression durable du VIH de type sauvage. Le choix du schéma thérapeutique repose sur les éléments suivants (1):

• Effets indésirables attendus

• Simplicité du protocole

• Pathologies concomitantes (p. ex., insuffisance hépatique ou rénale)

• Prise d'autres médicaments (pour éviter les interactions médicamenteuses)

• Efficacité, innocuité et facilité d'utilisation établies

Un schéma bien toléré, administré 1 fois/jour ou 2 fois/jour, doit être choisi lorsqu'il est disponible. Les options courantes pour la plupart des adultes n'ayant pas encore reçu de traitement antirétroviral comprennent des associations à base d'inhibiteurs de l'intégrase (INSTI), telles que bictégravir/ténofovir alafénamide/emtricitabine; dolutégravir associé au ténofovir alafénamide ou au ténofovir disoproxil fumarate plus emtricitabine ou lamivudine; ainsi que dolutégravir/lamivudine chez les patients appropriés.

Le dolutégravir/lamivudine ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un ARN du VIH > 500 000 copies/mL ou une co-infection par le virus de l'hépatite B, ni lorsque le traitement antirétroviral est initié avant la disponibilité des résultats des tests de résistance génotypique au VIH ou des tests de dépistage de l'hépatite B.

Pour les patients ayant été exposés antérieurement au cabotégravir à action prolongée dans le cadre d'une prophylaxie pré-exposition (PrEP), un test de résistance aux inhibiteurs de l'intégrase doit être réalisé, dans la mesure du possible, avant la sélection du schéma thérapeutique. Si le traitement antirétroviral doit être initié avant la disponibilité des résultats des tests de résistance, un schéma à base d'inhibiteur de la protéase potentialisé (p. ex., darunavir/cobicistat ou darunavir/ritonavir plus emtricitabine ou lamivudine) peut être utilisé à titre d'option empirique temporaire dans l'attente des résultats.

Les recommandations des comités d'experts pour l'initiation et la modification du traitement antirétroviral sont mises à jour régulièrement. De même, les questions particulières concernant le traitement des femmes et des enfants changent régulièrement et sont mises à jour sur le site du U.S. Department of Health and Human Services, ClinicalInfo.HIV.gov.

Les comprimés contenant des associations fixes de ≥ 2 médicaments sont largement utilisés pour simplifier les protocoles et améliorer l'observance. Certaines associations comprennent le cobicistat, un potentialisateur pharmacocinétique dépourvu d'activité antirétrovirale qui augmente l'exposition aux agents co-formulés. Les effets indésirables des comprimés en association reflètent ceux de leurs composants individuels.

Les médicaments injectables à action prolongée constituent des ajouts importants à l'arsenal thérapeutique contre le VIH, car ils offrent une flexibilité dans les schémas posologiques et sont susceptibles d'améliorer l'observance ainsi que la qualité de vie des patients infectés par le VIH (1). Le choix du schéma thérapeutique doit être guidé par les tests de résistance, lorsqu'ils sont disponibles, ainsi que par les comorbidités et les préférences du patient.

Les interactions entre les médicaments antirétroviraux peuvent augmenter ou diminuer leur efficacité selon le médicament impliqué (1).

Par exemple, l'efficacité des inhibiteurs de la protéase (IP) peut être améliorée par la co-administration d'une faible dose de ritonavir par voie orale (p. ex., 100 mg 1 fois/jour), qui inhibe l'enzyme hépatique qui métabolise les autres IP (p. ex., darunavir, atazanavir). En ralentissant la clairance de l'inhibiteur de la protéase à dose thérapeutique, le ritonavir augmente les concentrations de tous les IP co-administrés, maintient ces concentrations élevées plus longtemps, diminue l'intervalle d'administration et augmente l'efficacité.

Certaines associations d'INTI présentent une synergie. Par exemple, la lamivudine (3TC) et la zidovudine (ZDV) peuvent, en association, s'avérer plus efficaces que chacune prise séparément, car les mutations conférant une résistance à la 3TC peuvent accroître la sensibilité à la ZDV. À l'inverse, certaines associations médicamenteuses peuvent réduire l'efficacité ou augmenter la toxicité. Par conséquent, le choix de l'association antirétrovirale doit viser à respecter les recommandations des directives en vigueur (1).

Associer des médicaments entraîne souvent une augmentation du risque d'effets indésirables pour chacun des médicaments. Les mécanismes possibles comprennent:

• Métabolisme hépatique des inhibiteurs de la protéase par le cytochrome P-450: il en résulte une diminution du métabolisme et, par conséquent, une augmentation des concentrations des autres médicaments.

• Toxicités additives: l'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil (TDF) dans un protocole boosté par le ritonavir augmente les concentrations plasmatiques de ténofovir disoproxil et, chez les patients prédisposés présentant certaines comorbidités, provoque un dysfonctionnement rénal.

De nombreux médicaments peuvent interférer avec les médicaments antirétroviraux. Ainsi, les interactions médicamenteuses doivent toujours être vérifiées avant l'instauration de tout nouveau traitement (1). Par exemple, le bictégravir coformulé est contre-indiqué en cas d'administration concomitante avec un traitement antituberculeux contenant de la rifampicine ou de la rifabutine. La rifampicine et la rifabutine induisent fortement le métabolisme du bictégravir, réduisant ses concentrations et prédisposant le patient à un échec du traitement antirétroviral. Des interactions avec des plantes médicinales ou des suppléments alimentaires peuvent également se produire, par exemple, le millepertuis peut accélérer le métabolisme des inhibiteurs de la protéase et des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, et ainsi diminuer leurs taux plasmatiques. Les médicaments antirétroviraux injectables à action prolongée nécessitent également une attention particulière en ce qui concerne les interactions médicamenteuses potentielles. Le cabotégravir et le lénacapavir sont très efficaces lorsqu'ils sont utilisés de manière appropriée, mais les inducteurs puissants de l'UGT1A1 (pour le cabotégravir) ou du CYP3A/UGT1A1 (pour le lénacapavir) peuvent réduire les concentrations médicamenteuses et doivent être évités. Le cabotégravir et le lénacapavir étant administrés peu fréquemment (tous les 2 ou 6 mois), l'ajustement posologique après l'injection n'est pas recommandé; l'identification des interactions médicamenteuses potentielles est donc primordiale avant l'instauration du traitement.

Les médicaments antirétroviraux peuvent être associés à des effets indésirables graves. Certains de ces effets, notamment l'anémie, l'hépatite, l'insuffisance rénale, la pancréatite, et l'intolérance au glucose, peuvent être diagnostiqués au moyen d'examens sanguins avant même l'apparition des symptômes. Les patients doivent être régulièrement surveillés, cliniquement et au moyen d'examens de laboratoire adéquats (p. ex., NFS; bilans sanguins pour la recherche d'une hyperglycémie, d'une hyperlipidémie, de lésions hépatiques et pancréatiques, et pour l'évaluation de la fonction rénale; analyse d'urine), en particulier après l'introduction de nouveaux médicaments ou l'apparition de symptômes inexpliqués.

Effets indésirables métaboliques

Les effets indésirables métaboliques sont dose-dépendants et se manifestent souvent au cours des 1 à 2 premières années de traitement. Ces effets consistent en des syndromes interdépendants de redistribution des graisses, d'hyperlipidémie et de résistance à l'insuline. On observe fréquemment une redistribution de la graisse sous-cutanée du visage et des membres vers le tronc, le cou, les seins et l'abdomen — une conséquence esthétique appelée lipodystrophie qui peut stigmatiser et être source de détresse pour les patients. Le traitement des sillons profonds du visage qui en résultent par des injections de collagène ou d'acide polylactique peut être bénéfique.

Lipodystrophie (lipoatrophie) dans l'infection par le VIH

Lipodystrophie (lipoatrophie) dans l'infection par le VIH (1)

Ces images montrent des signes cliniques de lipodystrophie et de lipoatrophie. Le panneau de gauche montre l'accumulation de tissu adipeux dans les zones cervicales postérieures connue sous le nom de "bosse de bison" (flèche rouge). Le panneau droit montre une augmentation de la graisse abdominale. La graisse abdominale accumulée par les sujets infectés par le VIH est située profondément dans la cavité des organes (graisse viscérale). Le panneau de droite montre également une perte de graisse sous la peau des bras et des jambes, appelée lipoatrophie.

Ces images montrent des signes cliniques de lipodystrophie et de lipoatrophie. Le panneau de gauche montre l'accumulati

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Edward R. Cachay, MD, MAS

Lipodystrophie (lipoatrophie) dans l'infection par le VIH (2)

Sous l'effet de l'utilisation de médicaments antirétroviraux, la graisse corporelle peut être redistribuée du visage et des membres (partie gauche) vers le tronc, les seins et l'abdomen (partie centrale) et le cou (partie droite).

Sous l'effet de l'utilisation de médicaments antirétroviraux, la graisse corporelle peut être redistribuée du visage et

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© Springer Science+Business Media

Lipodystrophie (lipoatrophie) dans l'infection par le VIH (1)

Ces images montrent des signes cliniques de lipodystrophie et de lipoatrophie. Le panneau de gauche montre l'accumulation de tissu adipeux dans les zones cervicales postérieures connue sous le nom de "bosse de bison" (flèche rouge). Le panneau droit montre une augmentation de la graisse abdominale. La graisse abdominale accumulée par les sujets infectés par le VIH est située profondément dans la cavité des organes (graisse viscérale). Le panneau de droite montre également une perte de graisse sous la peau des bras et des jambes, appelée lipoatrophie.

Ces images montrent des signes cliniques de lipodystrophie et de lipoatrophie. Le panneau de gauche montre l'accumulati

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Edward R. Cachay, MD, MAS

Lipodystrophie (lipoatrophie) dans l'infection par le VIH (2)

Sous l'effet de l'utilisation de médicaments antirétroviraux, la graisse corporelle peut être redistribuée du visage et des membres (partie gauche) vers le tronc, les seins et l'abdomen (partie centrale) et le cou (partie droite).

Sous l'effet de l'utilisation de médicaments antirétroviraux, la graisse corporelle peut être redistribuée du visage et

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L'obésité abdominale, une hypertriglycéridémie, un taux bas de cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL), l'hypertension artérielle et une glycémie à jeun élevée constituent les critères diagnostiques du syndrome métabolique, qui augmente le risque d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral et de démence. Le syndrome métabolique est diagnostiqué chez les patients présentant ≥ 3 de ces critères.

Les médicaments antiviraux de toutes les classes peuvent contribuer aux effets métaboliques (1), mais les IP (en particulier les IP plus anciens tels que le lopinavir et le ritonavir) sont les plus fréquemment mis en cause dans la survenue d'une dyslipidémie (2). Les inhibiteurs de l'intégrase sont le plus souvent mis en cause dans la prise de poids (3). D'autres, comme le ténofovir disoproxil fumarate, l'étravirine, l'atazanavir ou le darunavir (même lorsqu'il est associé au ritonavir à faible dose), le raltégravir et le maraviroc, semblent avoir peu d'effets ou des effets minimes sur les taux de lipides.

Les mécanismes des effets métaboliques semblent être multiples; l'un est la toxicité mitochondriale. Le risque d'effets métaboliques (le plus élevé avec les inhibiteurs des protéases) et de toxicité mitochondriale (le plus élevé avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse) varie selon la classe des médicaments et au sein de chacune des classes de médicaments (p. ex., parmi les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, le risque le plus élevé est avec le d4T).

L'acidose lactique est rare mais peut être mortelle.

La stéatose hépatique non alcoolique est de plus en plus reconnue chez les patients infectés par le VIH. Certains médicaments antirétroviraux de première génération ont provoqué une stéatose et, à mesure que leur utilisation a diminué, l'incidence de la stéatose a également diminué. Néanmoins, même avec les médicaments antirétroviraux de nouvelle génération, il semble persister un risque de stéatose.

Les effets à long terme et la prise en charge optimale des effets métaboliques sont moins bien établis. L'HIV Medicine Association de l'Infectious Diseases Society of America recommande une statinothérapie pour la prévention primaire des maladies cardiovasculaires chez les personnes infectées par le VIH âgées de 40 à 75 ans présentant un risque faible à intermédiaire de maladie cardiovasculaire athérosclérotique (MCVA), l'infection par le VIH étant considérée comme un facteur majorant le risque (4). Le médicament de choix est la pitavastatine par voie orale à 4 mg 1 fois/jour; l'atorvastatine à 20 mg 1 fois/jour et la rosuvastatine à 10 mg 1 fois/jour peuvent être utilisées comme alternatives (5). L'essai REPRIEVE, une étude randomisée portant sur 7 769 participants, a démontré que la pitavastatine à 4 mg 1 fois/jour réduisait de 35% les événements cardiovasculaires indésirables majeurs chez les personnes infectées par le VIH présentant un risque faible à intermédiaire de MCVA (6).

Le peptide-1 analogue du glucagon (GLP-1; p. ex., sémaglutide) peut contribuer à traiter la prise de poids chez les patients infectés par le VIH après l'instauration du traitement antirétroviral (7). Les patients doivent être conseillés sur le maintien d'une alimentation saine et d'une activité physique régulière comme moyens de promotion de la santé.

L'interruption du traitement antirétroviral est généralement sans danger si tous les médicaments sont arrêtés simultanément, mais les taux des médicaments métabolisés lentement (p. ex., la névirapine) risquent de rester élevés et d'augmenter ainsi le risque de résistance. Une interruption peut être nécessaire si des maladies intercurrentes nécessitent un traitement ou si la toxicité du médicament est intolérable ou doit être évaluée. Après une interruption visant à déterminer quel est le médicament responsable de la toxicité, les cliniciens peuvent reprendre en toute sécurité la plupart des médicaments en monothérapie pendant une période allant jusqu'à quelques jours.

NOTE: l'exception la plus importante est l'abacavir; en cas de fièvre ou d'éruption cutanée lors d'une exposition antérieure à l'abacavir, une réaction d'hypersensibilité sévère potentiellement fatale peut être observée lors d'une nouvelle exposition. Le risque d'une réaction indésirable à l'abacavir est 100 fois plus élevé chez les patients porteurs du HLA-B*5701, qui peut être détecté par des tests génétiques (1).