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Maladies de la phosphorylation oxydative mitochondriale

Par

Matt Demczko

, MD, Sidney Kimmel Medical College of Thomas Jefferson University

Dernière révision totale avr. 2020| Dernière modification du contenu avr. 2020
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L'atteinte de la phosphorylation oxydative entraîne souvent, mais pas toujours, une acidose lactique, touchant particulièrement le système nerveux central, la rétine et les muscles.

La respiration cellulaire (phosphorylation oxydative) se produit dans les mitochondries, où une série d'enzymes catalysent le transfert d'électrons sur une molécule d'oxygène et produisent de l'adénosine triphosphate (ATP), forme de réserve de l'énergie. Les anomalies impliquant des enzymes utilisées dans ce processus affectent la respiration cellulaire, diminuant ainsi le rapport ATP:ADP (adenosine diphosphate). Les mitochondries ont leur propre ADN (ADN mitochondrial [ADNmt]), qui est provient de la mère. Cependant, l'ADNmt partage avec l'ADN nucléaire la responsabilité de la fonction mitochondriale. Ainsi, les mutations mitochondriales et nucléaires peuvent provoquer des troubles mitochondriaux.

Les tissus ayant une forte demande en énergie (p. ex., le cerveau, les nerfs, la rétine, les muscles squelettiques et cardiaques) sont particulièrement vulnérables aux défauts de la phosphorylation oxydative.

Les manifestations cliniques les plus fréquentes sont

  • Convulsions

  • Hypotonie

  • Ophtalmoplégie

  • Épisodes similaire à un accident vasculaire cérébral

  • Faiblesse musculaire

  • Constipation sévère

  • Cardiomyopathie

Biochimiquement, il existe une profonde acidose lactique car le rapport NADH: NAD augmente, modifiant l'équilibre de la réaction de la lactate déshydrogénase pour la production de lactate. L'augmentation du rapport lactate:pyruvate distingue les anomalies de la phosphorylation oxydative des autres causes génétiques d'acidose lactique telles que le déficit en pyruvate carboxylase ou en pyruvate déshydrogénase, dans lesquelles le rapport lactate:pyruvate reste normal. Un grand nombre d'anomalies de la phosphorylation oxydative ont été décrites; seuls les plus communs sont décrits ici avec leurs signes distinctifs.

Les mutations mitochondriales et leurs variantes ont été également impliquées dans de nombreuses maladies du vieillissement (p. ex., maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, diabète, surdité, cancer).

Les troubles suivants sont des pathologies avec une corrélation phénotype/génotype connue. D'autres anomalies moins bien définies de la fonction mitochondriale existent. En outre, il existe un certain nombre de pathologies dans lesquelles une anomalie génétique provoque un dysfonctionnement mitochondrial secondaire.

Neuropathie optique héréditaire de Leber

Il s'agit d'une maladie avec une perte de vision centrale bilatérale aiguë ou subaiguë provoquée par une dégénérescence rétinienne. La maladie se manifeste habituellement à l'âge de 20 ou 30 ans mais peut survenir dans l'enfance ou l'âge adulte. Le rapport homme:femme est de 4:1. Nombre de mutations de l'ADN mitochondrial sont décrites, mais les 3 plus fréquentes représentent 90% de celles des patients européens. La généalogie de la neuropathie optique héréditaire de Leber montre habituellement un schéma d'hérédité maternelle caractéristique des pathologies mitochondriales qui impliquent des mutations du mtDNA.

Encéphalomyopathie mitochondriale, acidose lactique et épisodes de pseudo-accidents vasculaires cérébraux (MELAS)

Des mutations du gène mitochondrial codant l'ARNtleu entraînent cette maladie neurodégénérative évolutive caractérisée par des épisodes répétés d'"accident cérébral (métabolique) chimique," de myopathie et d'acidose lactique. Dans nombre de cas, les cellules contiennent de l'ADN mitochondrial mutant et sauvage (hétéroplasmie); ainsi, l'expression est variable.

Épilepsie myoclonique avec fibres ragged-red (fibres rouges déchiquetées) (MERRF)

Cette maladie évolutive est caractérisée par des contractions musculaires incontrôlées (crises myocloniques), une régression, une ataxie et une myopathie avec des fibres rouges déchiquetées (ragged-red fibers) (indiquant une prolifération mitochondriale) à la biopsie avec une coloration spécialisée. Les mutations se situent dans le gène mitochondrial codant pour l'ARNtlys. L'hétéroplasmie est fréquente; ainsi, l'expression est variable.

Syndrome de Kearns-Sayre et ophtalmoplégie externe chronique progressive

Ces troubles sont caractérisés par une ophtalmoplégie, un ptôsis, une rétinite pigmentaire atypique, une myopathie avec fibres ragged-red fibers (fibres rouges déchiquetées), une ataxie, une surdité et une cardiomyopathie qui se produit généralement avant l'âge de 20 ans.

Le syndrome de Kearns-Sayre est dû à une délétion contiguë importante de l'ADNmt qui entraîne la perte de gènes importants pour la formation de protéines mitochondriales et la phosphorylation oxydative.

L'ophtalmoplégie externe chronique progressive peut résulter de mutations de l'un de plusieurs gènes nucléaires essentiels à la production et au maintien de l'ADNmt et entraîner la suppression de larges segments d'ADNmt dans les cellules musculaires. Des causes moins fréquentes impliquent des mutations ponctuelles des gènes mtDNA qui fournissent des instructions pour la fabrication de molécules appelées ARN de transfert.

Neuropathie, ataxie et rétinite pigmentaire (NARP)

La NARP est une affection progressive caractérisée par une neuropathie sensorielle (engourdissement, fourmillements ou douleur des extrémités), une faiblesse musculaire, une ataxie, une perte de la vision causée par une détérioration de la rétine (rétinite pigmentaire), un déclin cognitif, des convulsions, une perte auditive et des anomalies de la conduction cardiaque. Ce trouble peut commencer dès l'enfance ou au début de l'âge adulte.

La neuropathie, ataxie et rétinite pigmentaire (NARP) résulte de mutations du gène ATP6 de l'ADNmt. Les mutations d'ATP6 modifient la structure ou la fonction de l'adénosine triphosphate (ATP) synthase, réduisant ainsi la capacité des mitochondries à produire de l'ATP.

Maladie de Leigh (encéphalopathie nécrosante subaiguë)

La maladie de Leigh est un trouble neurologique grave qui se manifeste généralement au cours de la première année de vie. Elle se caractérise par des problèmes évolutifs de la déglutition, une prise de poids insuffisante, une hypotonie, une faiblesse, une ataxie, une ophtalmoplégie, un nystagmus et une atrophie optique ainsi qu'une acidose lactique. Les patients meurent généralement dans les 2 à 3 ans, généralement par insuffisance respiratoire.

L'imagerie montre des lésions dégénératives des ganglions de la base, du cervelet et du tronc cérébral.

La maladie de Leigh résulte de mutations de l'un des plus de 75 gènes nucléaires ou du mtDNA impliqués dans la production d'énergie dans les mitochondries.

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ADENOCARD
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