Il existe de nombreux troubles du métabolisme des acides aminés à chaîne ramifiée (voir le tableau), ainsi que beaucoup d'autres troubles du métabolisme des acides aminés et des acides organiques. Voir aussi Prise en charge du patient chez qui on suspecte une maladie métabolique.
Troubles du métabolisme des acides aminés ramifiés*
Maladie (numéro OMIM) |
Protéines ou enzymes défectueuses |
Commentaires |
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Maladie des urines à odeur de sirop d'érable (leucinose) ou cétoacidurie à chaîne ramifiée (248600†) |
Complexe de la déshydrogénase des acides alpha-cétoniques ramifiés (BCKD, branched-chain alpha-ketoacid dehydrogenase complex) |
Profil biochimique: valine, leucine, isoleucine et allo-isoleucine plasmatiques élevées Signes cliniques (les formes moléculaires ne sont pas corrélées avec les formes cliniques, mais un pourcentage élevé de mutations de type II sont associées à une sensibilité à la thiamine): Dans la forme classique, hypertonie, convulsions, coma et décès Dans la forme intermédiaire, déficience intellectuelle, signes neurologiques, tableau complet apparaissant en cas de stress Dans la forme intermittente, les symptômes n'apparaissent qu'en cas de stress (p. ex., fièvre, infection) Dans la forme thiamine-sensible, les signes sont similaires à ceux de la forme modérée intermédiaire Dans la forme par déficit de la sous-unité E3, les signes sont similaires à ceux de la forme intermédiaire mais accompagnés d'une acidose lactique sévère parce qu'E3 est également nécessaire à la pyruvate déshydrogénase et à l'alpha-cétoglutarate déshydrogénase Traitement en phase aiguë: dialyse péritonéale et/ou hémodialyse; gestion agressive de la nutrition, dont une restriction en protéines, de fortes doses de glucose, d'insuline et une hyperalimentation spécifique; surveillance étroite en cas d'œdème cérébral et de pancréatite aiguë Traitement chronique: restriction alimentaire en acides aminés ramifiés, supplémentation en thiamine si nécessaire Plan d'urgence pour une maladie aiguë susceptible de provoquer une crise métabolique Transplantation hépatique |
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Type IA |
Composant BCKD E1alpha |
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Type IB |
Composant BCKD E1beta |
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Type II |
Composant BCKD E2 |
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Type III |
Composant BCKD E3 |
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Acidémie propionique (606054†) |
Propionyl-CoA carboxylase |
Profil biochimique: augmentation de la glycine plasmatique, du méthylcitrate urinaire, du 3-hydroxypropionate, de la propionylglycine et de la tiglylglycine Caractéristiques cliniques: hypotonie, vomissements, léthargie, coma, acidocétose, hypoglycémie, hyperammoniémie, aplasie médullaire, retard de croissance, handicaps mental et physique Traitement: pendant les épisodes aigus, doses élevées de glucose et réanimation liquidienne intensive, restriction des protéines En cas d'hyperammoniémie extrême, parfois nécessité d'hémodialyse ou de dialyse péritonéale. Pour la prise en charge à long terme, apport contrôlé en thréonine, valine, isoleucine et méthionine; supplémentation en carnitine; biotine chez les patients répondeurs (voir aussi déficit multiple en carboxylase et déficit en biotinidase, plus loin) Cures intermittentes d'antibiotiques envisagées pour réduire la charge d'acide propionique provenant des bactéries intestinales Plan d'urgence pour une maladie aiguë susceptible de provoquer une crise métabolique |
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Type I |
Sous-unité alpha |
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Type II |
Sous-unité Bêta |
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Déficit multiple en carboxylase (253270†) |
Holocarboxylase synthétase |
Profil biochimique: même que pour l'acidémie propionique mais lactate et 3-méthylcrotonate également élevés Caractéristiques cliniques: éruption cutanée, alopécie, convulsions, hypotonie, retard de développement, acidocétose, déficit des immunités T et B lymphocytaire, surdité Traitement: biotine, carnitine |
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Déficit en biotinidase (253260†) |
Biotinidase |
Signes cliniques similaires à ceux du déficit multiple en carboxylase Traitement: biotine, |
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Acidémie méthylmalonique (défauts mut; 251000†) |
Méthylmalonyl-CoA mutase Mut 0 (aucune activité enzymatique) Mut- (activité enzymatique résiduelle) |
Profil biochimique: glycine plasmatique élevée; méthylmalonate, 3-hydroxypropionate, méthylcitrate et tiglylglycine urinaires augmentés Caractéristiques cliniques: hypotonie, vomissements, léthargie, coma, acidocétose, hypoglycémie, hyperammoniémie, suppression de la moelle osseuse, retard de croissance, handicap intellectuel et handicap physique Traitement: pendant les épisodes aigus, doses élevées de glucose, réanimation liquidienne intensive et restriction protéique Surveillance étroite pour détecter un accident vasculaire cérébral, une insuffisance rénale et une pancréatite aiguë En cas d'hyperammoniémie extrême, parfois nécessité d'hémodialyse ou de dialyse péritonéale Pour la prise en charge à long terme, apports contrôlés en thréonine, valine, isoleucine et méthionine; supplémentation en carnitine; vitamine B12 chez les patients qui présentent un type mut Cures intermittentes d'antibiotiques envisagées pour réduire la charge d'acide propionique provenant des bactéries intestinales Plan d'urgence pour une maladie aiguë susceptible de provoquer une crise métabolique |
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Acidémie méthylmalonique (cblA; 251100†) |
Cobalamine translocase mitochondriale |
Profil biochimique: semblable à ceux de l'acidémie méthylmalonique due à un déficit en mutase Caractéristiques cliniques: semblables à ceux de l'acidémie méthylmalonique due à déficit en mutase Traitement: répond à de fortes doses d'hydroxycobalamine |
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Acidémie méthylmalonique (cblB; 251110†) |
ATP:cob(I)alamine adénosyl transférase |
Profil biochimique: semblable à ceux de l'acidémie méthylmalonique due à un déficit en mutase Caractéristiques cliniques: semblables à ceux de l'acidémie méthylmalonique due à déficit en mutase Traitement: répond à de fortes doses d'hydroxycobalamine |
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Acidémie méthylmalonique-homocystinurie- (cblC; 277400†) |
Méthylmalonyl-CoA mutase et méthionine synthétase |
Profil biochimique: semblables à celui de l'acidémie méthylmalonique cblA et cblB mais avec homocystéinémie, homocystinurie, méthionine basse et cystathionine élevée; cobalamine sérique normale Caractéristiques cliniques: semblables à ceux de cblA et cblB mais en plus anémie mégaloblastique Traitement: restriction protéique, fortes doses d'hydroxycobalamine |
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Acidurie méthylmalonique et homocystinurie (cblD; 277410†) |
Méthylmalonyl-CoA mutase et méthionine synthétase |
Semblable à l'acidurie méthylmalonique et à l'homocystinurie cblC |
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Acidurie et homocystinurie méthylmalonique (cblF; 277380†) |
Libération lysosomale défectueuse de la cobalamine |
Semblable à l'acidurie méthylmalonique et à l'homocystinurie cblC |
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Carence en facteur intrinsèque (261000†) |
Facteur intrinsèque |
Anémie mégaloblastique |
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Anémie mégaloblastique 1 (syndrome d'Imerslund-Gräsbeck; 261100†) |
Cubiline (récepteur du facteur intrinsèque) |
Anémie mégaloblastique |
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Carence en transcobalamine II (275350†) |
Transcobalamine II |
Acidurie méthylmalonique, anémie mégaloblastique et pancytopénie |
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Déficit en méthylmalonate semi-aldéhyde déshydrogénase avec acidémie méthylmalonique modérée (603178†) |
Semi-aldéhyde méthylmalonique déshydrogénase (voir aussi troubles des acides aminés beta et γ, plus loin) |
Profil biochimique: méthylmalonate urinaire modéré Caractéristiques cliniques: retard de développement, convulsions Traitement: aucun traitement n'est efficace |
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Acidémie isovalérique (243500†) |
Isovaléryl-CoA-déshydrogénase |
Profil biochimique: isovaléryl glycine, 3-hydroxy-isovalérate Caractéristiques cliniques: odeur caractéristique de pieds en sueur, vomissements, léthargie, acidose, handicap intellectuel, suppression de la moelle osseuse, hypoglycémie; acidocétose, hyperammoniémie, décès néonatal Traitement: apport contrôlé en leucine, glycine, carnitine |
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Déficit en 3-méthylcrotonyl-CoA carboxylase |
3 |
Profil biochimique: 3-hydroxy-isovalérate, 3-méthylcrontylglycine et 3-hydroxy-isovalérylcarnitine élevés Caractéristiques cliniques: vomissements épisodiques, acidose, hypoglycémie, hypotonie, handicap intellectuel, coma; parfois handicap intellectuel asymptomatique Traitement: apport en leucine contrôlé (Voir aussi Déficit multiple en carboxylase et Déficit en biotinidase, plus haut) |
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Type I (210200†) |
Sous-unité alpha |
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Type II (210210†) |
Sous-unité Bêta |
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3 Acidurie méthylglutaconique type I (250950†) |
3-Méthylglutaconyl-CoA hydratase |
Profil biochimique: 3-méthylglutaconate et 3-hydroxy-isovalérate urinaires élevés Caractéristiques cliniques: acidose, hypotonie, hépatomégalie, retard de langage Traitement: carnitine; utilité de la restriction en leucine non claire |
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Acidurie 3-méthylglutaconique de type II (syndrome de Barth; 302060†) |
Tafazzin |
Profil biochimique: 3-méthylglutaconate et 3-méthylglutarate urinaires élevés Caractéristiques cliniques: myopathie, cardiomyopathie dilatée, anomalie mitochondriale, neutropénie, retard de développement Traitement: acide pantothénique |
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Acidurie 3-méthylglutaconique type III (syndrome d'atrophie optique de Costeff; 258501†) |
Non déterminée |
Profil biochimique: 3-méthylglutaconate et 3-méthylglutarate urinaires élevés Caractéristiques cliniques: atrophie optique, ataxie, spasticité, mouvements choréïformes Traitement: aucun traitement n'est efficace |
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Acidurie 3-méthylglutaconique type IV (250951†) |
Non déterminée |
Profil biochimique: 3-méthylglutaconate et 3-méthylglutarate urinaires élevés Caractéristiques cliniques: expression variable, retard de croissance et de développement, hypotonie, convulsions, atrophie optique, surdité, cardiomyopathie, acidose Traitement: aucun traitement n'est efficace |
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Déficit en 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA lyase (246450†) |
3-Hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA lyase |
Profil biochimique: 3-hydroxy-3-méthylglutarate, 3-méthylglutaconate et 3-hydroxy-isovalérate urinaires élevés; 3-méthylglutarylcarnitine plasmatique élevée Caractéristiques cliniques: syndrome de type Reye, vomissements, hypotonie, acidose, hypoglycémie, léthargie, hyperammoniémie sans cétose Traitement: apport restreint en leucine; contrôle de l'hypoglycémie |
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Acidurie mévalonique (610377†), syndrome hyper-IgD (260920†) |
Mévalonate thymidine-kinase |
Profil biochimique: créatine kinase, transaminases, leucotriènes et acide mévalonique urinaire élevés; cholestérol diminué Caractéristiques cliniques: dans la forme classique, petite taille, hypotonie, retard de développement, signes dysmorphiques, cataracte, vomissements, diarrhée, hépatosplénomégalie, arthralgie, lymphadénopathie, atrophie cérébrale et cérébelleuse, anémie, thrombopénie, mort précoce Dans la forme hyper-IgD, épisodes fébriles récurrents, vomissements, diarrhée, arthralgie, douleur abdominale, éruption cutanée, splénomégalie, élévation des taux sériques d'IgA et d'IgD Traitement: corticostéroïdes pendant les crises aiguës; parfois intérêt du blocage de l'IL-1, du blocage du Tumor Necrosis Factor (TNF) et de la greffe de cellules souches |
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Déficit en acétoacétyl-CoA thiolase mitochondriale (607809†) |
Acétyl-CoA thiolase |
Profil biochimique: 2-méthyl-3-hydroxybutyrate et 2-méthylacétoacétate urinaires élevés, tiglylglycine plasmatique élevée Caractéristiques cliniques: épisodes d'acidocétose, de vomissements, de diarrhée, de coma, handicap intellectuel Traitement: régime pauvre en protéines, apport contrôlé d'isoleucine |
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Déficit en isobutyryle-CoA déshydrogénase (611283†) |
Isobutyryle-CoA déshydrogénase |
Profil biochimique: carnitine C-4 élevée, carnitine libre basse Caractéristiques cliniques: anémie, cardiomyopathie Traitement: déficit en carnitine |
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3-Hydroxy-isobutyryl-CoA déacylase (acidurie méthacrylique; 250620†) |
3-Hydroxy-isobutyryl-CoA déacylase |
Profil biochimique:S-(2-carboxypropyl)-cystéïne et S-(2-carboxypropyl)-cystéamine élevées Caractéristiques cliniques: retard de croissance et de développement, signes dysmorphiques, anomalie vertébrale, malformations du système nerveux central, décès Traitement: aucun traitement n'est efficace |
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Acidurie 3-hydroxy-isobutyrique (236795†) |
Déshydrogénase du 3-hydroxy-isobutyrate |
Profil biochimique: 3-hydroxy-isobutyrate urinaire élevé; chez 50% des patients, lactate élevé Caractéristiques cliniques: signes dysmorphiques, malformations du système nerveux central, hypotonie, acidocétose Traitement: régime pauvre en protéines, carnitine |
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2-Méthylbutyryl glycinurie (610006†) |
Acyl CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne courte |
Profil biochimique: 2-méthylbutyrulglycine urinaire élevée Caractéristiques cliniques: hypotonie, atrophie musculaire, léthargie, hypoglycémie, hypothermie Traitement: aucun traitement n'est efficace |
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Encéphalopathie éthylmalonique (602473†) |
Protéines mitochondriales de fonction indéterminée |
Profil biochimique: acides éthylmalonique et méthylsuccinique urinaires élevés, lactate sérique élevé Caractéristiques cliniques: rétinopathie, acrocyanose, diarrhée, pétéchies, retard de développement, handicap intellectuel, symptômes extrapyramidaux, ataxie, convulsions, lésions hyperintenses dans les noyaux gris centraux Traitement: aucun traitement n'est efficace |
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Acidurie malonique (248360†) |
Malonyl-CoA décarboxylase |
Profil biochimique: lactate, malonate, méthylmalonate et malonylcarnitine élevés Caractéristiques cliniques: hypotonie, retard de croissance, hypoglycémie, acidose Traitement: pas de traitement efficace; régime pauvre en graisses, riche en glucides La carnitine pourrait être utile chez certains patients |
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Hypervalinémie (277100†) |
Valine transaminase |
Profil biochimique: valine urinaire et sérique élevées Caractéristiques cliniques: retard de croissance Traitement: consommation de valine contrôlée |
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*Les troubles du métabolisme des acides aminés ramifiés sont valine, leucine et isoleucine. † Pour des informations complètes sur la localisation des gènes, des molécules et des chromosomes, voir Online Mendelian Inheritance in Man® (OMIM®) database. |
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Maladie des urines à odeur de sirop d'érable (leucinose)
Ce groupe de troubles autosomiques récessifs provoqués par une carence en une ou plusieurs sous-unités d'une déshydrogénase active dans la 2e étape du catabolisme des acides aminés ramifiés. Bien que très rare, l'incidence est significative (peut-être 1/200 naissance) dans les populations Mennonite.
Les manifestations cliniques comprennent une odeur des liquides corporels qui ressemble à celle du sirop d'érable (particulièrement forte pour le cérumen) et des manifestations sévères au cours des premiers jours de la vie, commençant par des vomissements et une léthargie et évoluant vers des convulsions, un coma et la mort si la maladie n'est pas traitée. Les patients qui présentent des formes plus modérées de la maladie peuvent n'avoir des symptômes qu'en période d'agression (p. ex., infections, chirurgie).
Les signes biochimiques sont une cétonémie sévère et une acidose. Le diagnostic de la maladie des urines à odeur de sirop d'érable repose sur la découverte de taux d'acides aminés ramifiés plasmatiques élevés (en particulier la leucine) et confirmé par des tests génétiques. (Voir aussi examens pour les troubles héréditaires suspectés du métabolisme.)
Le traitement de la maladie des urines à odeur de sirop d'érable par dialyse péritonéale ou hémodialyse peut être nécessaire, associé à l'hydratation IV et à la nutrition (dont une restriction protéique et de fortes doses de glucose). Les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche d'un œdème cérébral et d'une pancréatite aiguë.
La prise en charge à long terme est un régime pauvre en acides aminés ramifiés; cependant, de petites quantités sont nécessaires pour un fonctionnement métabolique normal. La thiamine est un cofacteur de la décarboxylation et certains patients répondent favorablement à la thiamine à haute dose (jusqu'à 200 mg par voie orale 1 fois/jour). Un plan d'urgence pour gérer une maladie aiguë qui peut provoquer une crise métabolique doit être en place. La transplantation hépatique est curative.
Acidose isovalérique
La 3e étape du métabolisme de la leucine est la conversion de l'isovaléryl-CoA en 3-méthylcrotonyl-CoA, une étape de déshydrogénation. Un déficit de cette déshydrogénase induit une acidémie isovalérique, également appelée syndrome des "pieds en sueur ", du fait de l'accumulation d'acide isovalérique qui émet une odeur semblable à celle de la sueur.
Les manifestations cliniques de la forme aiguë se produisent dans les premiers jours de la vie avec une prise alimentaire insuffisante, des vomissements et une détresse respiratoire puisque les nourrissons développent une profonde acidose métabolique à trou anionique élevé, une hypoglycémie et une hyperammoniémie. Un blocage de la moelle osseuse survient fréquemment. Une forme chronique et intermittente de la maladie peut ne se manifester qu'après plusieurs mois ou années.
Le diagnostic de l'acidémie isovalérique est établi par la détection de taux élevés d'acide isovalérique et de ses métabolites dans le sang ou l'urine. (Voir aussi examens pour les troubles héréditaires suspectés du métabolisme.)
Le traitement de l'acidémie isovalérique en phase aiguë repose sur l'hydratation IV et la nutrition (dont de fortes doses de glucose) et de mesures visant à favoriser l'élimination rénale de l'acide isovalérique par conjugaison avec la glycine. Si ces mesures sont insuffisantes, l'exsanguinotransfusion et la dialyse péritonéale peuvent être nécessaires. Le traitement à long terme consiste à restreindre l'apport alimentaire en leucine et à poursuivre la prise de suppléments de glycine et de carnitine. Le pronostic est excellent sous traitement.
Acidémie propionique
Un déficit en propionyl-CoA carboxylase, l'enzyme responsable du métabolisme de l'acide propionique en méthylmalonate, entraîne une accumulation d'acide propionique.
La maladie débute dans les premiers jours ou les premières semaines de la vie par une prise alimentaire insuffisante, des vomissements et une détresse respiratoire dus à une profonde acidose métabolique à trou anionique augmenté, une hypoglycémie et une hyperammoniémie. Des convulsions peuvent survenir et une aplasie médullaire est fréquente. Les stress physiologiques peuvent déclencher des crises récidivantes. Les survivants peuvent avoir des néphropathies tubulaires, un handicap intellectuel et des anomalies neurologiques. L'acidémie propionique peut également être considérée comme faisant partie du déficit multiple en carboxylase, du déficit en biotine ou du déficit en biotinidase.
Le diagnostic d'acidémie propionique est suggéré par des taux élevés des métabolites de l'acide propionique, y compris le méthylcitrate, le tiglate et leurs conjugués avec la glycine dans le sang et l'urine et est confirmé en mesurant l'activité de la propionyl-CoA carboxylase dans les globules blancs ou les cultures de fibroblastes et/ou par des tests génétiques. (Voir aussi examens pour les troubles héréditaires suspectés du métabolisme.)
Le traitement de l'acidémie propionique en phase aiguë repose sur l'hydratation IV (avec de fortes doses de glucose), la nutrition et la restriction protéique; la carnitine peut être utile. Si ces mesures sont insuffisantes, la dialyse péritonéale ou l'hémodialyse peuvent être nécessaires. Le traitement à long terme acidémie propionique consiste à restreindre l'apport alimentaire d'acides aminés précurseurs et d'acides gras à chaîne longue et éventuellement la poursuite de la prise de compléments de carnitine. Quelques patients répondent à de fortes doses de biotine, car c'est un cofacteur de la propionyl-CoA et d'autres carboxylases. Des cycles intermittents d'antibiotiques doivent être envisagés pour réduire la charge d'acide propionique provoquée par les bactéries intestinales. Un plan d'urgence pour gérer une maladie aiguë qui peut provoquer une crise métabolique doit être en place.
Acidémie méthylmalonique
Cette affection est due à un déficit en méthylmalonyl-CoA mutase, qui transforme le méthylmalonyl-CoA (un produit de la carboxylation du propionyl-CoA) en succinyl-CoA. L'adénosylcobalamine, un métabolite de la vitamine B12, est un cofacteur; son déficit peut aussi entraîner une acidémie méthylmalonique (et aussi une anémie mégaloblastique et une homocystinurie). L'acide méthylmalonique s'accumule. L'âge lors de l'apparition, les manifestations cliniques et le traitement sont similaires à ceux de l'acidémie propionique, excepté le fait que la cobalamine, et non la biotine, peut être utile chez certains patients.
